RA治疗从传统DMARD到生物DMARD.ppt

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,RA,治疗从传统,DMARD,到生物,DMARD,英国遗传学家,A Garrod,对骨关节炎（,OA,）和,RA,进行了区分和鉴别,1907,金盐作为首个非水杨酸盐药物，被用于治疗“关节痛”,1929,RA of the hands,美国风湿病学会正式将,RA,列为一种单独的疾病,1941,首个皮质激素药物（可的松）被用于治疗关节炎,1949,Benedek TG.,Primer on the Rheumatic Diseases,.11,th,ed.1997:15;Benedek TG.,Ann Intern Med,1987;106:30412;Treating Arthritis,2002 web site.Available at:;Rheumatology Milestones web site.Available at:.,20,世纪的研究历程,强的松被用于治疗,RA,1955,非甾体抗炎药 （,NSAIDs,），如吲哚美辛、布洛芬，被用于治疗,RA,1960s1970s,青霉胺被用于治疗,RA,1970s,细胞因子,白介素,-1,（,IL-1,）被发现,1971,Benedek TG.,Primer on the Rheumatic Diseases,.11,th,ed.1997:15;Benedek TG.,Ann Intern Med,1987;106:30412;Treating Arthritis,2002 web site.Available at:;Rheumatology Milestones web site.Available at:.,20,世纪的研究历程,首个新一代生物,DMARD,依那西普（,TNF,受体,+IgG-Fc,融合蛋白）,被,FDA,批准用于治疗,RA,，随后，英夫利西单抗（嵌合型抗,TNF,单克隆抗体）被先后批准用于治疗克罗恩病（,CD,）和,RA,。,1998/1999,COX-2,特异性抑制剂被批准用于治疗,OA,和,RA,1999/2000,FDA,批准阿那白滞素（首个选择性,IL-1,阻断剂）用于治疗,RA,2001,FDA,批准阿达木单抗（首个全人抗,TNF,单克隆抗体）用于治疗,RA,2002,Benedek TG.,Primer on the Rheumatic Diseases,.11,th,ed.1997:15;Benedek TG.,Ann Intern Med,1987;106:30412;Treating Arthritis,2002 web site.Available at:;Rheumatology Milestones web site.Available at:.,21,世纪的研究进展,既往的,RA,治疗方法隐藏着不利后果,控制疼痛和炎症,关节破坏在获得临床关注时，往往已经非常显著,时间,炎症,时间,关节破坏,出现症状,出现症状,出现,关节破坏,开始治疗,X,线显示,骨侵蚀,既往的,RA,治疗结果,早期治疗,-,尽可能抑制疾病活动,防止关节破坏,-,力争获得缓解,强有力治疗,时间,关节破坏,出现症状,出现,关节破坏,非强有力治疗,时间,炎症,出现症状,当前的,RA,治疗目标：减轻炎症和防止关节破坏,传统,DMARD,曾一度作为,RA,的主要治疗药物,传统,DMARD,的有效性,改善,RA,的症状和体征,减轻炎症，包括改善实验室指标,早期应用，改善功能状态和残疾优于,NSAIDs,减缓影像学进展,能够以多种剂量和药物配对方案应用（如，上台阶、下台阶、联合治疗）,毒性和药物间的相互作用获得较好研究,RA,最佳治疗面临的挑战,亟待研发出快速起效的治疗药物,对,DMARD,耐药的,RA,患者有效,改善症状和体征,延缓影像学进展,降低残疾,提高生活质量,治疗药物应持续有效,治疗药物应具有良好的风险,/,收益比,RA,传统治疗模式的转变：生物,DMARD,的问世,传统,DMARD,曾经一度是,RA,的主要治疗药物，但是这些药物带来的远期结果让人失望，因其,:,缺乏持久的、长期的疗效,不能耐受副作用或不良事件而造成的高停药率,仅部分抑制疾病的结构性进展,当传统,DMARD,无效或疗效减退时，,RA,患者仍迫切需求其他治疗方法。,生物,DMARD,，如,TNF,抑制剂的问世，则很好的满足了患者的这些需要，其具有如下优势：,快速起效,在对传统,DMARD,无效的,RA,中有效，可显著改善患者的症状和体征、残疾、生活质量和影像学进展。,疗效持久,激活的,滑膜细胞,激活的,Th1,细胞,激活的,巨噬细胞,/DCs,激活的,软骨细胞,TNF,在,RA,发病中起重要作用,关节炎,骨和软骨破坏,TNF,TNF,TNF,骨,激活的,破骨细胞,B,细胞,TNF,TNF,软骨,细胞因子,TNF,Choy EHS,et al.,N Engl J Med,2001;344:907-916.,TNF,抑制剂的疗效,减轻症状和体征,快速起效,疗效持久,改善身体机能和健康相关的生活质量（,HRQOL,）,抑制疾病进展,TNF,抑制剂治疗,RA,的全球共识,“对于经某种有效的,DMARD,（一般指,MTX,）治疗后，疾病仍呈活动性的,RA,患者，推荐使用,TNF,抑制剂。”,Furst DE et al.,Ann Rheum Dis,.2002;61(suppl II):ii2-ii7.,在对传统,DMARD,疗效不佳的,RA,患者中，,TNF,抑制剂具有显著的疗效,*,5,10,15,20,25,1,60,40,20,0,80,0,*,*,*,*,*,*,*,*,阿达木单抗使患者快速达到,ACR20,反应（,ARMADA,）,安慰剂,+MTX,阿达木单抗,40 mg,两周一次,+MTX,反应率,(%),周,Weinblatt ME et al.,Arthritis Rheum,.2003;48:35-45.,*,P,0.05,，与安慰剂组相比,英夫利西单抗显著改善,ACR,反应（,ATTRACT,）,*,P,0.001,，与安慰剂相比。,P,0.01,，与安慰剂相比。,20,50*,5,27*,8,英夫利西单抗,3 mg/kg 8,周一次,+MTX,安慰剂,+MTX,0,ACR20,ACR70,ACR50,反应率,(%),30,周时的,ACR20/50/70,反应率,Maini R et al.,Lancet.,1999;354:1932-1939.,-0.24,-0.25,-0.60,-0.61,-0.56,-0.59,-0.8,-0.7,-0.6,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0.0,自基线的均值变化,安慰剂,+MTX(n=200),20 mg,每周一次,+MTX(n=212),40 mg,两周一次,+MTX(n=207),24,周,52,周,低于,-0.22,的结果即意味着有临床意义的改善,阿达木单抗,阿达木单抗显著改善身体机能,（,DE019,）,各值与安慰剂组相比，均,p,0.001,Keystone EC,et al.,Arthritis Rheum,.2004;50(5):1400-1411.,24,周和,52,周时的,HAQ-DI,均值变化,(n=120),(n=120),(n=113),双盲期,开放延伸期,:,阿达木单抗,40 mg,两周一次,(n=92),(n=92),(n=86),年,自基线的均值变化,阿达木单抗持续,5,年抑制影像学进展（,DE019,）,Keystone EC,et al.EULAR,2007,Barcelona.Abstract THU0168,*无影像学进展是指“,TSS,变化,0.5;,观察数据,安慰剂,阿达木单抗,40mg,两周一次,治疗,5,年期间，自基线的总,Sharp,评分均值变化,8,年时，阿达木单抗使,60%,的患者达到临床缓解（,DE019,）,周,N=416 335 398 357 325 299 282 261 187,患者比例（,%,）,*“临床缓解”被定义为“,DAS28,2.6,、肿胀关节计数,=0,和疼痛关节计数,=0”,治疗,8,年期间的临床缓解率,RA,应及早治疗,RA,病程早期即可发生骨侵蚀,病程发生骨侵蚀的患者比例（,%,）参考文献,3,个月,26,Harrison et al.,Arthritis Rheum,;2000.,1,年（,9,个月）,62,Proudman.,Arthritis Rheum,;,2000.,2,年,75,van der Heijde.,Br J Rheumatol,;1995.,2,年（,4,个月）,77,Boers et al.,Lancet,;1997.,2,年（,9,个月）,68,Peltomaa et al.,J Rheum,;2000.,*,*在病程,2,年时，,73%5%,的,RA,患者出现骨侵蚀,病程越长，身体机能越难改善,Aletaha et al.Arthritis Rheum 2006;54:278492,RA,的病程（年）,2,2 to 5,5 to,10,0,20,40,60,80,100,基线,HAQ,评分的改善概率,(%),即便在早期,RA,中，疗效也与治疗时机密切相关,Nell et al.,Rheumatology 2004;43:90614,DAS28,开始,DMARD,治疗后的时间（月）,早期和极早期,RA,患者的疾病活动度评分（,DAS,）,基线,3,12,24,36,高疾病活动度,中等疾病活动度,低疾病活动度,*,p=0.05,7,*,*,6,5,4,3,2,1,*,早期,RA,患者在基线和随访期间的,DAS,极早期,RA,患者在基线和随访期间的,DAS,如不及早治疗，将导致不利后果,增加疾病活动度,发生影像学进展,损害身体机能，从而丧失劳动能力,及早治疗的益处,及早治疗可降低,5,年后的残疾,Wiles et al.,Arthritis Rheum 2001;44:1033-42,开始,DMARD/,激素治疗的时间,5,年后，,HAQ 1,的优势比,12,个月,(n=76),5,年后的残疾程度,0.71,1.98,2.03,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,及早开始,DMARD,治疗可延缓影像学进展,*与治疗延误组相比，,p0.05,随访期间的中位（,SD,）,Sharp,评分,0,2,4,6,8,10,12,14,0,6,12,18,24,时间（月）,治疗延迟（至开始,DMARD,治疗的中位时间,=123,天，,n=109,）,及早治疗（至开始,DMARD,治疗的中位时间,=15,天，,n=97,）,Sharp,评分,*,Lard et al.Am J Med 2001;111:44651,及早开始,DMARD,治疗可延缓影像学进展：一项,meta,分析结果,van der Heijde,Buckland-Wright,Finckh et al.Arthritis Rheum 2006;55:86172,Egsmose,Landew,Maillefert,Verstappen,Luukkainen,Bukhari,Mttnen,Nell,Marchesoni,Sanmarti,合并,降低率（,%,）,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0,0.2,0.4,标准均数差,-30,-50,-10,+10,+30,+60,研究,及早开始,DMARD,治疗,延迟开始,DMARD,治疗,及早使用生物,DMARD,，可获得更佳的临床疗效（,SWEFOT,）,*,*,p0.01;ITT(non-responder imputation),van Vollenhoven et al.EULAR 2008,生物,DMARD,EULAR,良好反应,患者（,%,）,*,p,0.03;*p,0.001.,在,ITT,人群中，,NRI,终点的分析结果，并采用,LOCF,对不良事件进行分析。,及早使用英夫利西单抗，可显著改善,ACR,反应（,ASPIRE,）,MTX+,安慰剂,(n=274),英夫利西单抗,3 mg/kg,+MTX,(n=351),英夫利西单抗,6 mg/kg,+MTX,(n=355),患者比例,(%),*,*,St.Clair EW et al.,Arthritis Rheum,.2004;50:34323443.,54,周时的,ACR20/50/70,反应率,及早使用依那西普，可使更高比例的患者达到缓解和低疾病活动（,COMET,）,Emery P,et al.,Lancet.,2008;372:375382.,P0.0001,，与,MTX,组相比,(n=263),(n=265),(DAS28 2.6),(DAS28,3.2),缓解,低疾病活动,患者比例,(%),MTX+,依那西普,52,周时，达到缓解和低疾病活动,的患者比例,p,0.001,，阿达木单抗,+MTX,组与,MTX,单药组和阿达木单抗单药组相比*,p,0.001,，阿达木单抗单药组与,MTX,单药组相比,阿达木单抗,+MTX(n=268),阿达木单抗,(n=274),MTX(n=257),1.9,5.5,10.4,1.3,0.8,3.0,2.1,5.7,3.5,0,2,4,6,8,10,12,0,26,52,78,104,*,*,*,自基线的均值变化,周,及早使用阿达木单抗，可显著延缓影像学进展（,PREMIER,）,Breedveld FC,et al.,Arthritis Rheum,.2006;54:2637.,治疗,2,年期间，自基线的总,Sharp,评分均值变化,*,p,0.01,，阿达木单抗,+MTX,组与阿达木单抗单药组和,MTX,单药组相比,p0.01,，阿达木单抗单药组与,MTX,单药组相比,*,*,51,0,20,40,60,80,患者比例（,%,）,阿达木单抗,+MTX,(n=268),阿达木单抗,(n=274),MTX(n=257),64,37,61,45,34,52,周,104,周,Breedveld FC,et al.,Arthritis Rheum,.2006;54:2637.,及早使用阿达木单抗，可使更高比例的患者无影像学进展,*,（,PREMIER,）,*无影像学进展是指“,TSS,变化,0.5“,52,周和,104,周时，无影像学进展的患者比例,*,p,0.001,，阿达木单抗,+MTX,组与,MTX,单药组和阿达木单抗单药组相比。,及早使用阿达木单抗，可使更高比例的患者达到临床缓解*（,PREMIER,）,Breedveld FC,et al.,Arthritis Rheum,.2006;54:2637.,*“临床缓解”被定义为“,DAS28,2.6,”,43,23,21,49,25,25,0,10,20,30,40,50,60,阿达木单抗,+MTX,阿达木单抗,MTX,患者比例（,%,）,*,*,52,周,104,周,(n=268)(n=274)(n=257),52,周和,104,周时，达到临床缓解的患者比例,及早,使用阿达木单抗，可使身体机能恢复到正常人群的水平（,PREMIER,）,美国正常人群的身体机能水平,阿达木单抗,+MTX,安慰剂,+MTX,*,p 3,年）,*,p0.05,，早期,RA,阿达木单抗,+MTX,组与 长病程,RA,阿达木单抗,+MTX,组相比,Jamal et al.,Clin Rheumatol 2009;28:413-9,自基线至,52,周的,TSS,、,JE,和,JSN,均值变化,*,疗效,疗效,疗效,最新的倡议,2008,年，,ACR,对于,TNF,抑制剂在,RA,中的应用，发布了相关临床推荐,2009,年，,EULAR,工作组针对,RA,的治疗，制定了相关临床推荐,对于病程,6,个月、病情重或预后不良，或对,MTX,和,/,或其他,DMARD,反应不佳的,RA,患者，推荐使用,TNF,抑制剂。,对于病程在,3-6,个月、病情重的患者，或病程,3,个月、病情重且预后不良，但考虑了价格因素的患者，推荐使用,TNF,抑制剂。,2008 ACR,：,TNF,抑制剂治疗,RA,的相关推荐,Saag KG,et al.Arthritis Rheum 2008;59(6):762-784,.,2009 EULAR,：,RA,治疗的相关临床推荐,RA,诊断一旦确立，即应开始,DMARD,治疗,应将“达到缓解或低疾病活动度”作为治疗目标,应经常调整治疗方案，并严格监测,对于任何,RA,患者，均应考虑强有力的治疗策略,未接受过,DMARD,治疗的患者，如伴有预后不良的因素，应考虑使用,MTX,联合一种生物制剂,Landew et al.EULAR Congress 2009,总结,生物,DMARD,的问世，改变了,RA,的治疗模式,在对,DMARD,疗效不佳的长病程,RA,患者中，,TNF,抑制剂具有显著疗效,DE019,试验中阿达木单抗用于,MTX,疗效欠佳的,RA,患者，长达,8,年影像学改善,及早使用,DMARD,和,TNF,抑制剂，将使,RA,患者获益：,降低疾病活动度,抑制关节破坏,改善身体机能，从而提高劳动能力,PREMIER,试验显示，在早期,RA,患者中长达,5,年包括影像学在内的疗效改善,DE019,试验亚组分析提示，阿达木单抗用于病程,3,年的早期,RA,患者疗效更佳,谢谢！,