抗高血压药-本硕.ppt

Cliquez et modifiez le titre,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,Cinquime niveau,*,药理学,抗高血压药,Antihypertensive agents,Departement de Pharmacologie2009.11.12,本章内容,高血压的分类,，发病原因,抗高血压药的分类,及常用药物,其他类型抗高血压药,抗高血压药物的应用原则,高血压是常见病，又是脑血管病,和冠心病的重要发病因素，我国于,1991年调查15岁以上的人群患病率,达11.26%。估计我国目前有高血压,患者有9000万至1.1亿，高血压已是,当前最大的流行病。,外周阻力,心脏射血(,CO),足够的血液充盈,(循环血量),血压形成的基本因素,Renin,angiotensin,儿茶酚胺类,AVP,、,ADH,ET,EDRF,ANP,BK,PGE,调节失衡,高血压,心脏的神经支配,压力感受反射,化学感受反射,调节,神经调节,体液调节,肾-血容量,调控系统,肾脏调节,(长期调节),调节,Antihypertensive agents,高血压的定义,1978年，WHO规定,成人正常血压120mmHg/80mmHg,Bp 14990mmHg定位高血压。,轻 度高血压,140159/9099,尚无器官损伤,中 度高血压 160179 /100109 已有器官损伤,重 度高血压,180/110,损伤的器官功能,已失代偿,(WHO,1999）,血压：,正常人血压,应在140/90mmHg以下。,成年人血压超过140/90mmHg者,即为,高血压,。,高血压的分类与诊断标准 (WHO,1999）,类别,收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害,(mmHg)(mmHg)程度,1 级高血压,140159 9099,尚无器官损伤,2 级高血压,160179 100109,已有器官损伤,（中度）但功能尚可代偿,3 级高血压,180 110,损伤的器官功能,（,重度）已失代偿,中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）,（轻度）,心衰,冠心病,脑血管意外,肾衰,二、高血压并发症，高危因素：,高血压的高危害因素,1.基因遗传,2.环境因素,(1)饮食,(2)精神应激,3.其它,(1)体重,(2)避孕药和吸烟,(3)osas,因此,肾素、,Ang、醛固酮系统在高血压的发生发展中起重要作用。,促进醛固铜分泌 Na,+,H,2,O(再吸收)潴留,血容量,Bp,水解,内脏缺血(特别是肾缺血)近球旁器分泌肾素,作用于血管紧张素原,血管紧张素,转化酶,形成,血管紧张素(Ang),促进CA释放(儿茶酚胺)血管收缩 Bp,诱发心肌与血管增生、重构,肥厚。,长期精神,紧张,大脑皮层功能紊乱皮层下交感神经兴奋小A痉挛(收缩)外周阻力BP,收缩血管,Bp,Bp原因,：,遗传因素与高血压密切相关,，,高血压病具有明显的,家族聚集倾向,。最近相继有,肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶、磷脂酶C-等基因,在高血压病的中可能的作用等研究报道.,这些结果表明高血压病的研究已从,生理,、病理和生化水平进入了分子水平，也将为研究高血压的发病机制提供了理论基础和方法手段。并为高血压病的防治提供了新的观念和原则。,治疗强调综合治疗!,药物治疗,(降压药为主,终身治疗),非药物治疗,(改良患者生活方式,控制危险因素),一 非药物治疗:,1 戒烟:,是高血压患者预防预防心血管疾病及非心血管疾病的最有效生活方式改变措施.,2 减轻体重:,肥胖的高血压患者,其体重减轻5kg即能降低血压,3 节制饮酒:,HBP患者,摄入乙醇量 50g/d,4 限制钠盐:,HBP患者应低于6g/d,5 增加体力活动:,轻度运动可降低收缩压46mmHg,药物治疗应合理应用，原则上应该降致病人耐受的最大水平,一般至少140/90mmhg。,二 药物治疗,抗高血压药物治疗新观念,1.,安全有效地降低血压,2.,有利于改善代谢障碍,3.,保护靶器官不受损害，有效降低高血压的并发症,4.,适用于,配合全身其它疾病的治疗,减少不良反应,降,低,外,周,阻,力,抑制交感活性,抑制RAS,扩血管,1)中枢性抗高血压药可乐定,2)神经节阻断药,3)抗,NA,能神经末梢药利血平,4),肾上腺素受体阻断药,-R阻断药,-R阻断药,.-R阻断药,1),ACEI,卡托普利等,2)AT,1,阻断药氯沙坦、纈沙坦等,1)直接舒张血管药硝普钠等,2)钙通道阻断药硝苯地平等,3)钾通道开放药米诺地尔等,抑制心脏射血,(,心输出量),循环血量,利尿药,第一节,抗高血压药的分类,（一）利尿药：噻嗪类（氢氯噻嗪）（二）,交感神经抑制药,1.中枢性抗高血压药：,可乐定,，,莫索尼定,2.神经节阻断药：,樟磺咪芬等。,3.,抗去甲肾上腺素神经末梢药,：,胍乙啶，利血平,4.肾上腺素受体阻断药：,（1）,受体阻断药：,普萘洛尔，美托洛尔。,（2）,1受体阻断药：,哌唑嗪等。,（3）,和,受体阻断药：,卡维地洛，拉贝洛尔。,（六）新型抗高血压药,钾通道开放药：,米诺地尔,前列环素合成促进药：,沙克太宁,肾素抑制药：雷米克林5-HT受体阻断药：,酮色林,内皮素受体阻断药：,波生坦,一线降压药（首选药）,利尿剂,受体阻滞剂,ACEI,ARB(new),钙拮抗剂,1,受体阻滞剂(new),一线抗高血压药,(掌握),一.中枢性抗高血压药,(熟悉),2、,I,1,咪唑啉,R,受体,中枢神经系统,抑制性神经元,兴奋性神经元,外周,N,活性,激动,外周,N,活性,激动,中枢性抗高血压药,代表药,可乐定,、甲基多巴,莫索尼定,、利美尼定,可乐定(clonidine),作用特点,：,（1）降压，心率,（2）抑制胃肠蠕动和分泌。,（3）镇静（嗜睡作用)：与激动中枢,2,受体关。,（4）治疗阿片类（吗啡）引起的 戒断症状。,（激动脑中阿片受体），,降压机制：,1）选择性激动,中枢,2,受体,BP；,激动,咪唑啉I,1,受体,外周交感活性BP；,2）,能促进内源性阿片肽的释放，扩张血管而降压；,具有,镇静,作用。,3）还能,激动外周的,2,受体,及其相邻的,咪唑啉受体,，引起负反馈作用，NA,。,可乐定 clonidine,临床应用,：,1用于中度高血压。,特别适用于高血压伴有胃溃疡的病人,。,2也可用于吗啡类麻醉药品戒毒,不良反应,：,突然停药出现,反跳现象,久用引起水钠潴留,等，,可乐定能抑制蓝斑核放电，而吗啡成瘾时的戒断症状与蓝斑核肾上腺素能神经活性增强有关，因此成为控制吗啡戒断症状的药物。,甲基多巴,methyldopa,作用相似可乐定，优以降低肾血管阻力作用明显。,适用肾功能不良的高血压患者。,莫索尼定,（,moxomidine）,第二代中枢性降压药。,作用似可乐定，选择性激动,1,咪唑啉受体,无显著镇静，心率减慢作用。,长期用也有良好的降压效果,并逆转高血压患者的心肌,肥厚。,降压作用维持24h;,用于治疗轻，中度高血压,2，抗去甲肾上腺素能神经末梢药,利血平（Reserpine）,作用,耗竭肾上腺素能神经递质,应用,轻、中度高血压，因不良反应多，,由于,利血平长期用引起,抑郁症，,常与其他药物组成复方制剂,。,3，肾上腺素受体阻断药,、（1），受体阻断药,常用药物：,普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔,机制,普萘洛尔作用机制,：,阻断,-受体,阻断心肌,1,受体,，CO减少，,血压降低。,阻断,肾小球旁细胞的,1,受体,，,肾素释放减少。,阻断交感神经,突触前膜,2,受体,，NA释放减少，外周交感神经活性降低。,阻断,中枢,1,受体,，从兴奋性神经元活性降低。,增加,PG,合成,。,因此血压降低,【临床应用】,作为降压,首选药,单独或合用,年轻高血压患者,CO,及肾素活性偏高的高血压,高血压伴有心肌梗死、心绞痛患者,疗效较好,1.,如阿替洛尔、美托洛尔,2.伴糖尿病患者,（血糖与,2,有关）,心脏选择性较强1受体阻断剂,临床应用：,选择性,1,受体阻断药,美托洛尔、阿替洛尔,主要作用于心脏，而对支气管的影响小，,对伴有阻塞性肺疾病的高血压患者相对安全,注意：长期大剂量应用致尿酸升高、高血脂等。,糖尿病、痛风、高血脂不宜应用,由于受体阻断,抑制,胰岛素释放（,胰岛素依赖型糖尿病患者应避免使用）,。,（2），,1,受体阻断药,选择性阻断突触后膜,1,受体小A、V扩张血压,能降低VLDL、LDL，增加HDL,松弛膀胱及尿道平滑肌，可减轻前列腺增生患者,排尿困难的症状。,【作用特点】,哌唑嗪 prazosin 人工合成药。,1，主要：用于中度高血压的治疗，合并肾功能不全适用,与利尿药/,-,受体阻断药合用可增强疗效,。,2,、尤其适于有前列腺肥大的老年患者。,【临床应用】,哌唑嗪,prazosin,【不良反应】,首次用药时可出现,首剂现象,。,特拉唑嗪 Terazosin,能选择性阻断,1,受体。,能降低前列腺及膀胱出口平滑肌紧张度，改善排尿，,可用于,前列腺肥大/伴高血压的患者,。,（3），和受体阻断药,卡维地洛,：,1,、受体阻断药，长效，不影响脂代谢，,用于：,轻、中度高血压,及充血性心力衰竭。,拉贝洛尔,（labetalol）：,阻断 和1受体。,阻断1和，外周阻力BP；对,无效。,适于：各型高血压及iv用于高血压危象；,（二）、扩张血管药,直接舒张血管药,能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，纠正血压上升所致的血流动力学异常。,但不抑制交感神经活性,，不引起直立性低血压。,常用药物有,肼屈嗪、,选择性,扩张小动脉，,口服降压药,硝普钠,等。短效的动,静脉扩管,药。用于,静脉点滴抢救高血压危象及难治性心衰,。,避光,使用,缺点：心率加快与,受体阻断药合用.,（三）.,钙通道阻断药（CCB）,药理作用机制,阻断钙通道，抑制钙内流，血管平滑肌松弛，,作用,小动脉扩张总外周阻力，Bp。,扩张冠脉，增加心血流量，,抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力降低血液粘滞度，,对缺血心肌有保护作用.,2、钙拮抗药,第一代：,硝苯地平,（Nifedipine）,第二代：,尼群地平,nitrendipine、尼卡地平,第三代：剂型更新 拉西地平，,氨氯地平,维拉帕米(verapamil),地尔硫卓(diltiazem)。,二氢吡啶,类种类,非二氢,吡啶类,二氢吡啶类降压非,二氢吡啶类,类（,verapamil,、,diltiazem,）,二氢吡啶类 对血管平滑肌的选择性高,，,非二氢吡啶类类对血管和心脏均有作用,.,肾素,(,细胞内钙增加,抑制肾素分泌,),多数无水钠潴留,【特点】,临床应用：,各型高血压。,轻、中度高血压,verapamil、diltiazem,重度高血压,二氢吡啶类（扩血管作用强,肺循环阻力）,2.对,心率偏慢,的高血压用二氢吡啶类；,对,心率快、有快速型心律失常,的，,如：无心功能障碍和传导阻滞的高血压可用地尔硫,卓,或维拉帕米,3.对合并脑血管病的高血压多用,尼莫地平,。,对合并心绞痛,变异型,二氢吡啶类,稳定型,均可,不稳定型,verapamil、diltiazem,4.高血压合并肾脏疾病/糖尿病,缺点：,面部潮红、头痛、心率加快、踝部水肿。,心动过缓、房室传导阻滞者、心力衰竭者不用钙拮抗剂；不稳定性心绞痛和急性心肌梗塞时禁用二氢吡啶类。,（,四）、影响血管紧张素,形成和作用药,1，血管紧张素转化酶抑制剂,(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI),血管紧张素转化酶抑制药:,卡托普利(captopril),Captopril（甲巯丙脯酸）,依那普利(enalpril),机制 ：抑制肾素-血管紧张素转化酶(ACE):,血管紧张素生成,血压,药物,基团,显效时间,hr,血t,1/2,hr,持续时间,hr,卡托普利,captopril,巯基,0.5,2,612,依那普利,enalapril,羧基,24,411,1224,福辛普利,fosinopril,磷酰基,3,11.5,24,AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：,1、直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内,蛋白质合成，导致心肌肥厚。,2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表,达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。,血浆 AngII 组织,AT,1,-R（心、血管）,磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK）,IP3，DAG 介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化,胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化,c-myc、c-fos激活 调节细胞周期中重要基因,促进细胞生长,血管紧张素原,肾素,A1 受体阻断剂（氯沙坦）,血管紧张素,血管紧张素,血管紧张素受体,ACE,转化酶,（）,ACEI(卡托普利）,AT,1,受体,激肽原 缓激肽 降解,前列腺素,血管扩张 血压,血压,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）,卡托普利（captopril):,第一个用于临床的ACEI,1、PO 吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用,2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与,RAAS的状态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利,尿药者，降压 持续8-12h；可清除自由基，保护,缺血心肌。,（卡托普利）,ACEI,降压作用表现,抑制循环中的,RAS,（,血浆与组织,ACE,），,减少,Ang,生成，舒张,A,/,V,，,外周阻力,血压,.,.,保存,缓激肽活性,，促进,NO,和,PGI,2,生成扩血管,.,保护血管内皮细胞,功能,，抑制心肌肥厚及血管重构,.,心，血管：抑制,Ang,的生成，可防止和逆转,Ang,致的肥厚，促生长及诱导相关基因表达作用,.,另外,缓激肽含量增加，,促进,NO,和,PGI,2,生成,，有利于逆转肥厚，,保护血管内皮细胞,功能,.,肾脏：,肾脏组织,Ang，其抗利尿作用及 醛固酮分泌 水钠潴留。,脑保护,：减小脑卒中发性的危险.,与血压，改善左心室及血管的“重构”，保护内皮细胞等作用有关.,对代谢的影响,降低TG（三酰甘油）、TC（胆固醇），,增加HDL，合并糖尿病时改善胰岛素抵抗,延缓病情进展.,ACEI降压机制,:,抑制肾素-血管紧张素转化酶(ACE):,血管紧张素生成,抑制缓激肽分解体内BK,醛固铜分泌，,血压降低,交感神经兴奋性，,促进NO和PGI,2,生成扩血管,改善代谢异常,降压特点：,（1）降压时不伴有心率，不影响CO；,（2）可防止和逆转心肌与血管重建；,（3）长期应用不易引起电解质紊乱、脂质代谢障碍,（4）增加肾血流量，保护肾脏，脑，心，血管等。,ACEI,适应症：,各型高血压，尤其是伴CHF、缺血性心脏病和糖尿病，肾病的高血压.目前为抗高血压治疗的一线药物之一.,ACEI:1.改善高血压病患者的生活质量,2.可提高心力衰竭患者的生存率,3.作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治 疗和预防蛋白尿,4.可减少糖尿病的蛋白尿，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压的治疗,5.ACEI对冠心病心绞痛未见明显的益处，但ACEI能改善左心室的“重构”，提高生存率,6.ACEI降压的同时可使心室肥厚逆转。,；,不良反应,低血压,（,2%,）：,应从小量开始；,刺激性干咳（,5,20%,），,因肺血管激肽,、,PGs,所致；,高血,K,+,、,血管神经性水肿、肾功能受损；,影响胎儿发育；,久用,血,Zn,2+,、味觉,、嗅觉缺损、脱发，应补,Zn,2+,。,ACEI,2，血管紧张素II-R,(,AT,1,-R,）阻断药,AT,1,阻断药的特点：,1.选择性阻断AT,1,受体,，作用强大:,2.口服易吸收,，与利尿剂有协同效应。,3.,不良反应相较ACEI少，,不引起咳嗽及血管神经性水肿,。,氯沙坦 losartan,缬沙坦Valsartan,【药理作用】,对,AT,1,受体的选择性大于,AT,2,受体,1000,倍,肾小球滤过率升高，表现出更好的肾脏保护作用。,剂量大时促进尿酸排泄。,适用于各型高血压,（五）.利尿药,氢氯噻嗪，hydrochlorothiazide,作为基础降压药用于各型高血压，,常用氢氯噻嗪与其它降压药合用，,以增强疗效和减少不良反应（水钠,潴留）。,（,五）新型抗高血压药物,1,钾通道开放药,是一类新型的血管扩张药，其选择性作用于血管平滑肌细胞膜上的,ATP敏感性K,+,通道,，,促进K,+,通道的开放，K,+,外流增加，导致细胞膜超极化,；使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活，因而阻止了细胞外钙内流；并促进内钙外流，使细胞内钙量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，,血压降低,。,1、钾通道开放药,钾通道开放 细胞膜超极化 膜兴奋性 Ca,2+,内流 血管平滑肌舒张 血压,降压时常伴有心率 和心输出量,与利尿药和受体阻断药合用有协同作用,常用药物有,米诺地尔、吡那地尔、尼可地尔,钾通道开放药,米诺地尔,，minoxidil,降压特点；强大，持久,服药后23 hr 出现最大降压作用，持24hr以上.,临床应用,难治性高血压,（严重原发性或肾性高血压）,多合用利尿药，b-R阻断药。,可治疗脱发。,不良反应,水钠潴留，心率，多毛症，突然停药有反跳现象.,2、前列环素合成促进药,沙克太宁,能增加前列环素的合成，,直接松弛血管平滑肌，对血管壁脆化、组织水肿、缺血再灌注心脏具有保护作用.,作用温和，副作用少.,3，,5-HT,2A,R阻断药,酮色林（ketanserin）,降压机制：,选择性阻断5-HT,2A,R，对抗5-HT诱发的血管收缩，并轻度阻断,1,-,R、H,1,-,R。,特点：,明显肾血管阻力，血压波动性.,调血脂,，亦不影响糖代谢。无耐受性 治疗,老年高血压疗效好。,4、内皮素受体阻断药,内皮素(ET),是日本学者1988年发现的,具有很强的血管收缩活性,有ET-1、ET-2、ET-3三种，,波生坦(bosentan R047-0203),非选择性内皮素受体阻断药,口服有效,降压作用较强,抗高血压药物的应用原则,（一）根据高血压程度选药：,轻度：,非药物治疗（体育活动、控制体重、低盐 低脂饮食)，无效时，首选利尿药。,中度：,轻度基础上加用或单用其他药物，如-R阻断剂，钙拮抗剂，ACEI等,重度：,上述基础上，改用或加用胍乙啶，,米诺地尔等。,高血压危象、脑病,：iv给药，如硝普钠,(二)根据合并症选药,(三)按药物作用特点联合用药,为了提高疗效，减少不良反应，常联合作药。,(四)高血压治疗的新概念,1.,有效治疗和终生治疗,2.,保护靶器官,有效降低高血压的并发症,3.阻断RAAS,4,平稳,血压,5,、,个体化治疗：,据病人的年龄、性别、种属、病情程度、并 发症、合并症等情况制定药给药方案，做到药物个体化、剂量个体化。,据,病情程度,选药,药物个体化,剂量个体化：宜小量开始用药，达满意疗,效后维持。,个体化,据,合并症,选药,思考题：,1.抗高血压药的分类？简述其代表药物降压特点、机制及临床应用。,2.抗高血压药物的应用原则是什么?,