第36章固有免疫.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,第,36,章 固有免疫,第一节 概念,固有免疫应答，亦称固有免疫、天然免疫或非特异性免疫，是人类长期进化过程中逐渐形成的，与生俱有的抵御病原生物入侵、清除体内抗原异物的一系列天然防御能力,固有免疫,一、参与固有免疫的组织、细胞和效应分子,二、固有免疫应答的作用时相,三、固有免疫应答的特点及其与适应性免疫应答的关系,出生后形成,可被动转移,应答作用较慢,有明显针对性,建立在非特异性免疫基础上，又促进非特异免疫,与生俱来,具有遗传性,对病原体应答迅速,作用无针对性,是适应性免疫的基础,固有免疫,(,Innate Immunity),适应性免疫,(,Adaptive Immunity),第二节 参与固有免疫的组织、细胞,二、固有免疫细胞及其主要作用,吞噬细胞,树突状细胞,自然杀伤细胞,NKT,细胞,T,细胞,B1,细胞,吞噬细胞,（一）大吞噬细胞,即单核吞噬细胞系统（,mononuclear phagocyte system,MPS,），包括血液中的单核细胞（,monocyte,）和由其衍生的各种组织器官中的巨噬细胞（,macrophage,M,）。,（二）小吞噬细胞,指血液中的中性粒细胞（,neutrophil,）。,吞噬细胞,phagocytes,单核吞噬细胞（系统）中性粒细胞,Mononuclear phagocyte system,neutrophils,单核细胞 巨噬细胞,monocyte macrophage,（一）单核吞噬细胞,单核,-,巨噬细胞在光镜和电镜下的形态结构,单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显,(,中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。,1.,巨噬细胞表面受体及其识别的配体,（,1,）,模式识别受体,1,）某些病原体或其产物共有在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式（,pathogen-associated molecular patterns,PAMP,）。,PAMP,能被固有免疫细胞表面的相应受体，即模式识别受体（,pattern recognition receptor,PRR,）所识别，以保证免疫识别作用的相对特异性。,2,）,PRRs,分类,PRRs,可分为甘露糖受体（,MR,）、清道夫受体（,SRs,）和,Toll,样受体（,TLRs,）。,（,2,）调理性受体,1,）,IgG Fc,受体介导的调理作用,特异性,IgG,抗体可与相应病原体结合成复合物，抗体的,Fc,段可与巨噬细胞表面的高亲和力,Fc,受体（,FcRI,）结合，从而增强巨噬细胞对病原体的吞噬作用,2,）补体受体介导的调理作用,补体激活可产生某些活性片段（如,C3b,或,C4b,），它们可与病原体结合，并通过与巨噬细胞表面相应补体受体（,CR1,）结合，促进巨噬细胞对病原体的吞噬作用,(3),细胞因子受体,趋化因子受体：,单核细胞趋化蛋白,-1,受体,(MCP-1R),巨噬细胞炎症蛋白,-1,/,(MIP-1,/,),其他细胞因子受体：,IFN-,、,M-CSF,、,GM-CSF,的受体,2.,巨噬细胞的主要生物学功能,（,1,）吞噬消化作用,（,2,）抗原提呈作用,（,3,）免疫调节,（,4,）对肿瘤和感染细胞的杀伤作用,（,5,）参与和促进炎症反应,（,1,）吞噬消化作用机制,胞外杀伤：,ADCC,作用,胞,内杀伤：,氧依赖途径,氧非依赖途径,（,2,）抗原加工、提呈作用,单,核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞（,APC,）,加工,处理外源性抗原和内源性抗原，具有免疫原 性的小分子肽段与,MHC,分子结合形成肽,MHC,复合物表达于细胞表面，供,T,细胞识别,单,核巨噬细胞,B7,分子与活化,T,细胞表达的,CD28,作用,，提供,T,细胞活化第二,信号,（,3,）免疫调节,巨噬细胞通过产生和分泌多种细胞因子，如,IL-1,、,IL-3,、,IL-6,、,TNF-,、,IFN-,、,IFN-,等，参与免疫调节,（,4,）对靶细胞的杀伤作用,氧,依赖性途径,反应性氧中间物,（,reactive oxygeninermediates,，,ROI,）,活性氧产物：,H,2,O,2,、,O,2,-,具有强氧化和细胞毒作用。,反应性氮中间物,（,reactive nitrogen intermediates,，,RNI,）,产生,NO,发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或,细胞毒效应。,氧非依赖途径,酸性环境,酶类,:,溶菌酶,抗微生物肽,:,防御素、阳离子蛋白,（,5,）参与和促进炎症,趋,化,识别,吞噬,3.,中性粒细胞,中性粒细胞（,neutrophils,）来源于骨髓的髓样干细胞，主要存在于外周血中，是白细胞中数量最多的一种，约占外周血白细胞总数的,50,70,，总数达到,5,10,10,。,而骨髓的储备量多达,1,10,12,。,中性粒细胞具有寿命短，更新快的特点。,中性粒细胞,寿命短,体小圆形,量大更新迅速,胞质富含嗜天青颗粒和中性颗粒,MHC-I,和粘附分子受体,功能：,中性粒细胞具有很强的,趋化作用和吞噬功能,，病原体在局部引发感染时，迅速穿越血管壁进入感染部位，吞噬和清除病原体。,中性粒细胞表面具有,IgG Fc,受体和补体,C3b,受体，通过,调理作用,促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌作用。,中性粒细胞主要膜分子,补体受体：,CR1,、,CR3,和,CR4,Fc,受体：,lgG Fc,受体（,FcR/,）,其他膜分子：,LFA-1,、,IL-8R,等,（二）树突状细胞,1.,抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原提呈细胞。,2.,参与胸腺内,T,细胞的阳性选择和阴性选择、免疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。,3.,分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的调节。,（三）自然杀伤细胞,1.,自然杀伤细胞,(natural killer cell),是一类缺乏,T,细胞和,B,细胞的特征,-,无,TCR,和,BCR,、胞浆中含嗜天青颗粒的大颗粒淋巴细胞,2.,表型：,CD3-TCR-mIg-CD56+CD16+,外周血中的,NK,细胞约占淋巴细胞总数的,5,10,；脾脏中占,1,2,；淋巴结和骨髓中也有,NK,细胞的存在。,光镜下的,NK,细胞形态,3.NK,细胞的杀伤机制,穿孔素,/,颗粒酶途径,（,1,）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素,“,孔道,”,，使水和电解质迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。,（,2,）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡。,Fas/FasL,途径,活化后,NK,细胞（,FasL,）靶细胞（,Fas,）,形成,Fas,三聚体,胞浆内的死亡结构域相聚成簇,与,Fas,相关死亡结构域蛋白结合,募集和激活,caspase,caspase,级联反应导致靶细胞凋亡,TNF-/TNFR-I,途径,TNF-,靶细胞（,I,型,TNF,受体）结合形成,TNF-R,三聚体 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 激活,caspase,导致靶细胞凋亡。,抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用,（,antibody-dependent cell-mediated cytotoxity,ADCC,）,NK,细胞（,IgG Fc,受体、,FcR,），识别杀伤与,IgG,抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。,4.,NK,细胞的生物学功能,细胞毒效应,产生细胞因子,免疫调节,（四）,NKT,细胞,NKT,细胞（,natural killer T cells,）为表达,NK,细胞表面分子,CD56,和,TCR-CD3,复合体分子的,T,细胞。,（,1,）特点,1,）,NKT,细胞表面,TCR,缺乏多样性,2,）,NKT,细胞识别抗原谱窄，主要识别靶细胞表,面由,CD1,分子提呈的磷脂和糖脂类抗原,3,）不受,MHC,限制,4,）,NKT,细胞不形成免疫记忆性,（,2,）,NKT,细胞亚群：亚群有两种,大多数为,CD4-CD8-NKT,细胞,(,双阴性,),少数为,CD4+CD8-NKT,细胞,(,单阳性,),（,3,）发育途径：,NKT,细胞具有胸腺内和胸腺外两种,发育途径，肝脏可能是胸腺外主要的发育场,所。成熟,NKT,细胞主要分布于骨髓和肝脏和胸,腺，此外在小肠固有层、脾脏和淋巴结也有,少量的分布。,（五）,T,细胞,T,细胞：是指表达,型,TCR,的,T,细胞。,表型：组成性表达,TCR-CD3,复合体分子,大多数为,CD4-CD8-T,细胞,(,双阴性,),少数为,CD4-CD8+T,细胞,(,单阳性,),T,细胞主要分布于粘膜和上皮组织细胞间，在外周血也有少量分布。,T,细胞具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节作用。,（六）,B-1,细胞,（,1,）来源与分布：,B1,细胞即细胞表面表达,CD5,分子的,B,细胞，在个体发育过程中出现最早。,B1,细胞主要分布于胸腔、腹腔和肠粘膜固有层,（,2,）表型：,CD5+mIgM+B,细胞,（,3,）,B1,细胞免疫应答的特点：,1,）多糖抗原刺激后,48h,即可产生,IgM,2,）无再次应答，抗体亲和力低，无类别转换,3,）无免疫记忆，对抵抗早期感染具有作用。,（七）其他固有免疫细胞,1.,肥大细胞,(mast cell),（,1,）阻止穿过皮肤、黏膜屏障的病原体的感,染（第一道防线）。,（,2,）对,IgE,抗体结合的抗原迅速发生应答，,引起急性变态反应性炎症反应,-I,型超敏反应。,（,3,）抗肿瘤、抗寄生虫感染及免疫调节。,2.,嗜碱性粒细胞,(basophil),存在于血液中，占白细胞总数的,0.2%,（,1,）抗感染,（,2,）参与,I,型超敏反应,3.,嗜酸性粒细胞,(eosinophil),血液白细胞总数的,1-3%,（,1,）杀伤寄生虫和微生物。,（,2,）引起变态反应性炎症损伤,与肥大细胞,和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。,第三节固有体液免疫分子,一、补体,1.,补体是参与固有免疫应答最重要的一类免疫效,应分子,2.,在感染早期，可相继通过旁路途径或,MBL,途径激,活补体系统,3.,当抗体出现后，激活补体的经典途径，形成,C5b6789n,膜攻击复合物（,membrane attack,complex,MAC,），产生免疫溶解效应，有效地,杀伤病原生物,补体活化的水解片段的生物学效应,1.C3b,和,C4b,均是重要的调理素,2.C3a,、,C5a,和,C5b67,具有趋化作用,3.C3a,和,C5a,与相应受体结合后，可激发肥大细胞和,嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，,产生致炎作用,二、溶菌酶,来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中,能够裂解革兰阳性菌,革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有,LPS,和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解破坏,三、防御素,(1),防御素（,defensin,）可破坏细菌细胞膜的完整性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死亡,(2),可诱导病原生物产生自溶酶，干扰,DNA,和蛋白质合成,(3),通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬杀伤作用,四、细胞因子,1.,免疫调节效应,2.,介导炎症反应,3.,抗病毒、抗肿瘤效应,五、胞内杀菌物质,氧自由基,一氧化氮,脂质介质,C,反应蛋白,六、,Toll,样受体及信号转导,第四节 固有免疫应答的作用时相,有免疫应答的,作用时相,瞬时固有免疫应答阶段,早期固有免疫应答阶段,适应性免疫,应答诱导阶段,0,4h,4,96h,96,以后,屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈快,炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、急性期反应、,B1,、,T,、,NKT,M,、,DC,激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官,1.,启动适应性免疫应答,2.,调控适应性免疫应答的类型和强度,3.,参与适应性免疫应答的效应,第五节 固有免疫与适应性免疫的关系,思考题,1.,固有免疫的概念及参与固有免疫的组织、细胞和效应分子,2.,固有免疫细胞的生物学功能,3.,固有免疫和适应性免疫的特点及相互作用,4.,单核巨噬细胞表达的重要膜分子,