肝门部胆管癌淋巴结转移和神经丛浸润特点及清扫要点.pdf

张立鑫，等.肝门部胆管癌淋巴结转移和神经丛浸润特点及清扫要点肝门部胆管癌淋巴结转移和神经丛浸润特点及清扫要点张立鑫，朱建交，杨刚，李敬东川北医学院附属医院肝胆外一科，川北医学院肝胆胰肠疾病研究所，四川 南充 637000通信作者：李敬东，（ORCID：0000000219231787）摘要：肝门部胆管癌是胆道中最常见的恶性肿瘤，根治性手术是患者可能获得长期生存的唯一手段。本文简述了肝门部胆管癌发生淋巴结转移、神经丛侵犯的特点，回顾了国内外目前对淋巴结清扫、神经丛廓清的观点。分析表明，国内外观点普遍认可区域淋巴结清扫、神经丛廓清，但对淋巴结的扩大清扫尚存争议。关键词：Klatskin肿瘤；淋巴转移；肿瘤浸润基金项目：中国医学基金会（2022HX011）；四川省卫生健康委员会科技项目（临床研究专项）重点领域疾病诊疗方案（23LCYJ033）；川北医学院附属医院科研发展计划项目（2021YS004）Features of lymph node metastasis and nerve plexus invasion in hilar cholangiocarcinoma and key points for dissectionZHANG Lixin，ZHU Jianjiao，YANG Gang，LI Jingdong.（First Department of Hepatobiliary Surgery，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College；Institute of HepatobiliaryPancreaticIntestinal Diseases，North Sichuan Medical College，Nanchong，Sichuan 637000，China）Corresponding author：LI Jingdong，（ORCID：0000000219231787）Abstract：Hilar cholangiocarcinoma is the most common malignant tumor of the biliary tract，and radical surgery is still the only possible means for patients to obtain longterm survival.This article briefly describes the features of lymph node metastasis and nerve plexus invasion in hilar cholangiocarcinoma and reviews the current viewpoints on lymph node dissection and nerve plexus dissection in China and globally.It is shown that the regional lymph node dissection and nerve plexus dissection are generally accepted in China and globally，but there are still controversies over extended lymph node dissection.Key words：Klatskin Tumor；Lymphatic Metastasis；Neoplasm InvasivenessResearch funding：China Medical Foundation（2022HX011）；Sichuan Provincial Health Commission Science and Technology Project（Clinical Research Special）Key Areas of Disease Diagnosis and Treatment Program（23LCYJ033）；Research and Development Project of Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College（2021YS004）肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）于20世纪60年代由Klastkin提出，在胆管癌发病中占50%70%1，在胆道恶性肿瘤中最常见。因其起病隐匿，早期诊断较困难，肿瘤可沿“纵向”“横向”生长，易发生淋巴转移、神经丛侵犯、肝门部血管及肝实质受侵等。根治性切除仍是目前可能使患者获得长期生存的唯一治疗方案。HCCA在欧美地区发病率较低，但在东南亚地区有明显上升趋势2。国内越来越多的胆道外科医师对HCCA的外科治疗进行了更深入的探索，2013年10月，肝门部胆管癌诊断和治疗指南（2013版）3发布，形成了一个较明确的共识来指导该疾病的诊治。2019年11月，腹腔镜肝门部胆专家论坛DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.0042045临床肝胆病杂志第39卷 第9期2023年9月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.9，Sep.2023管癌根治性切除操作流程专家建议4发布，进一步形成了腹腔镜下的规范操作流程。但针对淋巴结的清扫、神经丛廓清方面，尚存在一些争议。笔者就近年国内外外科治疗HCCA行淋巴结清扫、神经丛廓清的文献进行综述。1淋巴结转移特点及清扫要点淋巴结转移是HCCA术后的独立危险因素，HCCA早期即可发生淋巴结转移，并且发生淋巴结转移的患者预后往往较差5。肝门部淋巴结引流主要以沿动脉方向的“12a8916”和沿胆管方向的“12b13a16”两条路径为主，其次沿门静脉的“12p14”路径也发挥一定作用6。据Kitagawa等7报道，HCCA发生淋巴结转移最常见的依次为胆总管旁淋巴结（42.7%）、门静脉周围淋巴结（30.9%）、肝总管淋巴结（27.3%）和胰十二指肠后淋巴结（14.5%）。无淋巴结转移的患者术后 5 年生存率高于有淋巴结转移的患者8。Bagante等9报道了437例HCCA患者，其中淋巴结阳性3枚的患者预后显著高于3枚的患者。因此，美国癌症联合会（AJCC）第8版10TNM分期在HCCA部分中，将胆总管和肝动脉、胰十二指肠前、胰十二指肠后及肠系膜上动脉周围淋巴结定义为区域淋巴结，其中N1为13个区域淋巴结转移，N2为4个以上区域淋巴结转移。该分期将既往的区域分站改为阳性淋巴结数量，更有助于术者精确分期、判断预后。根据日本 JSBS分期11，HCCA 淋巴结分为区域淋巴结（N1、N2）和非区域淋巴结（N3）：N1包括12组淋巴结（12h肝门横沟内、12b胆道旁、12e胆囊管旁、12p门静脉后、12a肝固有动脉旁）；N2包括胰头后淋巴结（13a）和肝总动脉旁淋巴结（8a、8p）；N3包括腹主动脉旁淋巴结（16a1、a2、b1、b2）、腹腔干周围淋巴结（9组）、肠系膜上动脉根部淋巴结（14p、14d）、胰腺前淋巴结（17a、17b）和胰腺后下方淋巴结（13b）。目前常规清扫的范围包括肝门区、肝十二指肠韧带、肝总动脉周围以及胰头后的淋巴结，即第 8、12、13a组淋巴结，扩大清扫包括肠系膜上动脉（9组）、腹腔干（14组）周围的淋巴结等，是否清扫腹主动脉旁淋巴结（16组）尚存争议。应遵循公认的“enbloc”切除和“notouch”原则，即在肝门部胆管肿瘤R0切除的基础上，骨骼化清扫区域淋巴结，切除肝门部除肝动脉和门静脉以外的全部淋巴结、神经丛和结缔组织。清扫入路一般为左侧或右侧入路。左侧入路：打开小网膜囊，由肝总动脉周围淋巴结（8a、8p）和腹腔干周围淋巴结开始清扫，悬吊肝总动脉、胃十二指肠动脉、离断胃右动脉后，骨骼化清扫肝十二指肠韧带淋巴结（12组），再到胰腺后上缘淋巴结（13a），必要时清扫腹主动脉旁淋巴结（16组）。右侧入路：由十二指肠侧腹膜开始采用Kocher手法，清扫胰腺后上缘淋巴结（13a）后立即送术中冰冻病理检查，若为阴性，则继续整块切除肝十二指肠韧带淋巴结（12h、e、b、a、p）及脂肪组织，再清扫肝总动脉周围淋巴结（8a、8p）和腹腔干周围淋巴结。刘学青等12报道了32例腹腔镜HCCA治疗病例，建议采用扩大淋巴结清扫，即8、9、12、13组淋巴结和14、16组淋巴结。张成武13也施行扩大淋巴结清扫，主张以肝总动脉为导向，采用“自结缔组织中解剖血管”的理念实施包括8、9、12、13、16组区域淋巴结的扩大清扫，并认为30的腹腔镜视角灵活多变，且通过其放大作用使淋巴结清扫简单易行。李德宇等14则主张常规清扫8、9、12、13组的区域淋巴结，非常规清扫14、16组的淋巴结，若术前影像发现14、16组淋巴结转移，则不建议手术。有系列研究表明16组淋巴结的清扫无法提高患者生存率，日本名古屋大学Aoba等15也主张非常规清扫该组淋巴结，而以活检为主，若阳性，则需慎重考虑能否施行根治性手术以及患者获益程度。黄鑫等16主张首先做Kocher切口取16b1组淋巴结术中冰冻活检，若阳性，需根据手术难易程度及患者获益情况决定是否继续手术，且术后应追加化疗药物。既往少有淋巴结跳跃转移报道，仅Bagante等9曾报道8、13组淋巴结转移而12组淋巴结未发生的病例，但这也提示扩大淋巴结清扫或许对获取更精确的阳性淋巴结有益。笔者认为，扩大淋巴结清扫或许不能改变患者预后，但对于患者精准分期和判断预后有积极作用，更有利于制订术后进一步治疗方案。对于淋巴结清扫总数，已报道的研究差异较大。Kambakamba等17的系统评价指出清扫7枚即可检出大部分阳性淋巴结，清扫15枚以上并不会增加阳性率；Ito等18报道清扫总数11枚的患者术后生存高于清扫总数11枚者，而Hakeem等19报道淋巴结清扫20 枚的患者预后不及20 枚者。笔者团队既往研究20对手术治疗HCCA施行区域淋巴结清扫，清扫数量达（9.52.6）枚，但尚未得出清扫数量与患者预后2046张立鑫，等.肝门部胆管癌淋巴结转移和神经丛浸润特点及清扫要点相关性的结论。Mao等21、Giuliante等22采用淋巴结转移率（阳性淋巴结与清扫淋巴结的数量比值）来判断预后，但需清扫足够多数量的淋巴结才能有效获得准确的阳性淋巴结数量。AJCC第7版指南23曾建议HCCA手术中清扫淋巴结15枚，但在第8版指南中取消了对淋巴结清扫总数的推荐意见，仅提出为准确评估淋巴结转移情况，应至少清扫6枚以上淋巴结。关于HCCA的淋巴结清扫总数尚未达成共识，通过淋巴结转移率判断预后难以推广，仍需大样本、长时间跨度的多中心研究来进一步评估。2神经丛浸润特点及清扫要点神 经 周 围 浸 润（perineural invasion，PNI）也 是HCCA转移、生长的重要方式之一。有文献24报道胆道肿瘤发生PNI的概率为56.0%88.0%。肝门部神经主要沿动脉走行分布，HCCA易发生神经侵犯，因此肝十二指肠韧带骨骼化清扫是必要的，尤其要注意动脉走行及变异情况25。在骨骼化动脉时应特别注意，达到既显露出动脉外膜又完全剥离周围神经丛的程度。任伟强等26对PNI的相关分子机制进行了综述，总结了M3毒蕈碱乙酰胆碱受体、趋化因子、神经生长因子、microRNA 及 lncRNA 在 HCCA 周围神经侵袭中的作用，并认为上述分子在诊疗中可能成为新的分子靶点或诊断、预后的标志物。3小结HCCA极易发生淋巴结转移和神经丛侵犯，且一旦发生，预后较差，但手术仍是可能延长患者生存时间的唯一手段。目前国内外关于淋巴结清扫，初步达成区域淋巴结清扫的一致意见，关于扩大清扫及清扫数量尚存争议。仍需要大范围的多中心临床研究予以论证。利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：李敬东负责课题设计；张立鑫、朱建交、李敬东负责资料分析，撰写论文；杨刚、李敬东负责修改论文；李敬东负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。参考文献：1 CAPOBIANCO I,ROLINGER J,NADALIN S.Resection for Klatskin tumors:Technical complexities and resultsJ.Transl 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