肝移植治疗肝内胆管癌的研究进展.pdf

述评肝移植治疗肝内胆管癌的研究进展汪国营何才华【摘要】肝内胆管癌（ICC）是仅次于肝细胞癌的肝脏原发性恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势。肝切除术一直是 ICC 患者外科治疗的首选，而 ICC 过去由于高肿瘤复发率和较差的生存结果，被视为肝移植禁忌证。目前，ICC 肝移植治疗已经取得了诸多重要进展，对于严格筛选的 ICC 患者，肝移植或在新辅助治疗后肝移植取得了令人鼓舞的生存结果。同时，随着 ICC 肝移植治疗预后风险分层的完善，也将进一步优化 ICC 肝移植候选者的选择标准。此外，ICC 现代多模式综合治疗的发展，也将进一步指导 ICC 肝移植术前新辅助治疗方案的选择。ICC 肝移植前应用免疫检查点抑制剂也是未来重要的研究方向。本文从 ICC 肝移植治疗的预后、ICC 肝移植的预后风险因素及候选者选择标准、正在进行的试验和挑战进行总结，以期为肝移植治疗 ICC 提供参考，提高 ICC 患者的生存质量。【关键词】肝内胆管癌；肝移植；肝细胞癌；肝切除；新辅助治疗；复发；化学药物治疗；免疫治疗；免疫检查点抑制剂【中图分类号】R617，R735.7【文献标志码】A【文章编号】1674-7445（2023）06-0003-08Progress in liver transplantation for intrahepatic cholangiocarcinoma Wang Guoying,He Caihua.Department ofHepatobiliary Surgery,the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510120,ChinaCorresponding author:Wang Guoying,Email:【Abstract】Intrahepatic cholangiocarcinoma(ICC)is a primary malignant tumor of the liver,secondary tohepatocellularcarcinoma,anditsincidencetendstoelevateworldwide.HepatectomyistheoptimalsurgicalregimenforICCpatients.ICCisconsideredasacontraindicationforlivertransplantationduetohightumorrecurrencerateandpoorsurvivaloutcome.Atpresent,multiplesignificantprogresseshavebeenmadeinlivertransplantationforICC.Forstrictly-selectedICCpatients,livertransplantationorlivertransplantationafterneoadjuvanttherapyhasachievedencouragingsurvivaloutcomes.Meantime,withtheimprovementofprognosticriskstratificationoflivertransplantationforICC,theinclusion criteria of ICC candidates undergoing liver transplantation will be further optimized.In addition,theadvancementofmodernmulti-modecomprehensivetreatmentofICCwillfurtherguidetheselectionofneoadjuvanttherapy before liver transplantation for ICC.The application of immune checkpoint inhibitors in ICC before livertransplantationisalsoanimportantresearchdirectioninthefuture.Inthisarticle,clinicalprognosisoflivertransplantationforICC,prognosticriskfactorsandinclusioncriteriaofICCcandidatesundergoinglivertransplantation,andtheongoingtrialsandexistingchallengesweresummarized,aimingtoprovidereferenceforlivertransplantationforICCandimprovethequalityoflifeforICCpatients.【Key words】Intrahepatic cholangiocarcinoma;Liver transplantation;Hepatocellular carcinoma;Hepatectomy;Neoadjuvanttherapy;Recurrence;Chemotherapy;Immunotherapy;ImmunecheckpointinhibitorDOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023144基金项目：广东省自然科学基金面上项目（2022A1515010519）；广州市基础研究计划市校（院）联合资助项目（202201020439）；广州市临床特色技术项目（2023C-TS18）作者单位：510120广州，广州医科大学附属第一医院肝胆外科通信作者：汪国营（ORCID:0000-0002-0304-0986），Email：第 14 卷第 6 期器官移植Vol.14No.62023 年 11 月Organ TransplantationNov.2023作者简介：汪国营，主任医师，博士研究生导师，广州医科大学附属第一医院肝胆外科主任。兼任中国医师协会器官移植医师分会委员、中国医师协会外科医师分会胆道外科学组委员、中国研究型医院学会消化外科专业委员会常务委员、广东省医学会数字医学分会副主任委员、广东省医学会肝胆胰外科学分会常务委员。兼任器官移植中华肝脏外科手术学电子杂志等编委。主持国家自然科学基金及省市级基金项目 10 余项，入选首届树兰卓越工程青年人才、首批广东省杰出青年医学人才，以第一作者或通信作者发表 SCI 及中文核心期刊论文 70 余篇，参编专著及本科生规划教材 6 部，参编国家级行业指南或共识 5 部，获 2015 年广东省科学技术进步奖一等奖（R5）。肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是一种高度致命的恶性肿瘤，起源于二级胆管及其以上分支的胆管上皮细胞，多形成肿块并位于肝实质内二级胆管的近端。据 2020 年全球癌症统计报告，ICC 占原发性肝癌的 10%15%，新增患者超过90000 例，死亡人数超过 83000 例1。在过去 20 年间，由于代谢性病因和诊断水平提高，全球 ICC 年龄标准化发病率和年龄标准化死亡率均一直在上升。而 2006 年至 2015 年中国总体年龄标准化发病率没有显著增加（平均年百分比变化：2.1%）2。ICC 的高危因素包括胆管囊肿、肝硬化、胆管结石、寄生虫、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、炎症性肠病、糖尿病、高血压、酒精和肥胖等3。但近 50%的患者是在没有任何可识别危险因素的情况下被诊断出来的。对于 ICC 的治疗，肝切除术是其可能治愈的主要方法。然而由于肿瘤进展、位置不佳、多发病灶或潜在肝病等情况，只有 20%30%患者首诊时有肝切除术的机会。即使接受了肝切除治疗，其复发率依旧很高，且大部分为早期复发，从而导致 5 年总生存率（overallsurvival，OS）非常低，仅为 25%40%4。目前对于不可切除或转移性 ICC，并不再局限于单独的化学药物治疗（化疗）、靶向治疗、免疫治疗和局部治疗，而是更多依靠于利用各种治疗药物或方式的潜在协同作用来建立的多组合多模式疗法。肝 移 植 在 治 疗 符 合 米 兰 标 准 的 肝 细 胞 癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）和严格筛选的不可切除早期肝门胆管癌中均取得非常不错的生存结果。并且在不可切除局部晚期肝门部胆管癌中，术前新辅助治疗（neoadjuvanttherapy，NAT）后接受肝移植也获得了良好的长期生存率。此外对于严格筛选的ICC 患者，肝移植或在 NAT 后接受肝移植可取得可接受的长期生存结果5。肝移植既能完整切除肿瘤，又能解决潜在肝病。因此，尽管以往由于较差的生存结果，ICC 被视为肝移植的禁忌，但在综合上述原因和现代多模式治疗策略下，应该重新考虑和评估ICC 肝移植治疗6。故在此探讨 ICC 肝移植现有的研究，主要关注严格筛选 ICC 肝移植治疗的预后、ICC 肝移植的预后风险因素及选择标准、正在进行的试验和挑战。1ICC 肝移植治疗的预后近期大型荟萃分析报告，整合 19 项研究，纳入385 例肝硬化 ICC 肝移植受者，发现其 5 年 OS 和无复发生存率（recurrencefreesurvival，RFS）分别为42%和 38%，由于 5 年 OS 和 RFS 均小于 50%，故认为 ICC 仍然是肝移植的禁忌7。多中心回顾性研究也报道了相似的结果，该研究分析 19 例偶发或误诊ICC 肝移植结果，发现其 5 年 OS 和 RFS 分别为46%和 45%，复发率为 53%，故认为偶然性 ICC 肝移植同样具有高复发风险和不良预后8。对于 ICC 和HCC 肝移植的疗效对比，Takahashi 等9通过倾向性评分，将 13 例 ICC 和 39 例 HCC 肝移植受者相匹配，发现 ICC 组 RFS 明显低于 HCC 组，3 年 RFS 分别为 42%和 67%。但该研究未涉及 OS 的比较。对于肝移植和肝切除治疗 ICC 的疗效比较，多中心研究报告显示，对于最大肿瘤直径5cm、肝硬化、不可切除 ICC/混合性肝细胞癌-胆管癌（combinedhepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA），与肝切除相比，肝移植可能会带来更好的益处10。该研究回顾性分析肝硬化 ICC/cHCC-CCA（最大结节直径5cm），建立肝移植组（49 例，ICC24 例）与肝切除组（26 例，ICC20 例）比较队列，结果显示肝移植组肿瘤复发率较低（18%比 46%，P=0.01），5 年 RFS 较高（75%比 36%，P=0.004），而 OS 差异无统计学意义（P=0.17）10。Hue 等11通过倾向性评分进行 11 匹配（每组 57 例），比较现代化疗时代非转移性 ICC 接受肝移植和肝切除的生存结果，发现术后生存期差异无统计学意义。另一项研究也报790器官移植第 14 卷道 了 相 似 结 果，通 过 倾 向 性 评 分 将 肝 移 植 组（66 例）和肝切除组（198 例）相匹配，同样发现5 年 OS 差异无统计学意义（P=0.53）12。Huang 等13从监测、流行病学、最终结果（surveillance,epidemiology,andendresult，SEER）数据库中提取临床数据，进行倾向性评分，发现 ICC 肝移植受者的预后均优于肝切除，新辅助化疗后局部晚期 ICC 患者肝移植术后 5 年 OS 可提高至 61.7%。目前移植界普遍认为 5 年 OS 至少为 50%60%才是可接受移植适应证。同时又鉴于供肝短缺和受者需长期服用免疫抑制药，肝切除似乎更适合非转移性局限 ICC。但对于严格选择的 ICC，肝移植可能是一个潜在可行的选择。1.1 极早期 ICC 肝移植有研究分析 8 例肝硬化肝移植后意外发现的极早期 ICC，即单个结节且直径2cm，随访期间都没有肿瘤复发，1 年和 5 年 OS 分别为 100%和 73%14。为进一步验证极早期 ICC 肝移植的可行性，一项回顾性国际多中心研究报告，在组织病理学检查中发现 48 例 ICC，极早期组 15 例（单个2cm）和非极早期组 33 例（单个2cm 或多灶性肿瘤），5 年OS 分别为 65%和 45%（P=0.02），5 年累积复发率分别为 18%和 61%（P=0.01）15。另一项荟萃分析也报道了相似的结果，极早期 ICC 组（单个肿瘤直径2cm，29 例）和进展期 ICC 组（单个肿瘤直径2cm 或多灶性肿瘤，79 例）5 年 OS 分别为 71%和48%（P0.001），5 年 RFS 分别为 67%和 34%（P2cm 或多结节）和 HCC 组（72 例）进行比较，发现 ICC/cHCC-CCA 组复发率较高（P=0.006）和 5 年 OS 较低（P100U/mL 可能是肿瘤复发的预测因素。McMillan 等26则发现对术前 NAT 有持续生物学反应（6 个月）可作为预测肿瘤复发的良好指标。在肿瘤分化影响ICC 肝移植预后的研究中，Sapisochin 等15报道肿瘤分化是一个强有力的预测因素。有研究也证实了该观点：把 ICC 肝移植受者分为高分化组（4 例）和中分化组（9 例），发现高分化组取得了良好的临床预后，而中分化组复发率为 78%，从而推测肿瘤分化可能是肿瘤复发和生存预后的重要影响因素9。随后 DeMartin 等10也认为肿瘤分化是影响肿瘤复发最重要的独立预测危险因素。近期，有研究回顾性分析28 例 ICC 肝移植受者，以全身免疫炎症指数（systemicimmune-inflammationindex，SII）=447.48109/L 为界，分为低 SII 组（14 例）和高SII 组（14 例）进行比较，发现低 SII 组 5 年 OS 和RFS 更高（57.2%比 21.4%，P=0.009；61.1%比21.8%，P=0.021）33。因此，SII 可用于预测 ICC 肝移植的生存期，其中 SII447.48109/L 是影响 OS 的独立危险因素。最近国内的一项多中心回顾性分析显示，肿瘤负荷评分联合淋巴结分期能更好地评估ICC 肝切除术后患者预后，该结果为 ICC 的 NAT 治疗后评估病情提供新依据34。3ICC 的肝移植标准选择通过严格纳入标准和多方面风险评估，筛选出适合的肝移植候选者，这对于 ICC 肝移植治疗十分重要。肝硬化极早期 ICC 非常有希望成为肝移植候选者，极早期 ICC 标准包括单个肿瘤结节且肿瘤结节直径2cm，无肝外转移、大血管或淋巴结受累的影像学证据，并且因患者肿瘤的位置或伴有肝硬化等潜在肝病不适合进行肝切除14-15。然而，大多数 ICC 在诊断时已是处于不可切除的状态。对于符合严格选择标准的不可切除局部晚期 ICC，肝移植可获得让人接受的生存结果，选择标准包括单个肿瘤结节且肿瘤结节直径2cm 或局限于肝脏的多灶性肿瘤，无肝外转移、大血管或淋巴结受累的影像学证据，并且因肿瘤792器官移植第 14 卷的位置、范围或肝硬化等潜在肝病而无法进行肝切除22,26。肝移植前要持续接受 NAT，并监测疾病的稳定性，肿瘤大小和数量要在6 个月的监测期内没有变化或减少，才认为其病情持续稳定，并对 NAT 有持续生物学反应，才有资格行肝移植。在肝移植开始时，要对 ICC 患者进行剖腹或腹腔镜探查以排除肝外疾病，包括检查门静脉和肝动脉附近的淋巴结。同时，对可疑病变要进行活组织病理学检查，如果病理分析显示有肝外转移，则必须终止肝移植。最后，还可以综合评估影响 ICC 肝移植长期预后的风险因素，应该尽量选取单发的高分化 ICC，且无肿瘤淋巴结和血管侵犯，及对 NAT 有持续生物学反应（6 个月）。目前供肝资源非常有限，必须要严格制定ICC 肝移植选择标准，并且严谨执行。同时，继续综合疾病复发风险因素，建立更加全面的复发风险分层，进一步优化该选择标准。4免疫检查点抑制剂与 ICC免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）无论是作为晚期肝癌的一线治疗，还是作为肝癌的转化治疗、术后辅助治疗或术前NAT，目前都有很多重要的临床研究数据。对于ICC 而言，已有文献报道，ICI 能够改善不可切除ICC 的临床预后35，ICI 联合 NAT 后成功手术切除取得良好近期疗效亦有报道36。但目前还没有文献报道 ICI 应用于 ICCNAT 后肝移植。ICI 会增加肝移植术后急性排斥反应的发生风险，因此，肝移植前应用 ICI 需要十分谨慎。受限于 ICC 肝移植临床研究开展的困难，肝移植前应用 ICI 则更难以开展临床研究，但随着 ICI 治疗 ICC 临床经验的积累和临床研究结果的更新，ICI 在 ICC 肝移植方面也一定会有新进展。5ICC 肝移植相关研究和挑战对于评估 ICC 肝移植治疗的作用，目前有几项正在进行的临床试验。研究对象可归纳为早期 ICC、稳定的晚期 ICC 及不可切除 ICC。这些研究结果将有望推动肝移植在 ICC 治疗中的应用，使不可切除ICC 成为肝移植的获益者，从而实现根治。然而，目前这些试验均面临一些困难和挑战：（1）参与者招募困难，主要由于肿瘤的罕见性和苛刻的入选标准；（2）ICC 和 cHCC-CCA 两种实体瘤的术前诊断评估比较困难；（3）合适且及时的供肝资源有限5。代表性的临床研究如下：5.1 早期 ICC 肝移植一项单组、开放性研究（NCT02878473），旨在评估肝移植治疗符合严格选择标准的肝硬化极早期ICC 的有效性，计划招募 30 例参与者，预计 2029 年1 月完成研究。主要观察指标为 5 年 OS，次要观察指标为肝移植术后疾病复发及 5 年累计复发风险37。5.2 稳定的晚期 ICC 肝移植一项单中心、开放性研究（NCT04195503），旨在评估肝移植治疗符合严格选择标准的局部晚期、不可切除 ICC 的有效性，计划招募 10 例参与者，预计2031 年 12 月完成研究。主要观察指标为 5 年 OS，次要观察指标为无病生存期38。5.3 不可切除 ICC 肝移植一项前瞻性探索性试验（NCT04556214），单组、开放性、前瞻性、探索性研究，主要调查肝移植是否能提高不可切除 ICC 的存活率及肝移植后疾病的复发风险，计划招募 15 例参与者，预计 2035 年5 月完成研究。主要观察指标为 OS，次要观察指标为复发后总生存期和无病生存期39。6小结与讨论ICC 发病隐匿且恶性程度高，具有高度致命性，因此其生存预后非常不理想40。同时，又考虑到有限的供肝资源和长期免疫抑制，故必须严格筛选出适合的 ICC 肝移植候选者。其中，严格选择标准、多方面风险评估和现代化多模式 NAT 至关重要。目前ICC 肝移植适应证主要为不可切除极早期 ICC 和不可切除、局部晚期及对 NAT 有持续性生物学反应的ICC。同时，根据国际肝移植协会移植肿瘤学共识会议工作组报告，ICC 治疗推荐是肝切除（高证据，强烈推荐），肝移植仅适用于不能切除的病例，只能在严格的临床方案或试验下进行（中等证据，强烈推荐）。肝硬化极早期 ICC（单发2cm）可以从肝移植中受益，而非肝硬化背景下被认为不能切除的晚期 ICC，如果在 NAT 后病情保持稳定，也可以成为肝移植候选者（中等证据，有条件推荐）41。ICC肝移植的预后预测指标主要有肿瘤血管侵犯、肿瘤分化、多灶性肿瘤、肿瘤淋巴结浸润、与 NAT 相关的生物学反应和 SII。相关研究报道，TP53、KRAS 和 CDKN2A 改变可预测 ICC 有更差的 OS，第 6 期汪国营等肝移植治疗肝内胆管癌的研究进展793 而它们也可能是 ICC 肝移植预后的预测因素42。如果将上述临床风险因素与全基因组测序相结合，可能会更有利于 ICC 肝移植的预后风险评估。不过，目前我们应先综合 ICC 肝移植已知的预后风险因素，建立全面的复发风险分层，优化 ICC 肝移植选择标准。同时由于 ICC 的复杂性和异质性，目前强调现代个体化的多模式 NAT。其中，个体化精准治疗强调患者通过二代测序技术来进行分子分型，然后准确找到个体相应突变或靶点来指导治疗方案选择和预后评估。而多组合多模式治疗强调治疗药物或方式的相互配合。随着现代化 NAT 发展，其治疗 ICC 的效果也会相应提高，故对其有持续生物学反应的不可切除局部晚期 ICC 的数量也将会进一步上升，从而使更多患者从肝移植中获益。然而，至少 6 个月生物学反应的肝移植选择标准估计就不再适用于所有的不可切除局部晚期 ICC。而关于移植界设定的最低 5 年 OS 为50%60%，Moeckli 等43认为现在应该可能更加优先考虑患者的移植生存效益。即比较肝移植后的预期生存期减去不移植的预期生存期，从而最大限度地延长肝移植获得的寿命。这种模式可能对 ICC 患者更为公平，即使这些患者可能无法达到 50%的 5 年 OS，但仍可从肝移植中获得可观的生存效益。最后，虽然 ICC 肝移植领域已经取得了诸多进展，但未来还是需要优质的前瞻性研究来进一步论证和探讨。此外，ICI 在 ICC 肝移植中的作用也是未来的研究方向，随着 ICI 相关的 ICC 临床研究结果公布，也必将为 ICC 肝移植提供新的依据。参考文献：SUNGH,FERLAYJ,SIEGELRL,etal.Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countriesJ.CACancerJClin,2021,71(3):209-249.DOI:10.3322/caac.21660.1AN L,ZHENG R,ZHANG S,et al.Hepatocellularcarcinomaandintrahepaticcholangiocarcinomaincidence between 2006 and 2015 in China:estimatesbased on data from 188 population-based cancerregistriesJ.HepatobiliarySurgNutr,2023,12(1):45-55.DOI:10.21037/hbsn-21-75.2中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组.原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022 版）J.中华消化外科杂志,2022,21(10):31269-1301.DOI:10.3760/115610-20220829-00476.BiliaryCancerCollaborativeGroupoftheLiverCancerProfessional Committee of the China Anti 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