第2章-液体制剂(营销本).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章 液体制剂,目的要求,1.,掌握各类液体制剂的定义、分类、特点,2.,熟悉液体制剂的溶剂和附加剂的种类；乳剂、混悬剂的物理稳定性及其影响因素、的物理稳定性及其影响因素,3.,了解液体制剂的制备方法及质量控制；,教学内容,（一）液体制剂概述,（二）液体制剂的溶剂和附加剂,（三）低分子溶液剂,(,四,),高分子溶液剂,（五）溶胶剂,（六）混悬剂,（七）乳剂,1.,液体制剂的特点,优点：,(1),药物分散度大、吸收快、能迅速地发 挥药效；,(2),给药途径多，可以内服，也可外用；,(3),易于分剂量，服用方便；特别适用于婴幼儿和老年患者；能减少某些药物的刺激性；,(4),有利于提高药物的生物利用度,。,液体制剂的特点,缺点：,(1),药物易发生化学降解，使药效降低甚至失效；,(2),体积较大，携带、运输、贮存不便；,(3),水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂；,(4),非均相液体制剂物理稳定性差。,2.,液体制剂的分类,(1),按分散系统分类,(2),按给药途径分类,内服制剂,外用制剂,3.,液体制剂的质量要求,(1),均相液体制剂应是澄明溶液；,(2),非均相液体制剂的药物粒子应分散均匀，浓度准确；,(3),口服的液体制剂外观良好，口感适宜；,(4),外用的液体制剂应无刺激性；,(5),液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变；,(6),包装容器适宜，方便患者携带和使用。,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂（详见第九章）,1.,溶剂：液体制剂中用于溶解或分散药物的组份。也称作分散介质。,(1),溶剂的选用条件：毒副作用小、化学性质稳定、不影响药效发挥、不影响含量测定、价廉易得。,(2),溶剂的分类（按介电常数大小分）,极性溶剂,半极性溶剂,非极性溶剂,半极性溶剂,乙醇：一般指95%乙醇（,v/v），20%,以上 的乙醇即有防腐作用；有一定的生理活性；易挥发、易燃。,丙二醇：药用一般为1,2-丙二醇，毒性小，无刺激性；对药物在皮肤和粘膜的吸收有一定的促进作用，可作为内服及肌内注射液溶剂。,聚乙二醇（,PEG）,：常用的,PEG,分子量范围为300600，常与水合用；对一些易水解的药物有一定的稳定作用；能增加皮肤的柔韧性，具有一定的保湿作用。,2.,附加剂,增溶剂,助溶剂,潜溶剂,防腐剂,矫味剂,着色剂,(1),增溶剂,增溶：是指某些难溶性药物在,表面活性剂,的作用下，在溶剂中增加溶解度并,形成溶液的过程。,增溶剂：具有增溶能力的,表面活性剂,。,常用的增溶剂：聚山梨酯类（吐温类）和聚氧乙烯脂肪酸酯类（卖泽）,(2),助溶剂,助 溶：系指难溶性药物与加入的,第三种物,质,在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度。,助溶剂：具有增溶作用的第三种物质，,多为低分子化合物,。,(3),潜溶剂,潜溶剂：将两种或多种溶剂按一定的比例混合使用时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称潜溶，这种混合溶剂称潜溶剂。,常用的潜溶剂,水：乙醇 水：丙二醇 水：甘油 水：,PEG,(4),防腐剂,防腐的目的：,防止微生物的污染或加入防腐剂抑制微生,物的生长繁殖，以保证制剂的质量。,防腐的措施：,在生产过程防止污染,在药剂中加入防腐剂,(5),矫味剂,甜味剂,蔗糖、单糖浆、果汁浆、山梨醇、甘露醇、甜菊苷等；,用途：掩盖或改善苦、咸味等不良口感。,芳香剂,天然香料：柠檬、薄荷油、桂皮油等；,人造香料：苹果香精、香蕉香精等。,用途：改善制剂的气味和香味。,胶浆剂,阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶等；,用途：干扰味蕾的味觉而能矫味。,泡腾剂,有机酸与碳酸氢钠的混合物。,用途：改善苦味、涩味、咸味。,(7),其他附加剂,抗氧剂,pH,调节剂,金属离子络合剂,第三节 低分子溶液剂,低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。,包括：溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、酊剂、醑剂、甘油剂、涂剂等。,例：复方碘溶液,处方 碘 50,g,有效成份,碘化钾 100,g,助溶剂,蒸馏水 加至1000,ml,溶剂,制备步骤,取碘化钾100,g，,加入蒸馏水100,ml,搅拌溶解；,取碘50,g,加入到碘化钾溶液中，搅拌使溶解；,加蒸馏水至1000,ml，,搅拌使混合均匀；,质量检查合格后立即灌封、贴签，经外包装即得成品。,二、糖浆剂,(,一,),概述：,单糖浆：纯蔗糖的近饱和水溶液。,浓度为,85%（,g/ml）,或,64.,7%,（,g/g,）,。,糖浆剂：系指含药物或芳香物质的,浓蔗糖,水溶液。,特点,味甜、口感好，易被患者接受；,易被真菌、酵母菌和其他微生物污染变质，产生混浊；,高浓度的糖浆剂有抑菌作用。,（二）制备方法,溶解法：热溶法、冷溶法,混合法,热溶法,制备糖浆剂,制备过程,：,蔗糖 药物,H,2,O,溶解 冷却,搅拌溶解 过滤 加,H,2,O,至全量,分装即得.,100,热溶法制备糖浆剂,优点,：蔗糖溶解速度快、趁热易过滤、可以杀死微生物。适用于,热稳定的药物,和,有色糖浆剂,的制备。,操作注意事项,：,加热溶解时,不可加热过久或超过100,，,否则糖浆颜色变深。,冷溶法,制备糖浆剂,制备过程,：,蔗糖,冷,H,2,O（,或含药）搅拌溶解 过滤,加,H,2,O,至全量,特点,：制备时间长，易染菌；适用于对热不,稳定或挥发性药物。,混合法制备糖浆剂,制备过程：,含药溶液,单糖浆,混合均匀，即得。,例子：磷酸可待因糖浆,处方 磷酸可待因 5,g,蒸馏水 15,ml,单糖浆 加至1000,ml,制备步骤,单糖浆的配制；,按处方量称取磷酸可待因5,g，,加入蒸馏水15,ml，,搅拌溶解后，再加入单糖浆至1000,ml，,搅拌使混合均匀；,质量检查合格后立即灌封，包装。,3.,其他溶液剂,类别,药物,溶剂,制备方法,用途,芳香水剂,芳香挥发性,水；,水：乙醇,溶解法、稀释法,矫味、矫臭、作分散剂,醑剂,挥发性,浓乙醇,溶解法、蒸馏法,内服或外用,甘油剂,药物,甘油,溶解法、化学反应法,专供外用,涂剂,药物,甘油、乙醇、植物油,溶解法、稀释法,外用,酊剂,药物,规定浓度的乙醇,溶解法、稀释法、浸渍法、渗漉法,内服或外用,第四节 高分子溶液剂,定义：,(1),高分子溶液剂：系指,高分子化合物,溶解于溶,剂中制成的,均匀分散,的液体,制剂。,(2),胶浆剂：以水为溶剂所制得的高分子溶液剂。,2.,高分子溶液剂的性质,(1),带电性,(2),水化膜,(3),渗透压,二,.,高分子溶液的制备,高分子化合物的溶解,首先要经过溶胀过程,，分,有限溶胀,和,无限溶胀,。,溶胀,：指水分子渗入到高分子化合物分子间的空隙中，与高分子中的亲水基团,发生水化作用而使体积膨胀,。这时高分子空隙间充满了水分子，这一过程称,有限溶胀,；有限溶胀完成后，高分子在水分子的作用下，开始向周围扩散，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，这一过程称,无限溶胀,。无限溶胀常需,搅拌或加热,等过程才能完成。,(1),明胶溶液的制备,：,明胶（先粉碎）加水浸泡34,h,搅拌溶解，即得。,(2),羟丙甲纤维素（,HPMC）,水溶液的制备,：,H,2,O,自然放置,，待完全吸,水膨胀后（常需12,h,后）搅拌溶解，即得。,将,HPMC,撒在水面上,例,高分子溶液剂的制备注意事项：,在制备高分子溶液时，高分子物质撒在水面后，,应待其自然吸水膨胀,，,不可急于搅拌,，否则影响其溶散速度。,第五节 溶胶剂,定义,系指固体药物微细粒子分散在液体分散媒中形成的非均相,(,或多相,),的液体分散体系，又称疏水胶体溶液。外观与溶剂相识，透明无沉淀。,粒子大小介于,1100nm,；改善药物吸收,2.,溶胶剂的性质,：,可滤过性、丁达尔效应、布朗运动、双电层与,电位、稳定性。,3.,制备方法,：,分散法,机械分散法、胶溶法、超声分散法,凝聚法,物理凝聚法、化学凝聚法,第六节 混悬剂,(,一,),概述,1.,定义,(1),混悬剂,：系指,难溶性固体药物,以微粒状态分,散于分散介质中形成的,非均匀的,液,体制剂。,分散介质,大多数为,水,，也,可用,植物油,。,1.,絮凝与反絮凝,2.,沉降,3.,结晶增长与转型,二、混悬剂的物理稳定性及其影响因素,1,、絮凝与反絮凝,絮凝（,flocculation),：体系中,加入适当电解质，可能中和微粒表面电荷，使,电位降低,到一定程度后，微粒间斥力下降，形成疏松的纤维状结构，但振摇可重新均匀分散的现象,。,加入的电解质称为絮凝剂,电位在,20,25mA,范围内，恰好产生絮凝作用,。,絮凝状态,的,特点,：,絮凝物疏松、不易结块、易分散。,对于混悬剂：,是微粒间保持的最佳状态,。,常用絮凝剂：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氯化物等。,反絮凝：,在微粒体系中加入电解质，微粒表面,电位,升高,，静电排斥力阻碍了微粒间的碰撞聚集的过程。,反絮凝剂：加入的电解质。,反絮凝剂所用的电解质可与絮凝剂相同。,混悬粒子的沉降速度 符合,Stokes,定律：,式中：,V,沉降速度；,r,粒子半径；,1,粒子的密度；,2,分散介质的密度,g,重力加速度；,分散介质的粘度。,注意：在生产操作中要注意,控制药物粒子大小符合质量要求,。,V=,2r,2,(,1,-,2,）g,9,2.,沉降,3,、微粒长大和晶型转化,溶解 结晶,小微粒不断溶解，大微粒则不断结晶而增大，使混悬微粒沉降速度加快,可加入抑制剂，以阻止结晶的溶解与增大，以保持混悬剂的稳定性。,具有多晶性质的药物，亚稳定型结晶药物，在,制备和贮存,过程可转化为稳定型，可能改变药物微粒沉降速度或结块。,三、混悬剂的稳定剂,（一）助悬剂,（二）润湿剂,（三）絮凝剂和反絮凝剂,（四）,pH,调节剂,（五）其他附加剂,（一）助悬剂,定义：是能,增加分散介质的粘度,以,降低微粒的沉降速度,或,增加微粒亲水性,的附加剂。,常用的助悬剂：,低分子类：甘油、糖浆剂等,高分子类：阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、纤维素类、卡波谱、硅皂土、触变胶等。,（二）润湿剂,定义：系指能,增加疏水性药物微粒被水湿润,的附加剂。,常用的润湿剂：,聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。,（三）絮凝剂与反絮凝剂,絮凝剂：使混悬剂,产生絮凝作用,的附加剂。,反絮凝剂：,产生反絮凝作用,的附加剂。,常用的絮凝剂和反絮凝剂：,多为,电解质类,物质，如：,Alcl,3,、,枸椽酸钠等。,四、混悬剂的制备,1.,分散法,2.,凝聚法：,(1),物理凝聚法,(2),化学凝聚法,分散法,制备过程：,适量分散介质或润湿剂,剩余的分散介质,药物,粉碎、过筛（100目）,研磨（均匀、细腻）,研磨均匀，即得,“,水飞法,”：,药物,适量水,研细,多量水,搅拌，静置少许,上层液倾出,粗粉,研细,按上述方法重复操作，,至完全研细为止,凝聚法,(1),物理凝聚法,药 物,热饱和溶液,不同性质的溶液,边加边搅拌,药物微粒,(,10m),分散介质,混匀，即得。,例：醋酸可的松滴眼液的制备,(2),化学凝聚法,例：,BaSO,4,(,胃镜用）的制备,化学反应,药物,1,药物,2,+,生成难溶性药物微粒,分散介质,混均，即得。,五、混悬剂的质量评价,1.,沉降体积比,：口服混悬剂（包括干混悬剂）应,0.90,。,计算公式：,2.,干燥失重,3.,微粒大小测定,4.,絮凝度的测定,5.,再分散性试验,静置后混悬物的最终高度,混悬物的初始高度,第七节 乳 剂,定义,乳剂,系指,两种互不相溶的液体,，其中一 种液体以,小液滴,状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。,乳剂的组成,水相,（,W,）,水或水溶液；,油相,（,O,）,与水不相混溶的有机液体；,乳化剂,防止油水分层的稳定剂。,三者缺一不可。,防腐剂、调味剂,基本组成,其他组成,1,、将油加入水中,2,、振摇,3,、静置,4,、加入乳化剂振摇后,乳剂形成实验图,乳剂的种类,O/W,型乳剂和,W/O,型乳剂的区别,O/W,型乳剂,W/O,型乳剂,外观,乳白色,接近油的颜色,稀释,可用水稀释,可用油稀释,导电性,导电,不导电或几乎不导电,水溶性颜料,外相染色,油溶性颜料,外相染色,乳剂按大小分类,普通乳,乳白色，液滴粒径大小一般在,1-100m,亚微乳,液滴粒径一般在,0.1-1.0m,毫微乳,（纳米乳）,液滴粒径一般在,10-100nm,，透明液体，有丁达尔效应。,复乳,(W/O/W,，,O/W/O),液滴粒径一般在,50m,以下,乳剂的特点,液滴分散度大,-,药物吸收快，药效好，生物利用 度高；,油性药物乳剂,-,剂量准确，服用方便；,O/W,型乳剂,-,可掩盖药物的不良臭味，并可加入 矫味剂；,外用乳剂,-,能改善皮肤、粘膜的透过性，减 少 刺激；,静脉注射乳剂,-,体内分布快，药效高，有靶向性。,静脉营养乳剂,-,是高能营养输液的重要组成部分。,乳化剂的种类,(1),高分子化合物：,特点：亲水性强，能形成,O/W,型乳剂，且粘度大，能增加乳剂的稳定性。但易腐败，常与防腐剂一起使用。,如：阿拉伯胶、西黄蓍胶、磷脂、卵黄、明胶、琼脂、杏树胶、海藻酸钠等。,二、乳化剂,(2),表面活性剂类：,特点：乳化能力强，性质比较稳定。,种类：,-,非离子型表面活性剂：,吐温、司盘、卖泽、苄泽、泊洛沙姆、脂肪酸甘油酯等。,-,阴离子型表面活性剂：,肥皂类,(,硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、硬脂酸钙,),，硫酸化物,(,十二烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油,),等。,(3),固体粉末乳化剂：,特点：可吸附在油、水界面上，形成乳化剂膜。,种类：,O/W,型：,Mg(OH),2,、,Al(OH),3,、,SiO,2,、皂土等。,(,90),W/O,型：,Ca(OH),2,、,Zn(OH),2,、硬脂酸镁等。,(,90),乳化剂的选择,(1),根据乳剂的的给药途径,内服乳剂：无毒、刺激性小的天然乳化剂、纤维素衍生物、非离子型表面活性剂,外用乳剂：毒性小、刺激性小的阴离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂,注射用乳剂：肌注,(,吐温,-80),，静注,(,卵磷脂，豆磷脂，泊洛沙姆,188),(2),根据乳剂的类型,O/W,型乳剂：,HLB,为,8-18,的表面活性剂,(,吐温、一价皂,),、,亲水性天然乳化剂,(,阿拉伯胶、明胶,),、与水,90,的固体粉末乳化剂,(,如氢氧化镁、氢氧化铝,),W/O,型乳剂：,HLB,为,3-8,的表面活性剂,(,司盘、二价皂,),、,非亲水性天然乳化剂,(,胆固醇,),、与水,90,的固体粉末乳化剂,(,如氢氧化钙、氢氧化锌,),三、乳剂的附加剂,辅助乳化剂：,乳化能力弱或无乳化能力，主要增加乳剂的粘度,防腐剂,抗氧剂,矫味剂,四、乳剂的制备,乳剂的制备方法：,乳剂的制备方法,乳剂中药物的加入方法：,药物为油溶性时，先溶解于油相再制成乳剂；,药物为水溶性时，先溶解于水相再制成乳剂；,药物不溶于油相也不溶于水相时，可用亲和性大的液相研磨药物，再将其制成乳剂；也可将药物先用已制成的少量乳剂研磨至细再与乳剂混合均匀。,搅拌乳化装置 如：乳钵、搅拌机等。,乳匀机,胶体磨,超声波乳化装置,乳剂的制备设备：,例子：鱼肝油乳剂,处方,鱼肝油,500ml,阿拉伯胶细粉,125g,西黄蓍胶细粉,7g,糖精钠,0.1g,挥发杏仁油,1ml,尼泊金乙酯,0.5g,蒸馏水 加至,1000ml,乳化剂,乳化剂,矫味剂,矫味剂,防腐剂,例子：鱼肝油乳剂,制备步骤,取西黄蓍胶细粉,7g,撒布在,200ml,水面上，待其自然膨胀后，搅匀，即制得胶浆；,糖精钠,0.1g,加少量的蒸馏水溶解，备用；,尼泊金乙酯,0.5g,用少量乙醇溶解，备用；,将处方量的阿拉伯胶细粉和鱼肝油研匀，一次加入,250ml,蒸馏水，用力沿一个方向研磨制成初乳，加糖精钠水溶液、挥发杏仁油、尼泊金乙酯醇溶液，再缓缓加入西黄蓍胶胶浆，加蒸馏水至,1000ml,搅匀，即得。,五、乳剂的物理稳定性及其影响因素,1.,分层,2.,絮凝,3.,转相,4.,合并与破裂,5.,酸败,乳剂放置过程中出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析,分层的原因：油相、水相密度差（由重力产生）；相体积比。,分层特点：,轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态（界面膜、乳滴大小没有变）可逆过程,容易引起絮凝和破坏。,1.,分层,2.,絮凝,乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。,乳剂合并的前奏。,絮凝的原因：电解质存在使,电位降低,乳滴间的斥力减小,絮凝特点：,轻微振摇能恢复乳剂原来状态；,液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。,加速分层速度，暗示着稳定性降低。,3.,转型,(,转相,),O/W,型乳剂,W/O,型乳剂,转相的原因：,乳化剂的性质,：,O/W,型乳剂中加入氯化钙,W/O,型；,分散相浓度的变化,：,分散相浓度,超过,60%,时易转相；,分散相浓度,小于,50%,时易分层。,4.,合并与破裂,合并,乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。,乳剂的破裂,乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。,合并和破裂是不可逆过程,（乳化膜被破坏）,不可逆过程！,5.,酸败,光、热、空气等,微生物等,变质乳剂,有效措施,抗氧剂,防腐剂,六、乳剂的质量评价,分层观察：离心法,乳滴大小测定：显微测定法,乳滴合并速度测定,思考题,:,1,、,液体制剂的定义、特点、分类？,2,、乳剂、混悬剂的定义？,3,、混悬剂、乳剂的物理稳定性及其影响因素？,