药物毒物的代谢动力学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物毒理学,第二章,药物,/,毒物的代谢动力学,2,第一节 药物,/,毒物的吸收、分布、生物转化与排泄,药物,接触,皮肤,肺,消化道,粪,接触,排泄,肝,吸收,再吸收,胆汁,代谢,血液循环,白蛋白结合型,游离型,吸收,靶器官,(,损害,),器官组织,(,贮存,),分布,肾,肺,分泌腺,尿,呼气,乳汁、汗,排泄,药物在体内的动态过程,3,生物膜和生物转运,生物膜,组成,脂质,糖,蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、,离子通道等,结构,：液态镶嵌模型,功能,隔离功能,生化反应和生命活动的场所,内外环境物质交换的屏障,4,生物转运,主动转运,(active transport),被动转运,膜动转运,(cytosis),简单扩散,(simple diffusion),易化扩散,(facilitated diffusion)/,促进扩散,滤过,(filtration),胞吞,(endocytosis),胞饮,(pinocytosis),胞吐,(exocytosis),特殊转运,6,主动转运(,active transport),特点：,水溶性大分子化合物的主要转运形式。,逆浓度差转运,消耗能量,需载体，有饱和性,有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）,易化扩散(,facilited diffusion),特点：,顺浓度差转运,不需要能量,需载体，有饱和性,有竞争性抑制现象,7,特殊转运(,specialized transport),内摄作用（,endocytosis,）,液体毒物：吞饮作用（,pinocytosis,）,颗粒毒物：吞噬作用（,phagocytosis,）,8,主要影响毒物通过细胞膜的因素,药物的脂溶性,膜面积与厚度,毒物的浓度差,局部血流量,10,药物在,胃肠道,的吸收主要通过,简单扩散,。最大脂溶状态和最小电离状态下才能被充分吸收。,解毒：,降低毒物脂溶性，增加解离度。,例外：,治疗帕金森氏症的药物左旋多巴、人工甜味剂天冬酰苯丙氨酸甲酯可分别经苯丙氨酸和天冬氨酸的转运载体被吸收。,11,胃,肠,道,血,液,（二）,经肺吸收,气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸,入,给药,(,吸入麻醉,),、喷雾给药,(,喷雾剂,),，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。,鼻,咽,支,气,管,肺泡,毒物,13,药物从被吸收后，,随血液或淋巴液分散到全身各组织器官的过程称为分布。,药物在机体内各部位的分布并不均匀，其分布程度取决于器官组织中,血流大小、从毛细血管扩散进入特定组织细胞的速率,，但起决定作用的是,药物对组织的亲和力,。,二、分布,distribution,（一）分布容积,distribution volume,体内毒物总量和血浆药物浓度之比。,Vd,非体内生理空间，因此也叫表观分布容积,(Apparent volume of distribution),。,A,：体内药物总量,C,：平衡时血药浓度,15,与血浆蛋白结合率比较高的药物,95%bound,Thyroxine,甲状腺素,Warfarin,华法林,Diazepam,地西泮,Frusemide,呋塞米,Heparin,肝素,Imipramine,丙咪嗪,90%but 95%bound,Glibenclamide,格列本脲,Phenytoin,苯妥英,Propranolol,普萘洛尔,Sodium Valproate,丙戊酸钠,16,2.,药物在肝脏和肾脏的储存,肝脏细胞内的,谷胱甘肽,S-,转移酶,药物、毒物、,有机酸,肝脏、肾脏中的,金属硫蛋白,金属,离子,18,（三）体内生物膜屏障（,membrane barriers),血脑屏障,Blood Brain Barrier,胎盘屏障,Placental barriers,药物渗入脑部的程度取决于其脂溶性，,一般外来化合物只有分子量小、脂溶性高的才能穿透。,大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎。,几乎所有的药物都能穿透胎盘屏障。,药物在机体内经多种酶催化发生的化学变化并形成分解产物的过程。,多数情况其药理或毒理活性减弱，水溶性增加，排泄加速。,有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。,三、生物转化,Biotransformation,1.,药物代谢的部位,肝脏：,富含生物转化酶系，主要器官,肝外部位,：肺、肠、肾、脑,、肠道等,20,2.,药物在体内转化的两个步骤,：,I,相反应,II,相反应,药物 代谢物 结合物,（氧化、水解、还原等）（结合）,药物经生物转化后，其结局如下：,灭活、毒性降低,极性增加,产生毒性代谢物,21,相反应,(phase biotransformation),指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如,-OH,、,-NH,2,、,-SH,、,-COOH,等，水溶性增高并成为适合于,相反应的底物。,相反应,(phase biotransformation),指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子,(,结合基团,),进行化学结合的反应,(conjugation),。极性增加，有利于从体内排出。,22,CYP2D6,家族,亚家族,酶,1,）细胞色素,P450,药物代谢酶系，,cytochrome P450,CYP450,是,相反应中促进药物生物转化的主要酶系统（故又简称,肝药酶,），有许多种同工酶。,24,底物,RH,在,细胞色素,P450,药物代谢酶系的作用下，,进行如下氧化反应：,RH+O,2,ROH+H,2,O,NADPH+H,+,NADP,+,25,许多药物或其他化合物可以改变肝药酶的活性，能提高活性的药物称为“,药酶诱导剂,”，反之称为“,药酶抑制剂,”。,酶诱导的结果是,促进代谢,，通常可,降低,大多数药物的药理作用，包括诱导剂本身和一些同时应用的药物。,许多药物能对肝微粒体中酶产生,抑制作用,，从而使其他药物,代谢减慢,，导致药理活性及毒副作用增加。,26,常见的肝药酶诱导剂,Phenytoin,苯妥英,Phenobarbitone,苯巴比妥,Carbamazepine,卡马西平,Rifampicin,利福平,Griseofulvin,灰黄霉素,Chronic alcohol intake,长期饮酒,Smoking,吸烟,28,2,）谷胱甘肽,S,转移酶（,GST,）,是,II,相反应中的重要酶系,。许多外源化合物在第,I,相反应中极易形成活性中间产物，它们可与生物大分子重要成分发生共价结合，,对机体造成损害，谷胱甘肽能防止此种共价结合的发生,。,29,许多致癌物与肝脏毒物在生物转化过程中可形成对细胞毒性较强的环氧化物，如溴化苯经环氧化反应生成环氧溴化苯是强肝脏毒物，但,与谷胱甘肽结合，可被解毒并排出体外。,谷胱转移酶在肝、肾中都含有，肝细胞胞液含量较多，近年来发现肝微粒体上亦有存在,31,1.,经尿液排泄,肾脏是排泄毒物的最重要器官，包括肾小球的被动滤过、肾小管的重吸收和主动分泌。,肾小球滤过：,肾小球毛细管具有孔道，直径约,7-10nm,，分子量在,6,万以下的物质皆可滤过。,小分子毒物通过,肾小球,滤过进入,肾小管,。只有与血浆蛋白结合的化学物质因分子量过大，不易透过孔道。,32,肾小管的重吸收,：,肾小球滤过所含的很多重要的机体内源性外源化合物如葡萄糖、氨基酸由载体转运方式重吸收。,脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收进入血液,。,肾小管分泌：,通过主动转运进入尿液排泄，如丙磺舒。同类药物之间有竞争性。,33,尿液,pH,值对药物排泄的影响：,弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）,意义：,改变尿液,pH,值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。,2.,经其它途径排泄,胃肠道及胆汁排泄,肝肠循环,34,肠肝循环（,enterohepatic circulation,),Liver,Drug,毒物及其代谢物由胆汁进入肠道，一部分随,粪便,排出，一部分,由于肠液或细菌酶催化增加其脂溶性而被肠道重吸收,，重新返回肝脏。毒物排泄速度减慢，毒作用持续时间延长。,35,经肺排泄,挥发性高的有机溶剂如乙醇等。,经唾液、汗腺排泄,铅、砷等重金属和某些生物碱等。,经乳汁、头发排泄,许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。,36,第二节 毒代动力学,Toxicokinetics,以速率理论出发，,用数学模型分析和研究,化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学规律和过程。,时,-,量关系,是毒物动力学研究的核心问题，,其目的是,：求出动力学参数，阐明不同染毒频率、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，为毒理学实验提供依据。根据毒物时,-,量变化规律与毒理学效应之间的关系，揭示毒作用机制，用于人的危险度评估。,37,药物毒代动力学研究所用的,剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药,，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，,所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。,38,药代动力学研究的数学处理现在一般用计算机程序，如,WinNonlin,、,PKAnalyst,、,Summit,和,SAS,，均可进行房室数、计算模型等。,39,一、,动力学模型,(,Kinetic model),动力学模型,经典动力学模型,Classical toxicokinetics,生理动力学模型,Physiological toxicokinetics,40,基本概念：,动力学的房室,(compartment),概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及,/,或转化速率。,一房室模型,(one compartment model),二房室模型,(two compartment model),中央室,(central compartment),周边室,(peripheral compartment),（一）经典动力学模型,Classical toxicokinetics,41,多房室模型,由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。,中央室,通常由血液及血液供应丰富、血流通畅的组织器官构成如,心脏、肝脏、肾脏、脑组织,等；,周边室,通常指血管供应较少、血流缓慢的组织器官如,静止状态的肌肉、脂肪组织、皮肤,等。,房室生理学,将体液分为血浆、细胞外液及细胞内液等几个部分（房室），,药代动力学的房室概念,与此不同，它是一种抽象的数字概念，其划分取决于药物在体内的转运速率。,当药物在体内转运速率高，体内分布,迅速达到平衡,时，可将集体看成单一房室模型。,如果毒物入血在体内不同部位的转运速率不同，在达到平衡前有一个分布过程，可视为多房室模型。,42,1.,一房室模型（,First-order compartment model,）,药物,吸收,消除,43,一房室模型时,-,量曲线,静脉给药后的药物在血中,浓度的对数与时间成正比,静脉给药后在机体内消除过程的一室时量曲线,44,一房室模型：,体内药物,瞬时,在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。,当毒物浓度极低时，如通常的,接触剂量（即暴露剂量），,毒物的动力学过程如吸收、消除和生物转化符合,一级消除动力学,（,first-order kinetics,）。,若毒物浓度很大，如实验中的最大耐受剂量，毒物的动力学过程符合,零级动力学,（,zero-order kinetics,）,45,一级消除动力学,(First,order,elimination kinetics,),：,n=1 dC/dt=-kC,dC/dt=-kC,n,消除速率常数,(Rate constant for elimination),46,零级消除动力学,(Z,ero order,elimination kinetics),n=0 dC/dt=-k,dC/dt=-kC,n,消除速率常数,(Rate constant for elimination),47,一级消除动力学特点：,消除速率与血药浓度有关，属恒比消除,有固定半衰期,如浓度用对数表示则时量曲线为直线,48,零级消除动力学特点：,消除速率与血药浓度无关，属定量消除,无固定半衰期,血药浓度用对数数表示时量曲线呈直线,49,2.,二房室模型,药物,中央室,周边室,吸收,消除,50,二房室模型时,-,量曲线,前段曲线下降迅速：,药物从中央室向周边室分布过程（同时有部分消除），称分布相。,后段曲线下降趋缓：,药物消除过程，消除相。,静脉给药后在机体内消除过程的二室时量曲线,51,二房室模型：,由一个中央室和一个周边室组成，药物进入机体后，先进入中央室，再向周边室分布，同时，中央室的药物不断向体外排出。,药物在中央室和周边室之间的分布是可逆的，需经过一定的时间后才能达到动态平衡。,药动学规律与一室模型不同，动力学计算需特殊处理。,大多数药物,/,毒物在体内过程符合二室模型，按二室模型转运,。,52,（二）生理毒代动力学模型,经典毒代动力学房室模型随目前仍被广泛应用，但它有许多缺点，无房室仅仅是一个抽象的数学概念，缺乏实际的解剖学和生理学意义。,生理药动学模型,是建立在生理学和解剖学上的一种整体模型，比较符合毒物在体内动态变化的具体状况。该模型,以“生理学室”代替经典模型中的“房室”,，,生理学室分别代表与毒物分布有主要关系的的单个或多个脏器、组织或体液。,以生理学室对毒物的各种清除率进行描述（如代谢清除排泄清除）。该模型的计算很复杂，需用计算机运算求得各种参数，目前有相应的软件。,53,生理毒代动力学的优点：,1.,这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。,2.,能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。,3.,通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不同物种的毒代动力学。,4.,能使复杂的治疗方案容易调节。,生理毒代动力学的缺点：,1.,需要较多的信息。,2.,许多数学方程较难掌握。,3.,许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。,尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。,54,(1),描述引起试验动物,全身中毒的量效关系和时效关系,；,(2),了解药物毒性研究中出现,中毒症状与结果之间的关系,，,为预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提,供资料；,(3),明确,重复用药,对动力学特征的影响,;,(4),探讨,给药剂量、药物体液浓度和毒性反应,之间的关系；,(5),预测药物毒性作用的,靶器官,(,组织,),，并解释中毒机制；,(6),明确是,原形药物,还是某种,特定代谢产物,引起的毒性反,应，以及与毒性反应种属间差异的关系；,(7),明确动物,毒性剂量和临床剂量,之间的关系，为临床安全,用药提供依据。,二、药物毒代动力学的研究目的,