第三章灭菌与无菌制剂.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章,灭菌制剂与无菌制剂,第一节 概述,第二节 注射剂,第三节 注射剂的制备,第四节 输液,第五节 注射用无菌粉末,第六节 眼用液体制剂,第七节 其他灭菌与无菌制剂,一、基本概念,灭菌,(,sterilazation,),灭菌法,(the technique of sterilization),无菌(,sterility,),无菌操作(,aseptic technique,),防腐(,antisepsis,),消毒(,disinfection,),第一节 概 述,中国药典2005年版,制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂,应符合无菌检查法规定,口服给药制剂,细菌数：1000个/,g、100,个/,ml；,霉菌和酵母菌：100个/,g（ml）；,大肠埃希菌：不得检出,局部给药制剂,用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂：,应符合无菌检查法规定,眼部给药制剂：,细菌数：10个/,g（ml）；,霉菌数和酵母菌数、金葡菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌：不得检出,中国药典2005年版,耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂：,细菌数：100个/g（ml、10cm,3,）；霉菌数和酵母菌数：10个/g（ml、10cm,3,）；金葡菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌不得检出；,阴道、尿道给药制剂：,细菌数：100个/g（ml）；霉菌数和酵母菌数：10个/g（ml）；金葡菌、铜绿假单胞菌不得检出；,直肠给药制剂：,细菌数：100个/g，100个/ml；霉菌数和酵母菌数：100个/g（ml）；金葡菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌不得检出；,其他局部给制剂：,细菌数：100个/g（ml、10cm,3,）；霉菌数和酵母菌数：100个/g（ml、10cm,3,）；金葡菌、铜绿假单胞菌不得检出；,灭菌制剂:,系指采用某一物理、化学,方法杀灭或除去所有活的微生物繁,殖体和芽孢的一类药物制剂。,无菌制剂：,系指采用某一无菌操作,方法或技术制备的不含任何的微生,物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。,一、灭菌制剂与无菌制剂,（一）物理灭菌技术,1、干热灭菌法,系指在干燥环境中进行,灭菌的方法。,火焰灭菌法,干热空气灭菌法,2、湿热灭菌法,系指用饱和蒸气、沸水,或流通蒸气进行灭菌的方法,。,二、灭菌与无菌技术,(1)微生物的种类、发育阶段和数量,(2)介质的性质,(3)药物的性质,(4)蒸气的性质,湿饱和蒸气,饱和蒸气,过热蒸气,影响湿热灭菌的因素,（3）煮沸灭菌法,将,灭菌物放入沸水中煮沸30-60,min,不能保证杀死所有的芽胞,常用于注射器、注射针等器皿的消毒,可加入适当抑菌剂，提高灭菌效果,水的沸点如果达不到100度，？,（4）低温间歇灭菌法,60-80,1h,20-25,24h,60-80,60-80,1h,1h,20-25,24h,适合于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌,灭菌效果不可靠,可加入适量抑菌剂提高灭菌效果,3、过滤灭菌法,使,药液通过无菌的滤器除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液,适合于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌,加压减压过滤均可,室温下易挥发、易氧化的药物宜用加压滤过法,应配合无菌操作技术进行,先进行预过滤，再进行过滤灭菌,滤器孔径必须小于芽胞体积,4、射线灭菌法,（1）辐射灭菌法,（2）微波灭菌法,（3）紫外线灭菌法,（1）辐射灭菌法,采用放射性同位素（,60,Co,或,137,Cs）,放射的,射线杀灭微生物和芽胞的方法,适用于热敏物料和制剂的灭菌,穿透力强、灭菌力高,辐射灭菌剂量一般为2.5,10,4,Gy,可用辐射法灭菌的药品和材料,抗生素类（如氨苄青霉素等）,激素类（如雌二醇等）,巴比妥类（如苯巴比妥等）,菌苗抗毒素（如白喉抗毒素等）,其它（如生理盐水、维生素,C,注射液等）,不宜用辐射法灭菌的药品和材料,生物碱类（如盐酸吗啡注射液等）,生物制品（如胰岛素注射液等）,强心苷类（如洋地黄毒苷注射液等）,维生素类（如维生素,B,6,注射液等）,酶类（如玻璃质酸酶等）,其它（如5%葡萄糖注射液等）,（2）微波灭菌法,采用微波（300,MHz-300kMHz）,照射产生的热能杀灭微生物和芽胞的方法,适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料有干燥作用,穿透力强、灭菌力高,（3）紫外线灭菌法,采用紫外线照射杀灭微生物和芽胞的方法,仅用于空气及表面的灭菌,波长200-300,nm，,最强为254,nm,使用紫外线灭菌的注意事项,紫外线能促使易氧化的药物或油脂等氧化变质，故这类药物不宜用紫外线灭菌,安瓿中药物不能用此法灭菌,一般在操作前开启1小时左右，再进行操作,各种紫外线灯都规定了有效使用时限，一般为3000小时,（二）化学灭菌法,1、气体灭菌法,2、药液灭菌法,采用气态杀菌剂（环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸蒸气）进行灭菌的方法，以环氧乙烷最为常用,可用于环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具等的消毒,用于灭菌的气体应具备,：（1）在室温时能形成气体或蒸气；（2）穿透力强，并容易自被灭菌物上移去；（3）灭菌作用快，毒性低，在低浓度时就具有杀菌作用；（4）没有腐蚀性、爆炸性及刺激性；（5）价廉易得,气体灭菌法,采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法,可用于皮肤、无菌器具和设备等的消毒,常用的有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1-0.2%新洁尔灭溶液、2%左右的酚或甲酚皂溶液,药液灭菌法,1、无菌操作室的灭菌,（,1）甲醛溶液加热熏蒸法,（2）紫外线灭菌,（3）液体灭菌,2、无菌操作,（1）无菌操作室,（2）层流洁净工作台,（3）无菌操作柜,（三）无菌操作法,（四）灭菌参数,D值：在一定温度下，将微生物杀灭90%或使之降低一个对数单位所需时间即为D值。,描述微生物的耐热性,Z值：降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少为原来的1/10所需要升高的温度数,定量描述微生物对温度变化的敏感性，Z值越大，敏感性越弱,F：,在一定温度（,T）,下给定的,Z,值所产生的灭菌效果与在参比温度（,T,0,）,下给定的,Z,值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间,干热灭菌,物理,F,0：,在一定灭菌温度（,T）、Z,值为10摄氏度所产生的灭菌效果与121摄氏度、,Z,值为10摄氏度所产生的灭菌效果相同时所相当的时间,生物,F,0：,以相当于121摄氏度热压灭菌时，杀死容器中所有微生物所需要的时间,热压灭菌,影响F值与F,0,值的因素,温度,容器大小、形状及热穿透性,灭菌产品溶液性质、填充量,灭菌器中灭菌物品的数量与分布,灭菌产品微生物的污染数量,计算F0值时，应考虑增加安全因素，通常增加50%,三、空气净化技术,生产区域,一般生产区,控制区,洁净区,洁净度不同的房间应保持大于5Pa的静压差,洁净室与室外大气压应保持大于10Pa的静压差,洁净室温度为18-26摄氏度，相对湿度40%-60%,各种注射剂及工序对洁净度的要求,100级：,最终灭菌的药品：,大体积注射剂的灌封,非最终灭菌的药品：,灌封前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料的最终处理后的暴露环境,无菌制剂、注射原料药的精制、烘干、分装,各种注射剂及工序对洁净度的要求,10000级：,最终灭菌的药品：,注射剂的稀配、滤过；小体积注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理,非最终灭菌的药品：,灌封前需除菌滤过的药液配制,各种注射剂及工序对洁净度的要求,100000级：,最终灭菌的药品：,注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配,非最终灭菌的药品：,轧盖工序、直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求,工业净化：除尘埃粒子,生物净化：除尘埃粒子,除去微生物,三、空气净化技术,洁净室空气净化标准,含尘浓度,净化方法 1、一般净化,2、中等净化,3、超净净化,1、过滤方式,表面过滤,深层过滤,空气净化技术,2、空气过滤机理及影响因素,过滤机理：拦截作用,吸附作用,影响因素：粒径,过滤风速,介质性质,附尘,3、空气过滤器及特性,空气过滤器,（1）板式空气过滤器,（2）契式和袋式空气过滤器,（3）折叠式空气过滤器,第二节 注射剂,1、,注射剂的概念与分类,概念,：将药物制成供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末。,一、概 述,（一）注射剂的概念、分类和给药途径,按分散系统分：,溶液型：水针、油性注射剂,混悬型：醋酸可的松注射液,乳浊型：静脉营养乳剂,固体粉末型：青霉素粉针剂,分类,溶剂结晶法,喷雾干燥法,冷冻干燥法,给药途径,皮内注射：,剂量0.2,ml,以下，常用于过,敏性试验或疾病诊断。,皮下注射：,无刺激性水溶液为主，剂量,12,ml。,肌内注射：,剂量15,ml，,刺激性太大的,药物不宜使用。,静脉注射：,分静脉推注和静脉滴注2种方法，前者用量为5-50,ml，,后者可达数千,ml，,不得添加抑菌剂。,脊椎腔注射：,注射剂的渗透压和,pH,应与脊椎液相等，只能使用水溶液，不能加任何附加剂，必须等渗且等张，,PH,为5-8，一次剂量不超过10,ml.,动脉内注射：,其他途径：,穴位注射、滑膜腔内注射、关节内注射、鞘内注射。,药效迅速、作用可靠,适用于不宜口服的药物：,适用于不宜口服的病人：,产生局部定位、靶向或长效作用,使用不方便、注射疼痛,制备过程复杂、质量要求高、成本高,（二）注射剂的特点,无菌：不得含有活的微生物和芽孢,无热原：,澄明度：,pH,值：49,渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗,安全性：无毒无刺激性,稳定性：,降压物质：,含量、色泽、装量等,（三）注射剂的质量要求,二、注射剂处方组分,注射用原料,注射用溶剂,附加剂,原水,纯化水,注射剂用水,灭菌注射用水,注射用水,原水：,为自来水或深井水,纯化水：,原水经过蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它方法制得的供药用的水。可用于,配制普通制剂，也可用于非无菌原料药的精制、注射剂容器、塞子等的初洗,注射用水：,纯化水蒸馏而得。用于,注射剂配液、注射剂容器的最后一道洗瓶、无菌原料药的精制,灭菌注射用水：,注射用水封装后再经灭菌制成。主要用于,溶解注射用灭菌粉针剂或稀释注射溶液剂,制药用水的类别,纯化水：,检查酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐等。,注射用水：,除符合纯化水有关规定外，PH为5-7，氨浓度不大于0.2ppm，细菌内毒素小于0.25EU/ml。,灭菌注射用水：,符合注射用水和注射剂项下有关规定,制药用水的质量要求,配料：,不超过12小时；,洗涤：,不超过24小时；,生物制品生产：,不超过6小时；,贮存：,80摄氏度以上保温、65摄氏度以上保温循环或4摄氏度以下存放。,注射用水的贮存,一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。只能供,肌肉注射,。,要求：,无异臭，无酸败味,色泽不得深于黄色6号标准比色液,在10时应保持澄明,皂化值为185200,碘值为79128,酸值不大于0.56,注射用油,乙醇,甘油,丙二醇,PEG,DMA等,其它注射用溶剂,不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或过度的刺激；,常用的抗氧剂有,亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠,，一般浓度为,0.1%-0.2%,；,常用抑菌剂为,0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇,等；,静脉输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液不得加,抑菌剂,；,除另有规定外，一次注射量,超过15ml,的注射液，不得加,抑菌剂,。,注射剂的附加剂（中国药典）,(一)增加主药化学稳定性,1.抗氧剂,2.金属络合剂,3.惰性气体,注射剂的附加剂,主要是指哪些药物,含酚,羟基药物(肾上腺素、水杨酸钠),芳胺类药物（磺胺类钠盐、盐酸普鲁卡因胺）,吡唑酮类药物（安乃近、氨基比林等）,（二）增加注射剂物理稳定性,1.润湿剂或乳化剂,2.助悬剂,注射剂的附加剂,指哪些注射剂,(三)增加主药溶解度的附加剂,1.增溶剂、助溶剂,2.加酸碱形成可溶性盐,3.采用非水溶媒或复合溶媒,4.前体药物法,注射剂的附加剂,(四)抑制微生物生长的附加剂,抑菌剂,(五)增加机体适应性的附加剂,1.PH调节剂,2.等渗(等张)调节剂,3.止痛剂,注射剂的附加剂,盐酸异丙肾上腺素注射液,处方:盐酸异丙肾上腺素10g,氯化钠88g,焦亚硫酸钠2g,EDTA-Na,2,2g,注射用水加至1000ml,注射剂的附加剂,等渗：,与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念,等张：,渗透压与红细胞膜张力相等的溶液属生物学概念,注射剂的等渗与等张调节,细胞膜是理想的半透膜,渗透压是决定细胞正常状态的唯一因素,溶液与细胞膜不发生相互作用,等渗=等张,1）冰点降低数据法：,W=（0.52-a）/b,a：药物溶液的冰点下降值,b：等渗调节剂1%溶液的冰点下降度数,2）氯化钠等渗当量法：,W=（0.9-CE）V/100,C：药物百分浓度 E：氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积,渗透压的调节,等渗计算,下列处方配制2000ml,计算氯化钠的量.,氯化钠等渗当量,硼酸 0.67g 0.47,氯化钾 0.33g 0.78,氯化钠 q.s.,注射用水ad 100ml,W=0.9-(0.47,0.67+0.780.33)2000/100,=6.54g,