第六章-一般毒性.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,毒性评价或安全性评价的基本目的,受试物毒作用的表现和性质,剂量反应（效应）研究,确定毒作用的靶器官,确定损伤的可逆性,其它：敏感检测指标和生物学标志、毒作用机制、毒物动力学、中毒的解救措施,第四节 短期、亚慢性和慢性毒性作用,一、蓄积作用,检测方法,概念,物质蓄积,（,material accumulation,）,：用分析方法能测得机体内存在该化合物或其代谢产物，且随接触时间延长而增加,功能,(,机能,),蓄积,(functional accumulation),：在机体内虽不能被测出，却在长期接触下出现了慢性中毒现象,蓄积作用是发生慢性中毒的物质基础,一种外源化学物有无蓄积作用是评定该化学物是否可能引起潜在慢性中毒是论据之一，也是制定卫生限量标准时安全系数的一种依据。,目的,求外来化学物的蓄积系数,了解蓄积毒性的强度,为慢性及其它有关毒性试验提供剂量选择依据,方法,理化方法：应用化学分析或其他技术测定化学物进入机体后在体内含量变化的过程,该方法可测定化学物的半衰期，故可作为检测物质蓄积的方法,生物学方法：将多次染毒与一次染毒所产生的效应进行比较。所测蓄积性不能区分功能蓄积和物质蓄积,蓄积系数评价标准,蓄积系数,(K),蓄积作用分级,1,1,3,5,高 度 蓄 积,明 显 蓄 积,中 等 蓄 积,轻 度 蓄 积,方法：,（,1,）急性毒性实验,LD,50(1),（,2,）,1/20-1/5LD,50,每日染毒,LD,50(n),（,50%,动物死亡时累计染毒的总量）,（,3,）计算,K,值：,K=LD,50(n),/LD,50(1),若累计染毒量已达到,5,个,LD,50,，动物仍未死亡或死亡未达到半数，可终止实验，其值按 作为结果。,1.,固定剂量法,方法：分为,1/2,、,1/5,、,1/10,、,1/20 LD,50,四个剂量组和对照组，每组,10,只动物，每天染毒一次，共染毒,20,天，观察每组动物死亡数量。,结果判定：,蓄积不明显：,各剂量组均无死亡；,弱蓄积性：,仅,1/2 LD,50,组有死亡，其它剂量组无死亡；,中等蓄积性：,1/20 LD,50,组无死亡，其它各组间死亡数有剂量反应关系；,强蓄积性：,1/20 LD,50,组有死亡，且有剂量反应关系。,.,剂量固定的,20,天蓄积法,研究方法,蓄积系数法,：在一定期限之内以低于致死剂量,(LD,50,),，每日给予实验动物，直至出现预计的毒性效应,(,或死亡,),为止，计算达到预计效应的总累积剂量，求出累积剂量与一次接触该化合物产生相同效应的剂量的比值,.,即为蓄积系数,(K,值,),多用小鼠或大鼠为实验动物，一般以死亡为指标,K=,D,50(n),D,50(,),K=,LD,50(n),LD,50(,),生物半减期法：,利用动力学原理,生物半衰期法,从上图可以看出，一种化学物质若以,t1/2,相等的时间间距染毒，其在体内经过,6,个,t1/2,的接触期就可以基本上达到蓄积的极限，此时理论蓄积量达到极限的,98.4%,，此后即使继续接触该物质，机体的蓄积量基本上也不会增加。,重复剂量毒性作用,/,亚急性毒性作用,指实验动物或人连续接触外源化学物,4,周（,28,天）内所产生的毒效应。,能初步确定相应的,NOAEL/LOAEL,我国毒理学评价标准中内容,-,食品、消毒剂、农药和新化学品,二、短期毒性作用,外源化学物在长期重复染毒时可产生与急性毒性试验完全不同的毒作用,随着动物的衰老，有些因素如组织易感性改变、代谢和生理功能的改变，以及自发性疾病等均可影响毒作用的性质和程度。,某些重要的疾病例如心脏病、慢性肾衰、肿瘤等均与年龄增长有关。,外源化学物的蓄积作用是发生慢性毒性作用的基础,概念,指实验动物或人连续较长时间接触外来化合物所出现的中毒效应。,subchronic toxicity,：,实验动物或人连续较长期（约相当于生命周期,1/10,）接触外源化学物所产生的中毒效应。可,基本确定,NOAEL/LOAEL,，啮齿类染毒,90,天，犬,1,年。,chronic toxicity,：实验动物或人长期接触外源化学物引起的毒性效应。啮齿类染毒至少,12,个月，亦可至终身。,试验目的,观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点、靶器官；,探索受试物作用机制；,观察长期接触受试物所致毒性作用的可逆性；,确定长期接触受试物所致毒作用的剂量反应（效应）关系，确定其,NOAEL,和,/,或,LOAEL,，为制定人类接触的安全限量提供依据；,观察不同动物对受试物的毒效应差异，为确定适当的安全系数，将结果外推到人提供依据。,实验动物选择和要求,-,亚慢性试验,两种实验动物：啮齿类（大鼠），非啮齿类（,犬,）,实验时间较长：要求为断乳不久的动物，小鼠体重以,15g,、大鼠,50-1,0g,（,10%,）,效应差异的时间趋势,两种性别的一致性,历史对照,复习题,毒性评价试验的基本目的,什么是一般毒性作用？急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性的概念和研究目的,亚,/,慢性、急性毒性实验中，动物选择原则及其异同点,亚急性、亚慢性和慢性毒性试验的剂量设计原则？主要观察指标,外源化学物蓄积作用的毒理学意义,局部毒性作用及其常用评价方法？,