我国对原料药的质量控制要点.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,我国对原料药的质量控制要点,中国药品生物制品检定所,1结构确证,2含量限度,3性状,4物理常数,5鉴别,6检查,7含量测定法,8含量测定用标准物质的建立,1.结构确证,乙酰螺旋霉素,4“Acetylspiramycin Ac H-F3 单乙酰螺旋霉素B,4“Acetylspiramycin Pr H-F4 单乙酰螺旋霉素C,R1 R2 Fraction,4“Acetylspiramycin H H-F2,4“Acetylspiramycin Ac H-F3 单乙酰螺旋霉素B,4“Acetylspiramycin Pr H-F4 单乙酰螺旋霉素C,3“,4“Diacetylspiramycin Ac Ac-F6 双乙酰螺旋霉素B,3“,4“Diacetylspiramycin Pr Ac-F7 双乙酰螺旋霉素C,他唑巴坦(Tazobactam)结构式,干燥失重和水分测定,批号,961111,961112,961113,961114,费休氏法(%),2.94,2.96,2.99,3.00,60真空干烤法(%),0.01,0.05,0.07,0.06,(费休氏法干烤法),2.93,2.91,2.92,2.94,TGA法%,0.03,0.07,0.05,0.08,(费休氏法TGA法),2.91,2.89,2.94,2.92,2.含量限度,抗感染药物以有效成分计算,盐酸环丙沙星,结构式,复合型原料,注射用阿莫西林钠,克拉维酸钾原料(5:1),每1mg含,阿莫西林和,克拉维酸分别不少于660g和132 g,注射用氨苄西林钠舒巴坦钠原料(2:1),每1mg含氨苄西林和舒巴坦分别不少于563g和280 g,注射用阿奇霉素原料，也应有纯度控制。,4.物理常数,物理常数是检定药品质量的重要指标，应根据该药品的特性或检定工作的需要，选载有关的物理常数，依次（相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、粘度、酸值、皂化值、羟值、碘值、吸收系数）,(1)熔点，一般高于200 都不订入。,(2)比旋度,是反映手性化合物特性及其纯度的主要指标，可用以区别药品、检查纯度或测定制剂的含量；因此，凡具有光学异构体的药品，在其性状项下的物理常数中，应尽可能对其比旋度作出明确规定。,5鉴别,常用红外光谱法,(IR),发现氨苄西林钠有两种不同,IR,图谱系因结晶工艺不同引起,一为溶媒结晶法，另一种为冷冻干燥法,故药典标准规定都加醋酸转变为氨苄西林酸进行,IR,鉴别,色谱法：,TLC,相同,Rf,值,HPLC,相同保留时间,(,Rt,),盐类则要测定金属离子或酸根,6检查,（1）酸碱度,（2）溶液的澄清度和颜色,（3）干燥失重或水分,（4）晶型,（,5,）有关物质,（6）残留有机溶媒,（,7,）微量毒性杂质,pH值限度的修订,克拉维酸钾/二氧化硅（1：1）,克拉维酸钾/微晶纤维素（1：1）,pH值：,企业标准：pH 5.0-8.5,原复核标准：pH 5.5-8.0,最终标准：pH 5.0-8.0,（1）酸碱度,验证：,二氧化硅的水悬浮液的初始pH为4.1，微晶纤维素为6.1；混悬液先用盐酸调pH至2，然后用氢氧化钠溶液滴定。结果可见，微晶纤维素的滴定曲线与水基本一致，而二氧化硅表现出较强的缓冲能力。,pH为6.44的克拉维酸钾溶液，加入等量的pH为4.1的二氧化硅后，pH降低为5.01。,根据全年20批产品的统计数据，建议将pH限度确定为5.0-8.0。,（3）干燥失重和水分,干燥失重系指按照中国药典附录方法，在规定的条件下，测定药品中所含能被驱去的挥发性物质，既包括水，也包括其他挥发性物质；水分，则系指用中国药典附录方法（主要是第一法）测得药品中的残留水和结晶水的总和，但不包括其他挥发性物质。,他唑巴坦只能采用水分测定法而不能用干燥失重法。,(4)晶型,近年来越来越多地发现药物中存在同质异晶现象，有的严重影响生物利用度或有毒副反应，因此，凡已知有晶型问题的，均应制订标准；可用X一射线衍射仪、红外或熔点等检测手段。,口服制剂生物利用度有时与晶型有关,盐酸麦迪霉素无定型,头孢呋辛酯无定型,西咪替丁A晶型的生物利用度较B晶型好,头孢哌酮的稳定性与晶型有关,A晶型,B晶型,西,咪,替丁DSC图谱,结晶性检查的局限性,不同结晶型的头孢哌酮钠的稳定性明显不同；,晶型与头孢哌酮钠化学稳定性的关系,（,5,）有关物质,方法以HPLC为主，自身对照外标法为好，尽量不要用归一化法，应订出单杂和总杂,生产中带入 红霉素A、B、C,异构体,S异构体,头孢哌酮,表1 第一类溶剂(应避免使用的溶剂),溶剂,浓度限值(ppm),苯,2,致癌物,四氯化碳,4,有毒和环境毒,1,2二氯乙烷,5,有毒,1,1二氯乙烯,8,有毒,1,1三氯乙烷,1500,环境毒,（6）残留有机溶媒,按ICH要求,表 2 第二类溶剂(应限制使用的溶剂),溶剂,PDE(mg/支),浓度限值(ppm),乙腈,4.1,410,氯苯,3.6,360,氯仿,0.6,60,环乙烷,38.8,3880,1,2-二氯乙烯,18.7,1870,二氯甲烷,6.0,600,1,2-二甲氧基乙烷,1.0,100,N,N-二甲基乙酰胺,10.9,1090,N,N-二甲基甲酰胺,8.8,880,（,7,）微量毒性杂质 内酰胺抗生素中高聚物的控制,头孢噻,肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松钠、头孢他啶,豚鼠主动全身过敏反应,高分子杂质引发过敏反应,原 料,制 剂,头孢噻,肟钠,0.5%,1.0%,头孢哌酮钠,0.4%,0.8%,头孢曲松钠,0.5%,1.0%,头孢他啶,0.3%,1.0%,注射用头孢菌素中高聚物的控制,7,含量测定法,常用HPLC,8含量测定用标准物质的建立,（1）对照品来源：由正常生产线上挑选一批优质原,料，必要时可进行适当精制,（2）主药+水分+有机溶媒+无机杂质+有机杂质,=100%,（,3,）确定含量方式,几个实验室协作标定,谢谢！再会！,