神经保护.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,缺血性卒中的神经保护,缺血性卒中的神经保护,概念,阻断脑缺血后半暗区神经元的病理性生化级联反应-增加神经元对缺血的耐受性-防止或延缓(半暗区)细胞损伤或死亡,具体目的:,阻止缺血级联反应性损伤,防止再灌注损伤,延长半暗区的治疗时间窗,缺血生化级联反应(缺血瀑布),突触前兴奋性氨基酸递质(EAA)释放增加,再摄取受损,突触后谷氨酸受体上调,自由基、过氧化物产生,血小板活性因子分泌释放,趋炎因子分泌释放,缺血瀑布,谷氨酸-兴奋性神经毒性,NMDA-促进钠、钙内流,AMPA-促进钠内流,细胞去极化,钙超载-激活第二信使-细胞死亡,脑血流灌注,脑重是体重的2%,但脑耗氧量是全身耗氧量的10%,脑组织所需血液占心输出量的10%,经颈内动脉的流量:300-500ml/min,经椎动脉流量:200ml/min,心输出量:5000ml/min,脑血流灌注,脑血流量(CBF),正常值:50-55ml/100g/min,灰质:65-75ml/100g/min,白质:35-40ml/100g/min,血流低于两个,阈值,-脑,功能或结构,的障碍:,电活动受损（电衰竭）,20ml/100g/min，可逆,代谢受损（结构衰竭）,10ml/100g/min,脑血流灌注,20ml/100g/min-缺氧,糖原无氧分解,19ml/100g/min-脑电活动受抑制,15ml/100g/min-皮层诱发电位消失,8ml/100g/min-细胞内钾离子大量释放,如恢复血流,濒死脑细胞尚能逆转,否则,脑组织发生不可逆损伤,治疗时间窗,再灌注时间窗,-脑缺血后,如循环在一定时间内恢复,脑功能可能获得恢复,神经保护时间窗,-即使重新恢复脑循环,但缺血后引起的病理级联反应仍在继续,神经元仍可产生延迟性病变、死亡,治疗时间窗,=再灌注时间窗+神经保护时间窗,脑组织缺血后病理,1w-出现中心坏死区,3w-梗死灶出现中央液化,被吞噬移走,6w-小病灶形成胶质疤痕,大病灶形成中空囊(也称恢复期,持续可长达数月甚至1-2年),急性缺血性卒中神经保护策略,及早干预！,联合干预！,增加局部脑血流(溶栓)与阻断缺血级联反应(神经保护)的联合,非药物性与药物性联合,不同作用机制神经保护剂的联合,急性缺血性卒中神经保护策略,溶栓,缺血是造成脑组织损伤的根本原因,恢复脑血流再灌注是神经保护剂发挥作用的前提,神经保护剂只是延缓缺血脑组织的坏死,再灌注损伤常见且不可避免,由此又决定了应该联合应用神经保护剂,急性缺血性卒中神经保护策略,非药物性神经保护,(一)低温疗法,减少脑代谢和代谢消耗,减少兴奋性氨基酸的释放,减少自由基的产生,减轻炎性反应,阻止细胞凋亡,成功应用于闭合性颅脑损伤手术、心肺复苏,卒中后高温伴随较差的预后,低温疗法,温度-33-34,时间-维持48-72小时低温,副作用-出血、肺炎、高凝和脓毒症,当前尚无证据支持急性期常规应用,低温疗法（物理、化学）有待于进一步研究,条件性中枢神经源性神经保护,抑制电活动,增加半暗区神经元膜电位的稳定性,抑制神经元兴奋性损伤,下调相关代谢酶的活性,促进神经元可塑性,减少神经元的凋亡和坏死,钙离子通道阻断剂,尼莫地平对蛛网膜下腔出血有效,死亡率-无区别，且有增加趋势,卒中再发-无区别,副作用-氟桂嗪较高的血栓性静脉炎,低血压-有降低，但无显著性意义,无证据支持卒中急性期常规应用,无意义今后再进行类似研究（联合用药除外）,钙离子通道阻断剂,2、硫酸镁(IMAGES),减少谷氨酸释放,阻滞NMDA受体,阻止钙内流,保持K,+,-Ca,+,交换,增加胰岛素的敏感性,减少酸性代谢产生,减轻和防止脑水肿,增加心输出量及脑血流灌注,急性缺血性卒中神经保护剂,二）钠离子通道阻滞剂,苯妥英钠,拉莫三嗪及Lubeluzole(3期临床无效）,减少能量消耗,提高对缺氧的耐受性,增加膜电位的稳定性,用法:7-10mg/kg/d*20d,三）钾离子通道拮抗剂,BMS-204352,2期临床：无效,急性缺血性卒中神经保护剂,二、EAA拮抗剂,一）非特异性NMDA受体拮抗剂,NPS1506,镁离子,Aptiganel（3期临床无效,副作用）,二）特异性NMDA受体拮抗剂,CP101,606,Selfotel（3期临床效果差，精神症状）,EAA拮抗剂,四）谷氨酸转运蛋白调节剂,丙戊茶碱-抑制腺苷转运,五）苷氨酸位点调节剂,Licostinel（3期临床无效，副作用）,急性缺血性卒中神经保护剂,三、作用于其他神经递质,1.GABA受体激动剂-氯甲噻唑（无效）,2.血清素A1受体激动剂-Bayx3702,3.阿片肽激动剂-Namefene（3期无效）,GABA协同剂,Clomethiazole,(CLASS and CLASS-I),激动GABA受体-细胞膜超级化,阻止兴奋性递质毒性,阻止钙离子内流,75mg/kg,与安慰剂对比未显示明显疗效,耐受好，镇静作用（50%）,急性缺血性卒中神经保护剂,四、抗氧化剂,自由基清除剂,Nicaraven 和Tirilazad（无效）,Ebselen（可能有效，正在大样本3期临床）,依达拉丰,（3期临床，可能有效）,麦角碱类,多可喜,抗氧化剂-清除自由基,一）Tirilazad,脂溶性、非激素21-氨基类固醇,清除脂质过氧化物和羟基类自由基,减少羟基类自由基生成,降低膜磷脂的流动性,保持内源性抗氧化水平,抑制膜内脂质过氧化,抗氧化剂-清除自由基,死亡和病残率-有增加趋势,静点-静脉炎增加,进一步的研究无必要,（除非联合治疗）,二）NXY-059,(Cerovive,SAINT-I),团注1h，静点71h,病残率减少,正在进行SAINT-II和CHANT研究,急性缺血性卒中神经保护剂,五、作用于NO系统,磷酸二酯酶抑制剂-FDP,Lubeluzole,六、神经生长因子,阻止兴奋毒性或过氧化造成的神经元死亡,维持细胞内环境、钙及自由基代谢稳定,缺点：分子量大，一般难以通过血脑屏障,生长因子,成纤维细胞生长因子,（Trafermin,5-10mg),减少梗死体积、促进新突触形成,5mg组稍优于对照组,10mg稍差于对照组,主要副作用-血压降低和白细胞增高,且与剂量相关,无足够证据支持其安全性和有效性,急性缺血性卒中神经保护剂,七、白细胞黏附-浸润抑制剂,一）抗细胞间黏附分子抗体,(Enlimomab),减少白细胞对内皮细胞的黏附,减少梗塞体积,减少缺血性损伤和再灌注后的炎性反应,更高的病残和死亡率,更多的副作用-感染、发烧,白细胞黏附-浸润抑制剂,二）亲（趋）神经抑制因子,UK-279,276(ASTIN),重组糖蛋白,选择性吸附于CD11b整和素,减少趋神经性和梗塞体积,因无治疗优势研究提前终止,急性缺血性卒中神经保护剂,八、膜磷脂生物合成,一）胞二磷胆碱,抗氧化,为磷脂合成的前体，稳定细胞膜,促进细胞膜的合成和修复,用法：200-1000mg/d*10-20d,急性缺血性卒中神经保护剂,二）卵磷脂前驱体（物）-Citicoline,内源性-调节膜磷脂生物合成,外源性-神经保护,500-2000mg，口服,3月神经功能恢复优于对照组,2000mg/日恢复更佳,副作用-较少，焦虑、尿失禁,有待今后进一步研究,急性缺血性卒中神经保护剂,九、其他机理不明神经保护剂,一）神经节苷脂,无显著意义的死亡率减少,病残率与对照组无区别,7例皮疹、1例发生GBS,无证据表明神经节苷脂的保护作用,重视神经节苷脂应用散发的GBS报道,急性缺血性卒中神经保护剂,二）Piracetam,膜调节剂-稳定细胞膜,死亡和病残率与对照组无明显区别,无证据支持其神经保护作用,急性缺血性卒中神经保护剂,三）胰岛素,促进Na,+,泵排Na,+,，减轻脑水肿,减少血小板聚集,减少程序性细胞死亡或凋亡,用法：Ins16-24u+5%GS500ml/d*15-20d,急性缺血性卒中神经保护剂,四）B-七叶皂甙钠,类似VitE-清除自由基，抗过氧,降低血溶酶体活性,促进静脉回流改善脑水肿,用法：20-30mg/d*10-20d,急性缺血性卒中神经保护剂,五）银杏提取物,（金钠多等）,银杏黄酮较强的抗氧化和清除自由基,降低过氧脂质产生，提高红细胞抗氧化活性,拮抗内皮细胞收缩因子的表达和释放,刺激内皮松弛因子的释放改善微循环,神经保护临床失败的原因,一）,保护干预的时间,治疗时间窗，越早越好！,二）,干预时脑组织状态,半暗区的存在，缺血程度,MRI T1T2+DWI+PWI,MRI DWI与MRI-PWI不一致性,三）,干预时供血动脉,MRA+CTA+动脉超声+DSA（必要时）,神经保护临床失败的原因,供血动脉必须通畅（溶栓）,神经保护剂 才能达到缺血区域,四）,卒中人群异质性,（与动物实验不同）,年龄（老年对青壮年）,病因与发病机制,病变部位及缺血程度（皮层对底节腔梗）,发病时间,侧枝循环及对治疗的反应性,神经保护临床失败的原因,五）,保护剂作用模式与缺血损伤机制,作用神经元受体药物-对轴突损伤可能无效,六）,单一机制的药物,对其他损伤机制可能无效,七）,存在加重缺血性脑损伤的躯体因素,血压下降或升高,高血糖、高血脂,低氧血症,体温升高等等,神经保护临床失败的原因,八）,药物缺乏肯定的临床疗效,九）,常规给药途径,难以通过血脑屏障，,受损脑区不能达到有效药物浓度,十）,剂量、疗程和副作用,（耐受性),十一）,疗效观察终点,干扰因素多、时间宜短,神经保护临床失败的原因,十二）,疗效评定的指标,梗塞体积（动物试验）,神经功能或日常生活能力（临床试验）,神经元的被挽救并不等于一定有相应,的临床观察指标的改善,今后研究方向,一.研究对象（患者）,均质性,分层研究（不同病因、病变部位和大小）,大样本3期临床,二.动物或临床,观察指标的一致性,急性期指标评估,慢性期指标评估,今后研究方向,三.神经保护着重于,细胞凋亡的拮抗,促进神经功能的恢复和神经再生,上述环节,治疗时间窗相对长,四.强调联合应用,协同的神经保护作用,减少用药量和不良反应,总结,1.,11000例患者参与了65多项的神经保护研究，没有一项研究能获得令人信服的临床神经保护疗效（Citicoline可能例外）,2.,至今还没有一种神经保护剂获得生产许可证用于临床,3.,由于缺乏临床疗效，所以神经保护剂尚未纳入卒中的急性期常规治疗，目前主要处于临床实验阶段,总结,4.,需要解决的问题,临床前期的实验设计,结果的阐述,与临床实验的合理衔接,大样本的临床实验设计,总结,5.,开创新的研究思路,神经保护剂+溶栓再灌注,作用不同的钯点（白质或灰质）,探索缺血性脑细胞的基因表达,总结,1）缺血性神经细胞的结局取决于：,缺血的程度和持续时间,直接的生化作用,缺血细胞基因表达的改变,2）基因编码与细胞功能密切相关的蛋白质合成，这些蛋白决定了细胞的分裂、成熟、生化通路以及死亡等,总结,3）脑缺血导致,脑休克蛋白基因上调,钠-钙交换蛋白基因(NCX1-3)的上调,NCX编码的膜蛋白调节钙离子在细胞内外的移动,