第五章细胞因子的临床应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细胞因子的临床应用,根据细胞因子的主要功能可将临床应用的细胞因子分为四大类：（）抗病毒及抑制细胞生长制剂，IFN a、b、g 三类，还有亚类。（）调控细胞生长制剂IL-1至IL-12。,（）特异性调控细胞的生长制剂，如髓系细胞生长因子，包括IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO TPO等。（）抑制细胞生长或直接杀伤细胞的能力制剂，TNF等。,一、粒细胞集落刺激因子,G-CSF较特异地作用于粒细胞和巨噬细胞的,前驱细胞,(简称CFU-GM)。,促进其增殖及分化，,增加中性粒细胞计数，,促进中性粒细胞游走、吞噬及杀菌能力。,人G-CSF基因位于17号染色体q21-q22上。G-CSF 由单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、骨髓间质细胞、中性粒细胞产生。,G-CSF 对其靶细胞具有以下作用：（1）对多能造血干细胞的作用：缩短多能造血干细胞的静止期(Go 期)，诱导其进入细胞周期，与IL-3作用叠加，促进干细胞集落的形成。,（3）提高中性粒细胞机能作用：,G-CSF 在增强对成熟红细胞补体(C3b)受体膜表达；,提高对外来异物的粘着能力。,（4）对单核细胞的作用：G-CSF可诱导单核细胞的游走。（5）对血管内皮细胞的作用：诱导血管内皮细胞的游走及增殖，与组织的修复相关。,GM-CSF,是以较未成熟的前驱细胞为靶细胞的造血因子，较之G-CSF更,广泛,的生物作用。但对,中性粒细胞,系的作用，仍以,G-CSF,特异而且迅速。,二、干扰素,1957年Issacs和Lindenmann用流感病毒干扰鸡胚绒毛尿囊膜细胞，产生一种能使未受过感染的细胞产生对病毒有抵抗能力的蛋白，故命名为干扰素(简称IFN)。,干扰素的作用：（1）激活了几种阻止病毒蛋白合成的酶。（2）由于干扰素的mRNA，从而影响病毒在细胞内复制增殖。（3）激活了淋巴细胞非特异性细胞毒作用，激活NK细胞。,（4）巨噬细胞被激活，对肿瘤细胞有细胞毒作用。（5）调节主要组织相容复合物(MHC)的抗原表达，调节T淋巴细胞对外来抗原的识别。,干扰素对造血的影响,干扰素能抑制髓系细胞集落形成、B淋巴细胞的增殖以及髓系细胞的分化；,干扰素能激活巨噬细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK细胞），刺激产生白细胞介素（IL1）。,干扰素能影响血小板衍化生长因子，转移生长因子和表皮生长因子的作用，从而影响纤维原细胞的增生。,抑制骨髓网硬蛋白纤维化,。,实验研究证明,低浓度干扰素可刺激造血，是通过促进人外周血单个核细胞分泌克隆刺激因子（CSF）；,高浓度干扰素则可抑制造血，可能是阻滞祖细胞以下阶段细胞的成熟、分化。,可引起血象下降剂量为每日每公斤体重10,4,10,5,单位以上。,干扰素对造血抑制最敏感的是：粒细胞、其次是血小板，而对红细胞的抑制作用最弱。,具有可逆性。,干扰素临床应用,血液系统疾病的治疗中，包括：毛细胞白血病；慢性髓细胞性白细胞；非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合症；真性红细胞增多；B细胞型慢性淋巴细胞白血病；骨髓纤维化伴髓外化生者等。,干扰素的毒性和副作用,严重程度与剂量和用药次数相关。,个体差异。,自限性。,（三）厌食，恶心等消化系统症状，最终导致体重下降。,（四）常伴心动过速，故心功能不全的患者使用干扰素就有可能发生充血性心衰的危险，特别是在延长使用时间后易于发生。然而，干扰素对心肌细胞无直接作用。,（五）白细胞数减少是最常见的副作用，但停药后可很快自行恢复。,（六）蛋白尿是最常见泌尿系统症状，但与剂量无关。,（七）干扰素是一种蛋白质，具有免疫原性，可引起抗体产生。临床上，肿瘤复发与干扰素中和抗体的形成有关。使用重组干扰素发生这种情况时，可该用天然干扰素可使肿瘤重新缓解,。,促红细胞生成素（EPO）是第一个被发现的造血刺激因子，是调节红细胞生成的主要激素。1977年Miyaka等从人尿中成功地分离纯化EPO，但天然含量较少。1985年通过基因重组在哺乳动物细胞中获得了高效表达。,重组EPO（rhEPO）与天然EPO的结构和生物学作用相似。EPO基因位于7号染色体。,EPO通过作用于,前期成红细胞的前驱细胞（BFUE）,和,后期成红细胞的前驱细胞（CFUE）,的增殖和分化，调节和维持体内血中红细胞数，而EPO的结合量又随着细胞的成熟而直线上升。,贫血的患者在使用EPO后，骨髓中的BFUE数量明显增加，而且DNA合成效率也提高。肾衰晚期的患者在使用EPO后，血小板数量普遍增加。,临床应用,肾性贫血疗效非常肯定，是一种替代治疗。,非肾性贫血包括:骨髓增生异常综合症（MDS）,再生障碍性贫血（AA）多发性骨髓瘤（MM）,非霍奇金淋巴瘤（NHL）造血干细胞移植，实体肿瘤性贫血等。,四、血小板生成素,TPO的产生部位现较公认的器官为肝、肾、大脑。TPO既有刺激巨核细胞增殖作用，又有促进巨核细胞成熟产生血小板的功能。,在临床治疗工作中，血小板减少，到目前为止只能依赖输注血小板浓缩液或单采血小板。多人份血小板浓缩液注极易引起产生抗血小板抗体，导致输血反应。另外，又可抑制内源性TPO产生，延缓血小板恢复。,TPO的分子生物学特性产生部位：肝、肾脏、大脑等。内源性TPO：人TPO基因位于3号染色体，相对分子质量为为36,10,3,。基因重组TPO：经酶切及糖基化等加工修饰，由332个氨基酸的组成，相对分子质量为60-70,10,3,。,TPO的作用机理,诱导造血干细胞 向巨核细胞分化；,刺激巨核细胞增殖和核内复制；,增加巨核细胞的胞浆底物，最终形成碎片；,促进血小板的生成；,释放功能性循环血小板。,TPO的主要作用,TPO,Ptatelet,TPO,IL-11,EPO,Megakaryocyte,TPO,IL-3,EPO,Meg-Progenitor cell,SCF,SCF,IL-3,GM-CSF,TPO,IL-1,IL-3,IL-6,Flt3,SCF,GM-CSF,TPO,CFU-Meg,CFU-GEMM,临床研究,肿瘤,放化疗诱发的严重血小板减少,大剂量化疗配合外周血干细胞动员,自体骨髓移植血小板的动员,慢性,血小板减少（HIV、ITP),肝脏疾病,特比澳（TPO)三期临床试验,接受化疗的恶性淋巴瘤、支气管肺癌患者或其它实体肿瘤患者;,诱导缓解后接受巩固治疗的急性白血病。,ITP慢性难治性ITP患者病程6个月；经正规糖皮质激素和达那唑、免疫抑制剂治疗或脾切除术无效；血小板计数3010,9,/L。,期临床试验的,结论,有效性,减低血小板下降程度和增高血小板恢复程度；,加速血小板计数恢复速度；,减少化疗后输注血小板次数和数量。特比澳可一过性升高ITP患者的血小板计数，并能维持一段时间。,安全性,不良反应轻，安全性较好。,个别患者可出现一过性滴低度抗TPO抗体，该抗体不具有中和TPO的活性。,对Hb、WBC、肝肾功能无明显影响。对血小板形态、聚集功能和凝血功能无明显影响。,五、肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子（TNF）是由激活的巨噬细胞产生，且在体内外能够特异性杀伤某些肿瘤细胞，而对正常细胞不起作用。巨噬细胞产生的命名为TNF,；淋巴细胞产生的命名为TNF,。,TNF,和,二者具有共同受体，生物活性相似，它们的基因定位于第6号染色体短臂。TNF,能激活中性粒细胞的吞噬功能和粘附在内皮细胞上的能力；还能使各种细胞诱生GMCSF，对体外培养的各种造血祖细胞呈强烈的抑制作用。,TNF杀伤肿瘤细胞还需要机体免疫系统的共同参与，除具有直接杀伤肿瘤细胞作用外，还与多种效应细胞及细胞因子尤其是IFN,有关。,主要表现在三个方面：（1）对TNF不敏感的肿瘤细胞合并使用TNF和IFN,产生细胞毒作用。（2）对TNF敏感的肿瘤细胞、较低剂量的TNF和IFN,联合应用即可加强肿瘤细胞的细胞毒作用。（3）体外合并使用TNF和IFN,可使靶细胞存活率大大下降。,副作用（1）寒战、发热、关节疼痛、腹泻和暂时性体重下降。（2）一过性转氨酶升高。（3）血小板白细胞减少。停用后副作用即可消失。使用前应用消炎痛等非特异性解热镇痛药可使发热反应减弱。TNFa在有肝功能不全、高血压、低血压或有明显阻塞性呼吸道疾病患者中应当慎用。,TNF的毒副作用同时也存在两重性：TNF的抗肿瘤作用可由于体温升高而更有效；血栓的形成可造成瘤细胞局部血流阻断而发生坏死。局部炎症对肿瘤的消退也有重要作用。,