一样的阿托伐他汀不一样的品质审批版.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,SLD_LPT_150515_5005,有效期至：,2016-05-17,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,一样的阿托伐他汀不一样的品质审批版,一样的阿托伐他汀不一样的品质审批版一样的阿托伐他汀不一样的品质审批版目 录12原研品质，不可复制强大证据，稳妥在握,目 录,1,2,原研品质，不可复制,强大证据，稳妥在握,目 录,1,原研品质，不可复制,立普妥,原研品质：晶体型阿托伐他汀钙，拥有晶型专利,国外阿托伐他汀仿制品多次召回事件令人堪忧,原研药,vs,仿制品,原研药,原创性的新药,，其研发是一个极其复杂的过程，从开发至上市需经过高通量筛选、理化特性研究、体外筛选、体内筛选等临床前研究；,期、,期和,期临床研究；在此基础上经注册后方能上市,一类,新药需提供,多达,15,项,的批准资料,仿制品,指我国国家食品药品监督管理局已经批准上市的已有国家标准的药物,在批准要求上较为宽松,，二,类新药只需提供生产工艺和合成路线、化学结构确证、质量和稳定性,研究,、急性毒性以及,期临床的数据,原研药与仿制品质量差异对患者的影响,.,中华器官移植杂志,2009;30(01),仿制品的一些常见问题导致,与原研药在临床疗效上的差异,原研药与仿制品质量差异对患者的影响,.,中华器官移植杂志,2009;30(01),药物的,晶型,可,影响质量、疗效和安全性,FDA,新药申请：固态多晶型制药指南明确指出,药物,的多晶型,往往有不同的理化特性，包括熔点，化学反应性，表观溶解度，溶解速率，,光学,和力学性能，蒸汽压和密度等。这些都直接影响到,原料药和药品的,生产制造过程，以及药品的稳定性，溶解度和生物利用度。因此，,多晶型可影响药品的质量，安全性和疗效,FDA,ANDAS:Pharmaceutical Solid Polymorphism,ANDAs:Pharmaceutical Solid Polymorphism,：,Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties,including melting point,chemical reactivity,apparent solubility,dissolution rate,optical and mechanical properties,vapor pressure,and density.These properties can have a direct effect on the ability to process and/or manufacture the drug substance and the drug product,as well as on drug product stability,dissolution,and bioavailability.Thus,polymorphism can affect the quality,safety,and efficacy of the drug product,立普妥,，原研品质,为,晶体型,阿托伐他汀钙,阿托伐他汀钙：,化学名称：,R-,（,R,，,R,）,-2-,（,4-,氟苯基）,-,，,-,二羟基,-5-(1-,甲基乙基,)-3-,苯基,-4-(,苯胺,),羰基,-1,氢,-,吡咯,-1-,庚酸钙盐（,2,：,1,）三水合物,分子式,：,(,C,33,H,34,FN,2,O,5,),2,Ca.,3H,2,O,;,分子量,：,1209.42,立普妥,FDA,说明书,2015,年,3,月,11,日版,晶型专利,是立普妥,在美国,拥有的多项专利之一,序号,专利号,专利过期时间,专利涉及主要内容,1,US4681893,2009,年,9,月,24,日,中间体专利,US4681893*PED,2010,年,3,月,24,日,2,US5273995,2010,年,12,月,28,日,化合物专利,5273995*PED,2011,年,6,月,28,日,3,US5686104,2014,年,11,月,11,日,组合物专利,5686104*PED,2015,年,5,月,11,日,4,US5969156,2016,年,7,月,8,日,晶型专利,5969156*PED,2017,年,1,月,8,日,5,US6126971,2013,年,1,月,19,日,组合物专利,6126971*PED,2013,年,7,月,19,日,FDA,橙皮书专利列表,PED,解释：,1997,年,FDA,现代化法案（,FDAMA,）中包含了儿童用药的独占权法规（,The Pediatric Exclusivity Provision,），规定给予从事儿童用药研究的厂家六个月的市场独占权作为奖励，其间不允许仿制，其各种用途都得到保护，包括成人使用的用途,中国发明与专利,2011,10:44-9,阿托伐他汀在中国也拥有,晶型专利,辉瑞公司在中国也为阿托伐他汀化合物的,晶型,申请了专利,中国新药杂志,2011,20(15):1372-6,1,原研品质，不可复制,立普妥,原研品质：晶体型阿托伐他汀钙，拥有晶型专利,国外阿托伐他汀仿制品多次召回事件令人堪忧,目前国外市场也有多种立普妥,仿制品,药物活性成分,剂型,给药途径,剂量,生产厂商,获批时间,阿托伐他汀钙,片剂；口服,10mg,20mg,40mg,80mg,APOTEX INC,2012.5.29,阿托伐他汀钙,片剂；口服,10mg,20mg,40mg,80mg,DR REDDYS LABS LTD,2012.7.17,阿托伐他汀钙,片剂；口服,10mg,20mg,40mg,80mg,KUDCO IRELAND,2013.4.5,阿托伐他汀钙,片剂；口服,10mg,20mg,40mg,80mg,MYLAN PHARMS INC,2012.5.29,阿托伐他汀钙,片剂；口服,10mg,20mg,40mg,80mg,RANBAXY LABS LTD,2011.11.30,阿托伐他汀钙,片剂；口服,10mg,20mg,40mg,80mg,SANDOZ INC,2012.5.29,2012;345:e8236 doi:10.1136/bmj.e8236,仿制品召回原因：,玻璃颗粒污染药品,兰巴克斯制药公司（,Ranbaxy,）：印度最大的仿制药生产企业,2014,年，兰巴克斯制药公司宣布,再次召回,其仿制品,2014,年，兰巴克斯制药公司宣布,再次召回,64,626,瓶,10mg,、,90,片装的阿托伐他汀仿制品,，召回原因是：一位药剂师在阿托伐他汀,10mg,瓶装中发现,20mg,的阿托伐他汀药片,www.accessdata.fda.gov/scripts/enforcement/enforce_rpt-Product-Tabs.cfm?action=select&recall_number=D-1086-2014&w=03052014&lang=eng,text,TEXT,TEXT,10mg,10mg,10mg,10mg,10mg,20mg,目 录,1,2,原研品质，不可复制,强大证据，稳妥在握,立普妥,在,不同类型的,ASCVD,患者或高危人群中被证实广泛获益,立普妥,被证实具有良好的安全性,对于以下类型的,ASCVD,患者及高危人群，,立普妥,被证实广泛获益,他汀,ACS,CHD,非心源性缺血性卒中,/TIA,合并高胆固醇血症,糖尿病合并,高胆固醇血症,高血压,+,高胆固醇血症伴有多个危险因素,阿托伐他汀,MIRACL,1,（,+,）,PROVE IT,2,（,+,）,GREACE,3,（,+,）,ALLIANCE,4,（,+,）,TNT,5,（,+,）,IDEAL,6,（,+,）,SPARCL,7,（,+,）,CARDS,8,（,+,）,ASCOT-LLA,9,（,+,）,辛伐他汀,A to Z,10,（,-,）,4S,11,（,+,）,无,HPS,12,（,+,）,无,普伐他汀,PACT,13,（,-,）,LIPID,14,（,+,）,CARE,15,（,+,）,无,无,ALLHAT-LLT,16,（,-,）,氟伐他汀,FLORIDA,17,（,-,）,LIPS,18,（,+,）,无,无,无,瑞舒伐他汀,-,-,-,-,-,*,“,+,”表示研究结果为阳性,;,“,-,”表示研究结果为阴性,*,瑞舒伐,他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病）的预防,作用,尚未被证实,19,*,瑞舒伐,他汀,目前尚无被指南引用的,ASCVD,人群二级预防研究,确诊的,ASCVD,糖尿病,ASCVD,高风险,MIRACL,:Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285:1711-8,PROVE,IT:Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;350(15):1495-504,GREACE,:Athyros VG,et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-8,ALLIANCE,:Koren MJ,et al.JACC.2004;44:1772-9,TNT:LaRosa,JC,et al.N Eng J Med.2005;352(14):1425-35,IDEAL,:Pedersen TR,et al.JAMA.2005;294:2437-45,SPARCL,:Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-59,CARDS,:Colhoun HM,et al.Lancet.2004;364:685-96,ASCOT-LLA,:Sever PS,et al,Lancet.2003;361:1149-58,A,TO Z:de Lemos JA,et al.JAMA.2004;292(11):,1307-16,4S:Lancet.1994;344(8934):1383-9,HPS:Lancet.2002;360:7-22,PACT:Thompson PL,et al.Am Heart J.2004;148(1):e2,LIPID:N Engl J Med.1998;339(19):1349-57,CARE:Sacks FM,et al.N Engl Med.1996;335(14):1001-9,ALLHAT-LLT:,JAMA.2002;288:2998-3007,FLORIDA:Liem AH,et al.Eur Heart J.2002;23(24):1931-7,LIPS:Serruys PW,et al.JAMA.2002;287(24):3215-22,可定,产品说明书,.2014,年,1,月,2,日,版,立普妥,平均剂量,24mg/d,显著降低,冠心病患者,主要,ASCVD,风险,P,=,0,.0021,P,=,0,.001,7,P=0,.00,11,P,=,0,.0,34,P,=,0,.00,01,P,=,0,.00,32,P=0,.0,21,GREACE,为随机对照研究，入选,1,600,例,LDL-C100mg/dL,（,2.6mmol/L,）的冠心病患者，随机给予阿托伐他汀,10-80mg/d,（平均,24mg/d,）或常规治疗,【,生活方式改善，如低脂饮食，降低体重，运动，加上所有必要的药物治疗（如降脂药物）,】,，平均随访,3,年。主要终点：总死亡率、冠脉死亡率、非致死性心梗、不稳定性心绞痛、充血性心衰、血运重建和卒中。,相对风险下降,Athyros VG,el al.Curr Med Res Opin.2002;18(4):220-8.,对于,非心源性,缺血性,卒中,/TIA,合并高胆固醇血症,患者,，,立普妥,是唯一被证实降低主要,ASCVD,风险的他汀,*任何冠脉事件：心源性死亡、非致死性心肌梗死、心脏骤停后的复苏、冠状动脉血管重建术、不稳定心绞痛、需急诊住院的心绞痛或心肌缺血,Amarenco P,et al.N Engl J Med.,2006;355(6):549-59,SPARCL,研究纳入,4731,例卒中或,TIA,，,LDL-C,为,100-190mg/dL,，且无已知冠心病史的患者，随机接受立普妥,80mg/d,和安慰剂治疗。中位随访,4.9,年，主要终点：致死性或非致死性卒中,立普妥,显著降低,高血压伴高胆固醇血症,伴有,3,个,CV,危险因素患者的主要,ASCVD,风险,-36,%,（,P=0.0005,）,-27,%,（,P=0.0236,）,致死性冠心病或,非致死性心梗,致死或,非致死卒中,高血压伴高胆固醇血症伴,3,个,CV,危险因素患者,阿托伐他汀,10mg,Sever PS,et al,Lancet.2003;361:1149-58,ASCOT-LLA,研究是一项双盲、多中心、前瞻性、随机开放盲终点对照研究，共入选,10,305,名,40-79,岁、总胆固醇,6.5mmol/L,、至少有,3,个心血管危险因素的高血压患者，在严格降压的基础上，随机联合阿托伐他汀,10mg/,日或安慰剂治疗,立普妥,显著降低,糖尿病合并高胆固醇血症,患者,主要,ASCVD,风险,随访时间（年）,安慰剂,立普妥,累积危险(%),0,5,10,15,0,1,2,3,4,4.75,由于疗效显著，研究比预期提前2年结束,主要终点事件*,-37,%,（P=0.001）,Lancet.2004;364(9435):685-96.,CARDS研究：,唯一专门针对糖尿病,合并高胆固醇血症,患者的他汀临床终点研究,*主要终点事件包括：急性冠心病事件（心梗包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛，急性冠心病死亡、心脏骤停复苏）、冠脉血管重建术和脑卒中(致死性和非致死性）,目 录,1,2,原研品质，不可复制,强大证据，稳妥在握,立普妥,在,不同类型的,ASCVD,患者或高危人群中被证实广泛获益,立普妥,被证实具有良好的安全性,0.3%,0.5%,*在,14,天内连续,2,次测量,ALT/AST3ULN,发生率（,%,）,汇总,44,项,立普妥,高质量研究，共,16,495,名患者数据,持续*,ALT/AST3ULN,发生率低,10-80mg,Am J Cardiol.2003;92:670676.,ALT/AST-,谷丙转氨酶,/,谷草转氨酶；,ULN-,正常上限,被证实的肝脏安全性：,荟萃分析结果显示立普妥,肝脏安全性良好,被证实的肌肉安全性：,立普妥,高剂量不增加肌痛风险,1.Newman C,et al.Am J Cardiol.2006;97(1):61-7,2.,立普妥,产品说明书,.2014,年,12,月,29,日版,所有原因肌痛发生率（,%,）,入选,49,项立普妥,研究，共,14,236,名患者的安全性数据。比较立普妥,10mg,和,80mg,在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性,。,1,立普妥,产品说明书提示，立普妥,偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书,2,立普妥,10mg,（,n=7258,）,立普妥,80mg,（,n=4798,）,被证实的肾脏安全性：,立普妥,用于肾功能不全患者无需调整剂量,各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明,立普妥,1,肾功能不全患者无需调整剂量,辛伐他汀,2,轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量,严重肾功能不全患者（肌酐清除率,30ml/min,）应,慎用,本品，此类患者的起始剂量应为,5mg,，并密切监测,瑞舒伐他汀,3,轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量,重度肾功能损害（肌酐清除率,3,倍正常上限,亚裔人群与全部研究人群相似,肌肉安全性,肌病,亚裔人群仅,1,例,横纹肌溶解,亚裔人群无,CK10,倍正常上限,亚裔人群,8,例,Chan J et al.Poster GW23-e2689,presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology(GW-ICC)Beijing,China.,立普妥,产品说明书,.,2014,年,12,月,29,日,版,立,普妥,产品说明书提示，立普妥,偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书,2,立普妥,使用经验丰富，值得信赖,17,年,1,的真实世界使用经验,137,个,2,国家正在使用,+2.5,亿,3,病人年的用药经验,在广泛人群中的,4-12,丰富研究,1.Data on file-1 2.Data on file-2 3.Data on file-3,4.MIRACL:Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285:1711-8,5.PROVE IT:Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;350(15):1495-504,6.GREACE:Athyros VG,et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-8,7.ALLIANCE:Koren MJ,et al.JACC.2004;44:1772-9,8.TNT:LaRosa JC,et al.N Eng J Med.2005;352(14):1425-35,9.IDEAL:Pedersen TR,et al.JAMA.2005;294:2437-45,10.SPARCL:Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-59,11.CARDS:Colhoun HM,et al.Lancet.2004;364:685-96,12.ASCOT-LLA:Sever PS,et al,Lancet.2003;361:1149-58,小 结,立普妥,为晶体型阿托伐他汀钙，拥有晶型专利,1,2,立普妥,在,不同类型的,ASCVD,患者或高危人群中被证实广泛获益,3-6,立普妥,被证实具有良好的安全性（肝脏，肾脏，肌肉，亚洲人群）,7-10,1.,中国发明与专利,2011,10:44-9,2.,中国新药杂志,2011,20(15):1372-6,3.Athyros VG,el al.Curr Med Res Opin.2002;18(4):220-8.,4.N Engl J Med.2006,10;355(6):549-59,5.Lancet.2004;364(9435):685-96,6.Lancet.2003;361:1149-58,7.Am J Cardiol.2003;92:670676,8.Am J Cardiol.2006;97(1):61-7,9.,立普妥,产品说明书,.2014,年,12,月,29,日版,.,10.Chan J et al.Poster GW23-e2689,presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology(GW-ICC)Beijing,China.,立普妥,简明处方,立普妥,产品说明书,.2014,年,12,月,29,日版,.,商品名：立普妥,通用名：阿托伐他汀钙片,性状：白色椭圆形薄膜衣片。,规格：,10mg,，,20mg,，,40mg,，主要成份：阿托伐他汀钙,适应症：,高胆固醇血症：,原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于,Fredrickson,分类的,a,和,b,型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白,B,升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其他降脂疗法合用或单独使用，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。,冠心病：,冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，用于降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。,用法,用量：,本品常用的起始剂量为,10mg,，每日一次。剂量范围是每日,10-80mg,。不受时间和进食限制。原发性高胆固醇血症和混合性高胆固醇血症：,10mg,，每日一次；杂合子型家族性高胆固醇血症：初始,10mg/,日，以每,4,周为间隔逐步调整剂量至,40mg/,日，如果未达到满意疗效，可将剂量调整至最大剂量,80mg/,日或以,40mg,每日一次配用胆酸螯合剂治疗；纯合子型家族性高胆固醇血症：推荐剂量,10-80mg/,日。肾功能不全患者用药剂量：,肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量,。,禁忌证：,禁用于活动性肝病，包括原因不明的肝脏转氨酶持续升高；对本品的任何成分过敏者；以及妊娠及哺乳期妇女。,警告：,无,药物相互作用：,与他汀类可能产生,相互作用的药物包括：人免疫缺陷病毒（,HIV,）蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦）、咪唑类抗真菌药（如伊曲康唑、酮康唑）、大环内酯类抗感染药（如红霉素、克拉霉素、泰利霉素）、贝特类调脂药（如吉非贝特、苯扎贝特）、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫地西酸等。在应用他汀类药物治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的危险性，如：纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、环孢霉素或细胞色素,P450 3A4,（,CYP 3A4,）强抑制剂（如克拉霉素、人免疫缺陷病毒（,HIV,）蛋白酶抑制剂及伊曲康唑）,药物过量：,本品尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，患者应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于立普妥与血浆蛋白广泛结合，血液透析不能明显增加立普妥的清除。,不良反应：,在不考虑因果关系的情况下，最常见的不良反应为鼻咽炎、关节痛、腹泻、四肢痛和泌尿道感染。,注意事项：,骨骼肌：与环孢霉素,A,、贝特类药物、红霉素、克拉霉素、,HIV,蛋白酶抑制剂、烟酸或咪唑类抗真菌药联用可能增加肌病的危险，应认真监测患者的肌肉体征和症状，并定期测定肌酸磷酸激酶，如该酶水平显著升高或确诊,/,疑诊肌病，应中断治疗。肝功能异常：治疗前建议进行肝酶检测，此后根据临床指征重复检测。治疗过程中，如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和,/,或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗。近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用：有出血性卒中和腔隙性卒中病史的患者应用本品可能增加出血性卒中的风险。糖代谢：他汀类药品的上市后监测中有增加糖化血红蛋白和空腹血糖水平的报道。,详细资料参见药,品说明书,。,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,