Chap药物杂质检查.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Chap药物杂质检查,Chap药物杂质检查Chap药物杂质检查杂质来源杂质,分类生产过程中引入贮藏教程中产生一般杂质特殊杂质自然界分布较广,多种药物共有仅存在于个别药物中常见的一般杂质有：,Cl-、SO42-、重金属、砷盐、铁盐、pH杂质、水、无机杂质等有害杂质,杂质来源,杂质,分类,生产过程中引入,贮藏教程中产生,一般杂质,特殊杂质,自然界分布较广,多种药物共有,仅存在于个别药物中,常见的一般杂质有：,Cl,-,、,SO,4,2-,、重金属、砷盐、铁盐、,pH,杂质、水、无机杂质等,信号杂质,有害杂质,小练习,阿司匹林由水杨酸与醋酐合成，在贮藏中易水解为水杨酸和醋酸（请写出相应的反应方程式）。在某制药厂生产的阿司匹林中检出下列物质：乙酰水杨酸水杨酸醋酸醋酐水二水杨酸酯,问题1,属一般杂质的是：,属特殊杂质的是：,问题2,既来源于生产又来源于贮藏的杂质是：,只来源于生产过程的杂质是：,只来源于贮藏过程的杂质是：,无,第二节 药物杂质限量检查及计算,小问题：药物杂质有必要全部除掉吗？,生理角度,经济角度,生产角度,不可能且没必要全部除去,小问题：杂质检查有必要精确测出其含量吗？,没必要（测出精确含量没任何意义）,只要其量不超出规定的“限度”即行,答：,（一）杂质的限量检查,杂质检查方法,限量检查,杂质限量,：药物所含杂质的最,允许量。,大,限量表示法,%,（百分之几）,ppm,（百万分之几）,注：两者都不是单位，仅是数值,例：0.00001可表示为,%或,ppm.,1%=,ppm;1 ppm=,%,（药物杂质,-,对照品杂质）对照法,灵敏度控制法,指标控制法,用人的灵敏度为限量标准,杂质限量检查法,杂质测定值不得超过某指标,限量的标准,杂质限量的计算,公式推导方法,（供试品）杂质,（对照品）杂质,比较,供试品杂质对照品中“杂质”,则：,供试品量杂质限量=浓度体积,即：,S L =C V,注意,单位要统一,抓住问题实质，不要被无关数据误导,求,L,时，结果要化成,%,或,ppm,例题,例1 取扑热息痛2.0g，加水100mL,加热溶解后冷却过滤,取滤液25mL,依法检查硫酸盐,如发生浑浊,与标准硫酸钾溶液（每1mL相当于100gSO,4,）1mL制成的对照液比较,不得更浓，硫酸盐的限量是多少？,解：SL=CV代入数据得：,2（25/100）L=10010,-6,1,解之,得:,L=0.0002,答:略,=0.02%(或200ppm),例2：取枸橼酸钠0.6g,依法检查氯化物。中国药典要求与标准氯化钠溶液（每1mL相当于10g的Cl）6mL制成的对照液比较，不得更浓，试计算枸橼酸钠中氯化物的限量是多少？,解：SL=CV代入数据得：,0.6L=1010,-6,6,解之,得:L=0.0001,答:略,=0.01%(或100ppm),例3：中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液2.0mL（每1mL相当于1gAs）制备标准砷斑，现依法检查氯化钠中砷盐。中国药典规定含砷量不得超过0.00004%,问应取氯化钠多少克?,解：SL=CV代入数据得：,S0.00004%=110,-6,2.0,解之,得:S=5(g),答:略,解：SL=CV代入数据得：,5210,-6,=1010,-6,V,解之,得:V=1(mL),答:略,例4,取氯化钠5g加水20mL溶解后,加醋酸缓冲液(pH3.5)2mL与水适量使成25mL,依法检查,含重金属不得超过百万分之二,问应取标准铅溶液（每1mL相当于10gPb）多少毫升?,第三节 一般杂质的检查,注：不是检查氯化物化合物的量，而是专检氯元素的量,一、氯化物检查法,如何检Cl,-,，用何试剂？,用硝酸银（AgNO,3,）,Cl,-,限度用什么标准品控制？,用氯化钠（NaCl）,为什么要酸性环境？,详见后,当有杂质（如Br,-,）干扰如何消除？,详见后,方法：,比浊法,一、氯化物检查法,原理：,AgNO,3,试液；HNO,3,酸性,药品中Cl,标准品NaCl中Cl,比浊,注1：,HNO,3,酸性,（问：能否用HCl或H,2,SO,4,）,排除其它阴离子的干扰（如,CO,2-,3,、,PO,4,3-,等）,促使产生较好的,AgCl,均一乳浊,仪器:纳氏比色管,注2：,取样量：含氯5080g/mL,注3,：若有Br,-,、I,-,存在时应事先除去,注4：,若药物氯化物限量较小，可用灵敏度控制,（从这同学们可领略到药典之科学性、严谨性、完美性）,二、硫酸盐检查法,方法：,比浊法,原理：,试液；,酸性,药品中SO,4,标准品K,2,SO,4,中SO,4,比浊,注：为什么用HCl，而不能用HNO,3,或H,2,SO,4,？,BaCl,2,HCl,三、铁盐检查法,方法：,比色法,原理：,NH,4,SCN,试液；稀,HCl,酸性,注,1,：,为什么稀,HCl,酸性？,药品中Fe,3+,和Fe,2+,标准品硫酸铁铵中Fe,比色,防Fe,3+,水解,注,2,：,如何使,Fe,2+,变成,Fe,3+,？,加过硫酸铵氧化,注,3,：,显色剂为什么要过量？,增加显色物质的稳定性,Fe,3+,+6SCN,-,=Fe(SCN),6,3-,(血红色),小练习,铁盐检查中用到三种名称相近的试剂硫酸铁铵、过硫酸铵、硫酸氰铵，试写出其分子式和各自的作用。,试剂,分子式,作用,硫酸铁铵,过硫酸铵,硫酸氰铵,FeNH,4,(SO,4,),2,12H,2,O,NH,4,SCN,(NH,4,),2,S,2,O,8,杂质标准品,将Fe,2+,氧化,成Fe,3+,显色剂,四、重金属检查法,药典重金属定义：,CH,3,CSNH,2,或Na,2,S 显色 金属杂质,重金属检查时以,Pb,2+,为代表,重金属检查由于供试品不同而分为,三种,方法,第一法简介,方法：,比色法,原理：,CH,3,CSNH,2,试液；,pH3.5(,醋酸缓冲液,),注,1,：,为什么不用,H,2,S,而用,CH,3,CSNH,2,代替,药品中重金属,标准品Pb(NO,3,),2,中Pb,比色,因H,2,S毒性及挥发性,仪器:纳氏比色管,注,4,：第一法适用范围,澄清无色的酸性或中性溶液,注,2,：,pH3.5,的作用,使,CH,3,CSNH,2,充分水解成,H,2,S,重金属硫化物沉淀完全,注,3,：,Fe,3+,的干扰及排除,干扰,:,氧化,H,2,S,成,S,沉淀,排除,:,加,VitC,(,还原铁离子成亚铁离子,),第二、三法简介,第二法简介,适用范围：有机药物,需有机破坏后再按第一法检查,第三法简介,适用范围：溶于碱性的药物,在,NaOH,溶液中用,Na,2,S,为显色剂,（小问题：为什么不能用CH,3,CSNH,2,作显色剂？）,四、砷盐检查,方法：,古蔡氏法（比色法）,原理,杂质砷(AsO,4,3-,等,),标准砷液(As,3+,),HCl+Zn,AsH,3,HgBr,2,黄至棕色砷斑,黄棕色砷斑,比 色,还原,显色,反应方程式,As,3+,+3Zn+3H,+,=3Zn,2+,+AsH,3,还原,显色,AsH,3,+2HgBr,2,=2HBr+AsH(HgBr),2,砷斑,注1:加入KI、酸性SnCl,2,的作用,主要作用：使,As,5+,As,3+,(,因五价砷反应太慢,),仪器,:,检砷器,组成及各部分的作用,注2:Pb(Ac),2,棉花的作用,吸收,H,2,S,防止硫化物的干扰,注3:最适砷斑量2g（标准砷溶液）,第二法：二乙基二硫代氨基甲酸银法,杂质砷(AsO,4,3-,等,),标准砷液(As,3+,),HCl+Zn,AsH,3,Ag(DDC),红色溶液,标准红色溶液,还原,显色,比色or 测A,Ag(DDC)法,1.原理,锌粒、盐酸、碘化钾、酸性氯化亚锡、,AsH,3,红色胶态银，可目视比色或在510nm比较A,醋酸铅棉花,2.示意图,六、酸碱度检查法,目的：,检查酸碱性杂质,水的要求,:新煮沸并放冷至室温的纯化水,检查方法,指示剂法（双指示剂）,酸碱度滴定法,pH值测定法,（适于要求严格的药物）,七、溶液颜色检查法,药物溶液的颜色及其与规定颜色的差异在一定程度上反映药物的纯度。,本法系将,药物溶液的颜色,与规定的,标准比色液,比较，或在规定的波长处测定其吸光度，以检查其颜色。,检查方法,目视比色法：与标准比色液比较,吸光度法：规定吸收度的最大限度值,色差计法：目视比色法难以区分时用本法,八、炽灼残渣检查法,目的：,检查（不含金属的）有机物中无机杂质,检查步骤,炽至炭化,H,2,SO,4,700800灼至灰化,称重,注,1,：,为什么,H,2,SO,4,酸性？,（问：能否用HCl或HNO,3,）,使无机杂质成稳定的硫酸盐而不会挥发,注,2,：,若残渣要作重金属检查，灼温为,500600,炽灼至完全炭化,加硫酸，,700800炽灼使完全灰化,炽灼残渣检查法示意图,九、干燥失重测定法,目的：,检查水分,干燥方法,常压干燥法,干燥剂干燥法,减压干燥法,十、残留溶剂测定法,药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂,中国药典（,2010,年版）明确了残留溶剂的种类、分类和限度要求,（,P,33,表,3-2,）。,除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合规定。,（一）残留溶剂测定的方法,残留溶剂的测定均采用GC。,进样法：顶空进样法；溶液直接进样,（二）残留溶剂检查要注意的问题,1.顶空平衡温度的选择,2.顶空平衡时间通常不宜过长，顶空平衡时间一般为3045分钟,3.供试液与对照液平行,十一、费休氏水分测定法,（一）测定原理,根据碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中能与水起定量氧化还原反应来测定水分。反应式如下：,（二）供试品测定,精称供试品适量或空白,无水甲醇25ml溶解样品,费休氏液滴定,终点,供试品中水分含量（）,A 为供试品所消耗费休氏试液的容积，ml,B 为空白所消耗费休氏试液的容积,ml,F 为每1ml费休氏试液相当于水的重量,mg,为供试品的重量，mg,谢谢！,