单基因病医学知识专题.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,第四章 单基因病,(single gene disease,monogenic disease),单基因病医学知识专题讲座,第1页,2,单基因病概述,单基因病,(single-gene disease),：由单一基因或一对基因控制疾病,。,显性遗传,常染色体 隐性遗传,X,连锁显性遗传,性染色体,X,连锁隐性遗传,Y,连锁遗传,mt,遗传,单基因病医学知识专题讲座,第2页,3,第一节 遗传基本规律,孟德尔,（,mendel G,）,一、分离律,(law of segregation),：生物在形成生殖细胞时，成正确基因彼此分离，分别进入不一样生殖细胞。,研究一对基因，位于一对染色体上,。,A,a,A,a,单基因病医学知识专题讲座,第3页,4,二、自由组合律,(law of independent assortment),：,生物在形成生殖细胞时，不一样正确基因独立行动，自由组合，有均等机会组合于一个生殖细胞中。,研究,2,对或以上基因，位于不一样对染色体上。,A,a,B,b,A,B,A,b,a,B,a,b,单基因病医学知识专题讲座,第4页,5,三、连锁与交换律（,Morgan T.H.),连锁,(law of linkage),：,位于同一染色体上基因伴随传给子代现象。,交换,(law of crossing-over),：,非姐妹染色单体间片断交换。,A,B,C,D,E,单基因病医学知识专题讲座,第5页,第二节 系谱与系谱分析法,系谱,(,或系谱图,),：,指从先证者入手，追溯调查其全部家族组员,(,直系亲属和旁系亲属,),数目、亲属关系及某种遗传病,(,或性状,),分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成图解。,先证者,(proband,):,是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发觉罹患某种遗传病患者或含有某种性状组员。,系谱分析法后述,单基因病医学知识专题讲座,第6页,系谱中惯用符号,单基因病医学知识专题讲座,第7页,8,第三节 常染色体显性遗传,（,Autosomal Dominant inheritance,AD,),定义：,某种性状或疾病受显性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为,AD,基因用符号表示，例：,A,，,a AA Aa aa,作为,AD,病：,a,：正常,g;A:,致病,g,。,AD,病分为若干不一样亚型,单基因病医学知识专题讲座,第8页,9,一、完全显性,（,complete dominance,),杂合子表现型与显性纯合子完全相同,（一）婚配类型与发病风险,患者多为,Aa,少,AA,如,Aa aa,1/2,儿女发病率,发病可能性,Aa Aa?,Aa aa,A,a,a,Aa,1,aa,1,：,单基因病医学知识专题讲座,第9页,10,（二）,AD,特征,1,）患者双亲之一有病，多为杂合子。,2,）患者同胞中约,1/2,是患者，男女发病机会均等。,3,）连续遗传,4,）双亲无病，儿女般不发病。,（三）,AD,病举例,例,1,短指症,症状：,家系,p51,单基因病医学知识专题讲座,第10页,11,例,2,：家族性结肠息肉 症状,5,1,2,2,1,3,4,6,1,2,3,设：致病基因,B,正常基因,b,Bb,Bb,bb,Bb,bb,每个孩子各有,50%,机会得病,单基因病医学知识专题讲座,第11页,单基因病医学知识专题讲座,第12页,13,家族性结肠息肉图,单基因病医学知识专题讲座,第13页,单基因病医学知识专题讲座,第14页,单基因病医学知识专题讲座,第15页,例,3,：并指症 症状,一例并指症系谱,单基因病医学知识专题讲座,第16页,单基因病医学知识专题讲座,第17页,单基因病医学知识专题讲座,第18页,19,杂合子表现型介于显性纯合子与隐性纯合子之间,显性纯合子 杂合子 隐性纯合子,AA Aa aa,病情重 病情轻 正常,例,1,：,PTC,（苯硫脲）尝味能力,p52,例,2,：,-,地中海贫血,例,3,：软骨发育不全,二、,不完全显性,（中间型显性）（半显性）,（,incomplete dominance),单基因病医学知识专题讲座,第19页,一例,-,地中海贫血系谱,1,2,2,1,3,4,5,6,7,8,9,8,1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,设：贫血基因,0,正常基因,A,A,0,A,0,A,A,A,0,A,A,重型贫血,轻型贫血,0,0,A,0,单基因病医学知识专题讲座,第20页,一例软骨发育不全系谱,设：致病基因,D,正常基因,d,Dd,Dd,Dd,DD,病情严重,婴儿期夭亡,侏儒,dd,单基因病医学知识专题讲座,第21页,单基因病医学知识专题讲座,第22页,单基因病医学知识专题讲座,第23页,单基因病医学知识专题讲座,第24页,25,带致病基因杂合子在不一样条件下，能够表现正常或表现出不一样表现型。,例,1,：多指（趾）症状,三、,不规则显性 表现度 外显率,（,irregular dominance),不外显：,具显性致病基因但不发病个体,单基因病医学知识专题讲座,第25页,一例多指（趾）系谱,1,2,56,55,66,55,2,3,4,1,5,6,7,56,65,67,56,1,2,3,4,5,6,66,66,65,55,单基因病医学知识专题讲座,第26页,单基因病医学知识专题讲座,第27页,单基因病医学知识专题讲座,第28页,对应表现型个体,100%,带致病基因个体（,A a,）,表现度不一致,：同一基因型不一样个体性状表现程度差异,外显率,(penetrance),：一定基因型个体所形成对应表现型比率,单基因病医学知识专题讲座,第29页,30,例,2,：,Marfan syndrome,症状,：,1.,瘦高，肢长，蜘蛛足样指；,2.,眼：晶状体脱位；,3.,心血管疾病,参下页图,遗传特点,：,g,位于,15q15-15q21.3 fibrillin-1,基因突变 括：,E,缺失、点突变、终止密码突变,单基因病医学知识专题讲座,第30页,31,单基因病医学知识专题讲座,第31页,例,3,：,成骨不全,轻：蓝色巩膜,较重：蓝色巩膜、多发骨折,重：蓝色巩膜、多发骨折、耳聋、牙齿半透明,单基因病医学知识专题讲座,第32页,单基因病医学知识专题讲座,第33页,单基因病医学知识专题讲座,第34页,单基因病医学知识专题讲座,第35页,36,不规则显性原因：,遗传背景：,修饰基因,增强基因,减弱基因,环境原因,总结,：,不规则显性,不表现,-,不外显,可表现，在表型上有差异,-,表现度不一样,杂合子,（,Aa,）,单基因病医学知识专题讲座,第36页,37,杂合子一对等位基因彼此间无显、隐之分，二者作用都同时得以表现。,例,1,：,ABO,血型,四、,共显性（,co-dominance),I,A,基因,A,抗原,I,A,I,A,、,I,A,i,?,型,I,B,基因,B,抗原,i,基因,无,抗原,I,B,I,B,、,I,B,i,?,型,ii,?,型,单基因病医学知识专题讲座,第37页,38,I,A,、,I,B,、,i,-,复等位基因,复等位基因,(multiple alleles),在群体中，同一同源染色体上同一位点两个以上基因,I,A,i,I,B,i,I,A,i,I,A,I,B,I,B,i,ii,AB,型,A,型,B,型,O,型 各,25%,F,1,I,A,、,I,B,、,i,9q34,P,A,型,I,A,i I,B,i,B,型,共显性,单基因病医学知识专题讲座,第38页,39,例,2,：,MN,血型系统,MM M,抗原,?,血型,NN N,抗原,?,血型,MN,MN,抗原,?,血型,(,共显性）,单基因病医学知识专题讲座,第39页,40,子：,AN,妻：,O,MN,夫：,AB,N,基因型,iiMN,I,A,I,B,NN,配子,iM iN,I,A,N,I,B,N,儿女基因型,I,A,iMN,I,B,iMN,I,A,iNN,I,B,iNN,儿女血型,A,MN;B,MN;A,N;B,N,儿女不能出现血型：,O,AB,M,A O,？,单基因病医学知识专题讲座,第40页,41,杂合子在个体发育较晚时期，显性致病基因作用才表现出来,。,例,1,：遗传性小脑性共济失调,（,Marie,型）,症状：,五、延迟显性,（,delayed dominance),单基因病医学知识专题讲座,第41页,遗传性小脑性共济失调,（,Marie,型）,系谱,1,2,11,1,2,6,3,4,2,1,1,2,3,5,7,6,4,5,10,9,12,5,6,3,4,8,13,14,15,39,38,34,23,瘫痪,有早发觉象,单基因病医学知识专题讲座,第42页,单基因病医学知识专题讲座,第43页,44,例,2,：,Huntington chorea,（慢性进行性舞蹈病）,Aa,发病况：晚，,20,岁,Aa 1%,发病；,40,岁,38%,发病；,60,岁,94%,发病。,症状：,大脑基底神经节变性，致脑萎缩，舞蹈样动作，进行性精神异常智能衰退痴呆，,10-20,年后死亡。,遗传特点,：,g,位于：,4p16.3,动态突变：,CAG,正常,9-34,患者,36-120,单基因病医学知识专题讲座,第44页,1,2,11,8,1,2,5,6,6,3,4,2,1,1,2,3,5,6,4,7,5,3,12,10,9,12,4,7,8,9,10,11,13,14,15,一例慢性进行性,舞蹈病系谱,50,岁外显率,-50%,70,岁外显率,-100%,单基因病医学知识专题讲座,第45页,单基因病医学知识专题讲座,第46页,47,六、从性遗传,（,sex-conditioned inheritance),指基因位于常,Cs,上，表型男女有别。,例,1,：,早秃，,AD,男,Bb,早秃。,女,Bb,不早秃，,BB,早秃。,单基因病医学知识专题讲座,第47页,48,第四节 常染色体隐性遗传病,（,Autosomal Recessive,inheritance,AR),一、,婚配类型与子代发病风险,作为,AR,病：,A,正常,a,致,病,AA?Aa?aa?,AaAa,A a A a,AA Aa Aa aa,1,：,1,：,1,：,1,患者,1/4,，表型正常,3/4,，其中,2/3,为携带者。,2/3,携带者,可能性,Aaaa?,单基因病医学知识专题讲座,第48页,49,二、,AR,遗传特征,1.,患者双亲无病，不过携带者。,2.,患者同胞中约,1/4,是患者，男女均等。,3.,常见不连续遗传。,4.,近亲婚配后代发病率高。,参下页系谱,单基因病医学知识专题讲座,第49页,1,2,11,3,7,6,4,5,10,9,12,4,1,2,8,13,1,6,3,4,2,1,5,3,5,6,10,11,12,13,14,15,一例白化病系谱,单基因病医学知识专题讲座,第50页,51,单基因病医学知识专题讲座,第51页,三、常染色体隐性遗传病分析时应注意问题,（一）确认偏倚与校正（,Weinberg,先证者法）,（,略,）,a(r-1),校正公式为,c=-,a(s-1),这里,c,为校正百分比，,a,为先证者人数；,r,为同胞中受累人数；,s,为同胞人数。,单基因病医学知识专题讲座,第52页,（二）亲缘系数和近亲结婚,亲缘系数：是指有共同祖先两个人,在某一,位点上含有同一基因概率。,近亲结婚,(consanguineous marriage),：是指两个配偶在,3-4,代之内有共同祖先。,单基因病医学知识专题讲座,第53页,姨表兄妹婚配半乳糖血症家系,单基因病医学知识专题讲座,第54页,与先证者亲缘关系 亲缘系数,一卵双生,1,一级亲属,（父母、同胞、儿女）,1/2,二级亲属,（祖父母,/,外祖父母、,1/4,叔姑,/,舅姨、半同胞、侄,/,甥,孙儿女,/,外孙儿女）,三级亲属,（曾祖父母,/,外曾祖父母、,1/8,曾孙儿女,/,外曾孙儿女、一级表亲、堂兄妹）,亲级与亲缘系数,亲缘系数,(k)=(1/2),亲级数,单基因病医学知识专题讲座,第55页,56,四、,AR,病发病风险预计,（为何近亲婚配后代发病率高？）,1.,有共同祖先，近亲间含有相同基因可能性比普通人之间更大。,2.,以计算说明,如人群中致病基因（,a),频率为,0.01,，则,携带者频率为,1/50,，,据,Hardy-Weiberg,定律（后述）,（,a=q,A=p,AA=p,2,aa=q,2,Aa=2pq,P,2,+2pq+q,2,=1,p+q=1),单基因病医学知识专题讲座,第56页,57,随机婚配儿女发病率：,1/501/50 1/4=1/10000,公式：携带者可能性,=AR,病发病率,乘法定律：,表亲婚配儿女发病率：,1/50,1/8,1/4=1/1600,（高,6,倍）,3.,以聋哑系谱为例计算,（参下列图）,5,6,儿女发病率：,1/3,1/3,1/4=1/36,5,随机婚配儿女发病率：,1/3 1/501/4=1/600,（高,17,倍）,单基因病医学知识专题讲座,第57页,例：先天聋哑,p58,设：致病基因,a,正常基因,A,1,2,3,4,1,5,6,1,2,3,4,2,5,6,1,2,aa,Aa,Aa,Aa,Aa,aa,Aa,2/3,单基因病医学知识专题讲座,第58页,59,四、,AR,病举例,白化病（后述）,先天性聋哑（前述）,PKU,（苯丙酮尿症）（后述）,婴儿型多囊肾,咨询者,.,解释与指导,1.,携带者,2.1/4,3.,人工授精,其它,AR,病,单基因病医学知识专题讲座,第59页,60,单基因病医学知识专题讲座,第60页,61,第五节 性连锁遗传病,概述,一、,X,连锁显性遗传,(X-linked dominant inheritance,XD),（一）婚配类型与发病风险,X,A,-,致病基因,X,a,-,正常基因,X,a,X,a,X,A,X,a,X,a,Y,X,A,Y,女发病率,=,男发病率,2,倍,X,A,X,a,X,a,Y,：,子、女各,1/2,发病,X,a,X,a,X,A,Y,：女儿全发病，儿正常。,单基因病医学知识专题讲座,第61页,62,（二）,XD,病遗传特征,1.,女患者多于男患者,2.,患者双亲之一是患者,3.,男患者之女是患者,4.,女患者子、女各有,1/2,是患者,5.,可见连续遗传 系谱,p59,例：抗维生素,D,佝偻病,(Vitamin D-resistant rickets),症状：,（下列图）,致病基因：,PHEX,编码,749aa,，缺失、置换。位于：,Xp22.2-22.1,治疗：大剂量维生素,D,和磷酸盐,单基因病医学知识专题讲座,第62页,63,一例抗维生素,D,性佝偻病系谱,2,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11,1 2 3 4 5 6 7 8 9,1,设：致病基因,X,A,正常基因,X,a,X,A,X,a,X,a,Y,X,A,Y,X,A,X,a,单基因病医学知识专题讲座,第63页,单基因病医学知识专题讲座,第64页,单基因病医学知识专题讲座,第65页,单基因病医学知识专题讲座,第66页,67,二、,X,连锁隐性遗传病,(X-linked Recessive inheritance,XR),（一）婚配类型与儿女发病风险,红绿色盲 症状,Xq28,半合体,设：致病基因,X,b,正常基因,X,B,X,B,X,B,X,B,X,b,X,b,X,b,X,B,Y,X,b,Y,表型,?,单基因病医学知识专题讲座,第67页,P,携带者,X,B,X,b,X,B,Y,正常男性,X,B,X,b,X,B,Y,X,B,X,B,男患者,正常女性,F,1,X,B,X,B,X,B,X,b,X,B,Y,X,b,Y,X,b,Y,X,B,F,2,X,B,X,b,X,B,Y,交叉遗传：,男性,X,染色体上致病基因只,能来自母亲，也必定传给女儿,儿女发病率,单基因病医学知识专题讲座,第68页,69,X,B,X,b,X,b,Y,儿：,1/2,患者,，女：,1/2,患者,，,1/2,携带者,X,B,X,B,X,b,Y,儿女？,单基因病医学知识专题讲座,第69页,70,（二）,XR,病系谱特点,1.,患者双亲无病，多为男性患者。,2.,双亲无病时儿子可能发病，女不发病,3.,患者之弟兄、姨表兄、舅、外祖父、外甥、外孙可能是患者。（交叉遗传）,4.,女患者之父？之母？,（三）举例：下页,单基因病医学知识专题讲座,第70页,例,1,一例红绿色盲系谱,交叉遗传,：,X,X,2,1,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,1 2 3 4 5 6 7 8,X,b,Y,X,B,X,B,X,B,X,b,X,B,Y,X,b,Y,单基因病医学知识专题讲座,第71页,例,2,：,血友病（详后述）,一例血友病系谱,2,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11,1 2 3 4 5 6 7 8 9,1,单基因病医学知识专题讲座,第72页,73,例,3,进行性肌营养不良,（,Duchenne muscular dystrophy,DMD,),症状：肌膜透性强，酶渗透血中，肌肉变性,遗传：,DMD,基因,79E,基因重组 缺失 点突变等,产前基因诊疗：,？,性别诊疗？,男：？,女：？,单基因病医学知识专题讲座,第73页,74,DMD,照片,单基因病医学知识专题讲座,第74页,75,三、,Y,连锁遗传,(Y-linked inheritance),父儿孙,例：外耳道多毛症 睾丸决定基因等,单基因病医学知识专题讲座,第75页,76,外耳道多毛症系谱,单基因病医学知识专题讲座,第76页,77,第六节 两种单基因病伴随传递（自学）,概述,一、两种单基因性状或疾病自由组合,假如一个家系中同时存在两种单基因遗传病，这两个基因位于不一样正确染色体上，则它们自由组合律独立遗传。,例：,单基因病医学知识专题讲座,第77页,二,、两种单基因疾病,连锁与交换,假如一个家系同时存在两种单基因遗传病，这两种基因位于同一对染色体上，则这两种基因按连锁与交换规律传递。,单基因病医学知识专题讲座,第78页,79,第七节 影响单基因病分析问题,概述,一、基因多效性,(pleiotropy),一个基因能够决定多个性状。,例：半乳糖血症（略）,镰型红细胞贫血症,原因：基因产物复杂代谢结果（初级效应 次级效应）,单基因病医学知识专题讲座,第79页,80,二、遗传异质性,（,genetic heterogeneity),指一个性状由多个不一样基因控制。,例：先天性聋哑,ddEEDDee,DdEe,约,40,种基因，,AR70%,，,AD,，,XR,例 智力低、半乳糖血症、,PKU,结论：许多遗传病有遗传异质性（各种遗传方式）,单基因病医学知识专题讲座,第80页,相邻基因综合征（略）,(contiguous gene syndrome),相邻基因综合征：即染色体上微小缺失，包含了,2,个或更多相邻或紧密连锁基因座，其表型取决于所丢失物质数量。,例：,型,BPES,综合征（常染色体显性遗传性疾病，患者睑裂狭小及家族性早发卵巢功效衰竭原因可能为相邻基因综合征）。,单基因病医学知识专题讲座,第81页,三、遗传早现,（,genetic anticipation,）（自学）,有些遗传病在世代传递过程中有发病年纪逐代提前和疾病症状逐代加剧现象。,20,世纪,90,年代后，发觉遗传早现与不稳定,DNA,重复序列相关。,如：脆性,X,染色体智力障碍综合征，,FMR-1,基因,5,不翻译区有不稳定,(CGG),n,重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，造成子代,发病年纪超前和病情症状加剧现象。而,经过男性传递时，没有这种现象。,单基因病医学知识专题讲座,第82页,83,四、限性遗传,（自学）,（,sex-limited inheritance),指致病基因表示仅限于一个性别。,例,1,子宫阴道积水，,AR,病，女受累。,例,2,男性性早熟，,AD,病，男受累，女（,Aa),无症，可传儿，致病。,单基因病医学知识专题讲座,第83页,五、表观遗传学,(epigenetics),表观遗传学是研究表观遗传变异遗传学分支学科，,指基因型未变而表型发生改变，且可遗传,。,DNA,甲基化是其主要形式,可经过特定甲基化形式拷贝而遗传。有些人定义为非孟德尔遗传。,单基因病医学知识专题讲座,第84页,85,作业：系谱分析,单基因病医学知识专题讲座,第85页,86,Thanks!,单基因病医学知识专题讲座,第86页,87,以下备用,二两种单基因性状或疾病自由组合,两对基因位于,不一样对,染色体上,用自由组合律分析,单基因病医学知识专题讲座,第87页,例：一个并指（）女人与一色盲（）男患者结婚，生了一个色盲儿子，他们再生第二个孩子是并指或色盲机会多大？,DdX,H,X,h,多指,DdX,h,X,h,多指、色盲,ddX,H,X,h,正常,ddX,h,X,h,色盲,DdX,H,Y,正常,DdX,h,Y,多指、色盲,ddX,H,Y,正常,ddX,h,Y,色盲,DX,H,X,h,dX,H,d,X,h,dX,h,dY,配子,DdX,H,X,h,dd,X,h,dd,X,b,设：并指基因正常基因,d,色盲基因,h,正常基因,H,单基因病医学知识专题讲座,第88页,89,三两种单基因性状或疾病连锁交换,两对基因位于,同一对,染色体上,连锁交换律分析,单基因病医学知识专题讲座,第89页,90,例：已知,ABO,血型基因与甲髌综合症基因连锁在同一染色体上。一个,A,型血甲髌综合症女性与一,B,型血正常男子结婚。,问：,能否生一个正常,A,型血孩子？,会否生一个,O,型血,甲髌综合症患儿？,解：,A,型、甲髌患者,B,型、正常,I,A,npa,i,Npa,交换,I,A,Npa,i,npa,I,B,npa,i,npa,90%,10%,i,Npa,I,A,npa,单基因病医学知识专题讲座,第90页,单基因病医学知识专题讲座,第91页,单基因病医学知识专题讲座,第92页,