药剂学药物制剂设计.pptx

<p>单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,面向,21,世纪课程教材,药剂学,第八章,药品制剂设计,药剂学药物制剂设计专家讲座,第1页,概述,设计标准,处方前研究,药品制剂设计,主要内容,主要内容,药剂学药物制剂设计专家讲座,第2页,第一节,概,述,药品有各种给药路径：,口腔及消化道,腔道,血管组织,呼吸道,皮肤给药等,药剂学药物制剂设计专家讲座,第3页,药品有各种给药剂型：,气雾剂,滴鼻剂,滴眼剂,含漱剂,灌肠剂,搽剂,药剂学药物制剂设计专家讲座,第4页,Which one?,药剂学药物制剂设计专家讲座,第5页,药品制剂设计目标：,依据,临床用药需要及药品理化性质,确定适当,给药路径和药品剂型,选择,辅料、处方、工艺、包装,制备,适合生产和临床应用制剂产品,制剂产品,:,安全,有效,可控,药剂学药物制剂设计专家讲座,第6页,药品制剂设计、开发过程,药剂学药物制剂设计专家讲座,第7页,药剂学药物制剂设计专家讲座,第8页,药品制剂设计主要内容,处方前研究,(preformulation study,),1,初步配伍与稳定性研究,辅料与药品,2,处方设计与工艺优化,3,4,药剂学药物制剂设计专家讲座,第9页,第二节,处方前研究,处方前研究,药品理化性质,生物药剂学性质,药理毒理学性质,药剂学药物制剂设计专家讲座,第10页,一、药品理化性质,1.,溶解度和解离常数,2.,分配系数,3.,熔点和晶型,4.,吸湿性,5.,粉体学性质,6.,稳定性,7.,辅料相容性研究,药剂学药物制剂设计专家讲座,第11页,一、药品理化性质,1.,溶解度和解离常数,溶解度（,solubility,）,药品只有以溶解状态才能吸收，发挥疗效。,按溶解性分类药品：,高溶解性药品,低溶解性药品,剂型设计、处方设计工艺设计处理,低溶解性问题,药剂学药物制剂设计专家讲座,第12页,一、药品理化性质,解离常数,(pKa),弱电解质药品在溶液中解离程度,非解离分子状态药品,易吸收,离子态药品,难吸收,Handerson-Hasselbalch,公式,弱性药品（,20%),弱酸性药品,(75%),药品制剂设计：,确定适宜,pH,药剂学药物制剂设计专家讲座,第13页,2.,分配系数,_,分配系数,（,partition coefficient,，,P,）,K=Co/Cw,表观油水分配系数,P,大,易吸收（易透过生物膜）,但与吸收率不成简单线性关系。,P,太大,不易转运（与生物膜结合较紧）,分配系数测定,（摇瓶法）,？,常测定正,辛醇油,/,水,分配系数,?,正辛醇溶度参数与生物膜溶解度参数靠近,21.07(J/cm,3,）,1/2,药剂学药物制剂设计专家讲座,第14页,bioavailability classification system,BCS,第一类,高溶解性,高透过性,第四类,低溶解性,低透过性,第三类,高溶解性,低透过性,第二类,低溶解性,高透过性,溶解性,透过性,药剂学药物制剂设计专家讲座,第15页,3.,晶型和熔点,多晶型（,polymorphism,）：,物质在结晶时受各种原因（溶剂、温度）影响，,造成份子内或分子间键合方式发生改变。,是物质分子或原子在晶格空间排列不一样而形成。,药剂学药物制剂设计专家讲座,第16页,3.,晶型和熔点,药品：,稳定晶型,亚稳定晶型,无定形？,同一个物质晶型不一样：,溶解度、溶出速度、熔点、密度、硬度、,光学性质、电学性质、蒸汽压不一样,药剂学药物制剂设计专家讲座,第17页,多晶型确定方法：,熔点测定法,X,射线粉末衍射,红外光谱,差热分析、差热扫描热量法,核磁共振法,显微镜观察法,磁性异向仪法,拉曼光谱,药剂学药物制剂设计专家讲座,第18页,熔点测定法,晶型不一样引发熔点差异。,是判别一个药品是否存在多晶型依据之一。,比如无味氯霉素：,A,型,:mp91,92,；,B,型,:mp87,88,，,无定型,:mp87,88,。,熔点较高是,稳定晶型,热台偏光显微镜是测定多晶型熔点惯用方法之一,药剂学药物制剂设计专家讲座,第19页,热分析法,测定待测物相变（熔融、升华、晶型转变等）,和化学反应产生特征吸热和放热峰,。,方法：,差热分析（,DTA,）,：,温差温度图,差示扫描量热法（,DSC),：维持能量改变,dQ/dt,对温度绘图,多晶型研究中,DTA,比,DSC,法更多用于定性,。,药剂学药物制剂设计专家讲座,第20页,药剂学药物制剂设计专家讲座,第21页,吡二丙胺两种晶型,DTA,热谱图,型熔点是,86,II,型熔点是,97,100,40,温度,/,温差,乐疾宁药品晶型检测，,市售药品为,I,型，含有两个吸热峰，,经处理后,II,型只有一个吸热峰,药剂学药物制剂设计专家讲座,第22页,扑热息痛,DSC,曲线，测得熔点为,170.5,，,170.5,扑热息痛,DSC,曲线,药剂学药物制剂设计专家讲座,第23页,无味氯霉素,DSC,曲线,358K,(B,型,),363K,(A,型,),例题：,无味氯霉素,(,氯霉素棕榈酸酯,),，,有两种多晶型，,在,DSC,曲线中可见,二个吸热峰,第一个熔化吸热峰在,358K(,为,B,型,),第二个熔化吸热峰在,363K(,为,A,型,),熔化物冷却后所得结晶再测定，,仅有,358K,一个熔化吸热峰，,请说明加热熔化过程中发生改变？,药剂学药物制剂设计专家讲座,第24页,红外光谱法,用于,药品多晶型定性、定量分析,晶体结构改变会引发红外吸收光谱改变,吸收带频率、峰形、强度,出现显著差异,测定采取,石蜡糊法,防止晶型在研磨压片中发生改变。,药剂学药物制剂设计专家讲座,第25页,乌拉地尔多晶型红外光谱图,药剂学药物制剂设计专家讲座,第26页,X,射线衍射法,X,线衍射是研究药品多晶型,最惯用和最有效方法,有单晶或粉末,X,线衍射,两种。,用途：用于区分,晶态与非晶态，,判别,晶体品种,区分,混合物与化合物,。,用于测定药品晶型结构，可测出各种晶体参数,，,如：原子间距离、环平面距离、双面夹角等，,可用于不一样晶型比较,药剂学药物制剂设计专家讲座,第27页,X,线粉末衍射定性分析主要参数：,晶面间距,d,值,-,从衍射线位置测量,2,值,再经计算得出,d,值；,衍射强度比,I/I,。,图谱内对应,d,值衍射线强度,I,与最强衍射线,强度,I,。,(,习惯以,100,计,),比值。,药剂学药物制剂设计专家讲座,第28页,替莫唑胺,多晶型,X,射线衍射图谱,无定型,药剂学药物制剂设计专家讲座,第29页,显微镜观察法,能直接观察晶体相变、熔化、分解、重结晶,等热力学动态过程。,偏光热台显微镜,药剂学药物制剂设计专家讲座,第30页,（,2,）晶型转变条件,多晶型转变原因有：,结晶药品浓度；,温度,(,骤冷、缓冷、加热,),；,压力；,溶剂,(,极性、非极性等,),；,pH,；搅拌等,。,药品剂型与制剂工艺也就影响药品晶型：,压片、混悬剂长久存放,研磨和压缩（,咖啡因,AB,）,粉碎过程中，受热和压缩会引发晶型改变,（阿司匹林）,药剂学药物制剂设计专家讲座,第31页,药品多晶型对药品质量、药效研究意义,（,1,）多晶型现象与药品生物利用度,药品多晶型不一样，其生物利用度不一样,.,(2,）多晶现象与剂型物理化学稳定性,主要表现在固液分散体系，混悬剂,即多晶型药品可经过溶剂做媒介进行相转变缘故。,（,3,）药品多晶型与化学稳定性,如无定型青霉素,G,钾比结晶型稳定性差得多；,维生素,B,有三种晶型，其中一个对光稳定。,（,4,）多晶型现象与粉末压片成型性能,药品粉末因外形不一样而影响其压片成型性能。,稳定型抗张强度大。,比如将不一样晶型巴比妥,(,、,、,型,),和磺胺噻唑：,抗拉强度：巴比妥,型,型,型,磺胺噻唑,型,型,药剂学药物制剂设计专家讲座,第32页,4.,吸湿性,水溶性药品和水不溶性药品？,测定,CRH,意义？,吸湿性和药品稳定性,药剂学药物制剂设计专家讲座,第33页,5,粉体学性质,粒子形态,大小、分布、,密度、,附着性、,流动性、,润湿性和吸湿性等,测定方法？,药剂学药物制剂设计专家讲座,第34页,6,.,稳定性,物理化学稳定性,影响药品稳定性原因测定,7.,辅料相容性,固体制剂配伍,pH-,反应速率图,水溶液配伍研究,参见相关章节,药剂学药物制剂设计专家讲座,第35页,二、药品生物学性质,ADME,过程,药剂学药物制剂设计专家讲座,第36页,二、药品生物学性质,ADME,过程,吸收过程,决定药品进入体循环速度和量,（延缓吸收：缓释、长期有效）。,分布过程,影响药品是否及时抵达与疾病相关组织器官,（特异性分布：靶向）,代谢与排泄过程,关系到药品在体内存在时间。,（延长半衰期）,药剂学药物制剂设计专家讲座,第37页,吸收影响原因,：,药品理化性质,(,溶解度、分配系数、,pKa,、晶型、粒度等）,促进难溶性药品吸收方法,（微粉化、固体分散技术、环糊精包合等）,分布速度,取决于组织器官血液灌速度和药品与组织,器官亲和力。,药剂学药物制剂设计专家讲座,第38页,药品代谢,药剂学药物制剂设计专家讲座,第39页,肝脏代谢和肾脏排泄,加速药品去除,(,半衰期,),首过效应强药品（口服生物利用度低）,制成前体药品,采取注射、舌下、直肠下部给药、经皮给药等,防止首过效应给药路径,酶参加下完成代谢药品,利用酶代谢饱和现象（提升药品浓度，非线性药代动力学）,抑制肝微粒体中酶作用药品,使其它药品代谢速率减慢，增加药理活性。,药剂学药物制剂设计专家讲座,第40页,2.,药品生物利用度与药动学参数,生物利用度,：,速度和程度,药品动力学参数：,ka,、,t,max,，,C,max,，,AUC,绝对生物利用度：,绝,(AUC,po,AUC,iv,),100%,相对生物利用度：,相对,AUC,po,（样）,/AUC,po,（标）,100%,药剂学药物制剂设计专家讲座,第41页,三、药品药理毒理学性质,1.,毒理学资料取得,毒理学与剂型选择,急性毒性、慢性毒性,致畸、致突变,胃刺激性药品,？,皮肤刺激性药品,？,2.,药效学,药理特征,药效特征,药剂学药物制剂设计专家讲座,第42页,文件检索,期刊：,Journal of Controlled Release,International Journal of Pharmaceutics,Pharmaceutical Reaserch,Journal of Pharmaceutical Science,Eur.J Pharm.Sci.,Eur.J.Pharm.Biopharm.,Advance Drug Delivery Review,ELSEVIER,、,Springer,药剂学药物制剂设计专家讲座,第43页,Internet:,1.ScienceFinder,2.ScienceDirect,3.Pubmed,4.Rxlist-the Internet Drug Index,5.Pharmacokinetcs/pharmacodynamics and,Biopharmaceutics homepage,6.Virtual Library,国内：,Cnki,vip,药剂学药物制剂设计专家讲座,第44页,药剂学药物制剂设计专家讲座,第45页,药剂学药物制剂设计专家讲座,第46页,药剂学药物制剂设计专家讲座,第47页,药剂学药物制剂设计专家讲座,第48页,</p>