糖尿病血管疾病并发症专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病血管并发症,糖尿病血管疾病并发症,第1页,一、概述,（一）型糖尿病与胰岛素抵抗 绝大多数糖尿病患者为型糖尿病,（,90,以上）,，,发生于中老年，包括胰岛素介导葡萄糖代谢障碍（胰岛素抵抗）或合并胰岛,细胞分泌胰岛素功效缺点,。,糖尿病血管疾病并发症,第2页,（二）糖尿病与代谢异常综合征,胰岛素抵抗通常先于型糖尿病出现，而且常伴有其它危险原因血脂异常，高血压和促凝因子激活，即代谢异常综合征。,代谢异常综合征多伴有空腹血糖降低。所以，当前糖尿病诊疗空腹血糖阈值已经从140,mg/dl,降到126,mg/dl。,糖尿病血管疾病并发症,第3页,（三）胰岛素抵抗和动脉粥样硬化关系,胰岛素抵抗,加速动脉粥样硬化,临床糖尿病,高胰岛素血症,葡萄糖,耐受降低,高甘油三脂血症,与高密度脂蛋白,胆固醇降低,原发性,高血压,糖尿病血管疾病并发症,第4页,高胰岛素血症 肾小管重吸收钠,交感神经,胰岛素抵抗 脂肪酸,氧化 乙酰,CoA,胆固醇合成,高血糖可诱导线粒体产生过多超氧阴离子,促进脂质过氧化，增加一氧化氮（,NO,）与超氧,阴离子作用生成,OONO,，同时降低,NO,，使载脂,蛋白糖化,(,如,ApoE),，,LDL,去除障碍。,糖尿病血管疾病并发症,第5页,（四）糖尿病血管病变亲密相关并发症,冠心病,(,患病危险性提升,2,4,倍,),中风,(,危险性提升,4,10,倍,),外周血管病,(,危险性提升,7,10,倍,),肾病,视网膜病,神经疾病和心肌病,糖尿病血管疾病并发症,第6页,（五）糖尿病并发动脉粥样硬化概况,（糖尿病患者死因有80%是动脉粥样硬化症）,75%因为冠状动脉粥样硬化症,25%因为脑血管或外周血管疾病,糖尿病并发症住院治疗患者中,75%,以上是因为动脉粥样硬化症,当前，诊疗患有型糖尿病患者中超出50%患有冠心病,糖尿病血管疾病并发症,第7页,（六）糖尿病并发肾病概况,未治疗2型糖尿病,病人，有显著蛋白尿者高达2040，其中20病人将在二十年内发展成晚期肾病。,糖尿病肾病以肾小球基底膜增厚为特点,最终进展为肾小球硬化及肾功效丧失。,糖尿病血管疾病并发症,第8页,二、糖尿病血管病变发生可能机制,血浆蛋白和动脉血管壁蛋白糖基化和深入,糖基化形成非酶晚期糖基化终产物(,Advanced glycation end products，AGEs,),糖基氧化和氧化作用产生活性氧簇（,Reactive oxygen species,，,ROS,）,促凝血状态,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,激素、生长因子和细胞因子促进血管平滑肌,细胞增生和泡沫细胞形成,糖尿病血管疾病并发症,第9页,（一）晚期糖基化终产物(,AGEs,)作用,动脉粥样硬化主要临床表现为冠心病。约70%2型糖尿病人死于冠心病,，,传统危险原因包含高脂血症，高血压，吸烟，肥胖，缺乏锻炼和阳性家族史，这些危险原因在糖尿病人中有一定升高。但糖尿病特异性危险原因应该是除此以外一些原因。,糖尿病血管疾病并发症,第10页,上世纪，几项前瞻性研究显示高血糖本身就很显著预示着冠心病,。,在新诊疗2型糖尿病病人中，糖化血红蛋白高达三倍者，十年后心血管发病增加了三倍。最近发觉，心梗和冠状动脉疾病发生率与餐后高血糖水平相关,。,当前认为，餐后高血糖致病主要路径是诱导产生,AGEs,。,糖尿病血管疾病并发症,第11页,AGEs,形成,AGEs,形成于梅拉德氏反应(,Maillard,reaction)。,Maillardreaction,是为了记念法国化学家,LouisCamilleMaillard,在19发觉氨基酸与糖共加热变褐色反应而命名。该反应为糖分子或乙醛中酮基与蛋白质中氨基之间非酶促反应。,糖尿病血管疾病并发症,第12页,AGEs,形成过程,糖尿病血管疾病并发症,第13页,2.,AGEs,参加糖尿病血管损伤证据,2型糖尿病肾病肾动脉切片，免疫组化显示肾动脉壁中有,AGEs,沉积（棕色）,糖尿病血管疾病并发症,第14页,Eric J.Topol,et al.,Receptor for AGE(RAGE)Mediates Neointimal Formation in Response to Arterial Injury.,Circulation.,;,107(17):2238-2243,A,片正常鼠颈动脉切片；内膜及中层无显著,AGEs,沉积（免疫组化）,B,片为糖尿病鼠颈动脉切片；内膜及中层有显著,AGEs,沉积（褐色）,A B,糖尿病血管疾病并发症,第15页,胰岛素抵抗患者，糖化血红蛋白与左室重量、,主动脉硬化相关。,Dimitrios A Stakos,Dara P Schuster1,Elizabeth A Sparks2,et al.,Association between glycosylated hemoglobin,left ventricular mass and aortic function in nondiabetic individuals with insulin resistance,European Journal of Endocrinology,Vol 157,Issue 1,63-68,糖尿病血管疾病并发症,第16页,A,片:非糖尿病肾切片；肾小球血管中无,AGEs,沉积（免疫组化）,B,片:糖尿病患者肾切片；肾小球血管中有显著,AGEs,沉积（棕色）,A B,糖尿病血管疾病并发症,第17页,糖尿病肾组织切片,肾小球血管及肾小球内新月体有显著,AGEs,沉积（免疫组化，深棕色为阳性信号）,糖尿病血管疾病并发症,第18页,3.,AGEs,致大血管损伤基本机制,1),大分子交联物,AGEs,在动脉壁内沉积,降低脉管弹性,2),AGEs,灭活内皮源性,NO,血管扩张缺点,Bucala R,Tracey KJ,Cerami A.,Advanced glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes.,J Clin Invest 1991;87:432-8.,糖尿病血管疾病并发症,第19页,3),AGEs,修饰,LDL LDL,去除,正常,ApoB,、,E,可与,LDL,受体和,LDL,受体相关蛋白结合，糖化,ApoB,、,E,不能结合,LDL,受体,Bucala R,Mitchell R,Arnold K,et al.,Identification of the major site of apolipoprotein B modification by advanced glycosylation end products blocking uptake by the low density lipoprotein receptor.,J Biol Chem 1995;270:10828-32.,糖尿病血管疾病并发症,第20页,4),AGEs,作用于,RAGE,NF-,k,B,激活,表示,ICAM-1 MCP-1 PAI-1,组织因子,VEGF,VCAM-1,Jean-Luc Wautier,Ann Marie Schmidt.,Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction.,Circulation Research.,;95,（,3,）,:233,Vlassara H,Fuh H,Donnelly T,et al.,Advanced glycation end products promote adhesion molecule(VCAM-1,ICAM-1)expression and atheroma formation in normal rabbits.,Mol Med 1995;1:447-56.,糖尿病血管疾病并发症,第21页,5),AGEs,与,RAGE,交互作用 血管担心素,II,诱导平滑肌细胞增殖,Shaw SS,Schmidt AM,Banes AK,et al.,S100B-RAGE-mediated augmentation of angiotensin II-induced activation of JAK2 in vascular smooth muscle cells is dependent on PLD2.,Diabetes;52:2381-8.,糖尿病血管疾病并发症,第22页,4.,AGEs,致肾,损伤基本机制,1),AGEs,直接作用,2）刺激结缔组织生长因子和转化生长因子,1,表示 ，促进结缔组织增生，致肾纤维化,Cai Li,*,and Lu Cai,dagger ddagger,Advanced Glycation End-Products Induce Connective Tissue Growth Factor-Mediated Renal Fibrosis Predominantly through Transforming Growth Factor-Independent Pathway.,American Journal of Pathology.,;165,（,6,）,:2033-2043,糖尿病血管疾病并发症,第23页,Wister,大鼠,分为尾静脉注射,PBS、RSA,（100 mg/kg）,和,AGE-RSA,（100mg/kg）,6,周，肾小球中纤维结合素（,FN）,和4型胶原表示改变。,糖尿病血管疾病并发症,第24页,肾小球中,转化生长因,子,1,（TGF-1）,和结缔组织,生长因子,（,CTGF）,表示改变。,糖尿病血管疾病并发症,第25页,3),刺激血管担心素-,II,增加，加速肾间质纤维化,Jennifer L.Faulkner,*,Lisa M.Szcykalski,*,Fredyne Springer,et al.,Origin of Interstitial Fibroblasts in an Accelerated Model of Angiotensin II-Induced Renal Fibrosis.,American Journal of Pathology.,;167:1193-1205.,4）,诱导细胞凋亡,和,VEGF,表示,5）,刺激肾小球系膜细胞中单核细胞化学趋化因子-1,(,MCP-1),表示，,促进,MCP-1,在间质细胞中分泌，造成糖尿病肾病开启,Yamagishi S,et al.,Advanced glycation end product-induced apoptosis and overexpression of vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein-1 in human-cultured mesangial cells.,J Biol Chem;277:20309-15.,糖尿病血管疾病并发症,第26页,（二）活性氧簇（,ROS）,作用,在促进糖尿病血管病变及糖尿病肾病中，,AGEs,与,ROS,互为因果，加速糖尿病并发症进展。,AGE-RAGE,诱导,ROS,生成，,ROS,介导,AGEs,有害影响,。,1.ROS,上调,RAGE mRNA,水平,，,正反馈加强,AGE,作用。,2.,ROS,经过有丝分裂原活化蛋白激酶,(,MAPK),路径核因子,-,B(NF-,B),激活,增加微血管内皮细胞中,VEGF,基因转录,促血管平滑肌和,结缔组织增生，促动脉硬化及肾单位纤维化。,糖尿病血管疾病并发症,第27页,Yves Gorin,Karen Block,James Hernandez,et al.,Nox4 NAD(P)H oxidase mediates hypertrophy and fibronectin expression in the diabetic kidney.,J.Biol.Chem.;10.1074/jbc.M502412200,辅酶,II,氧化酶产生活性氧介导,糖尿病肾病肾单位肥大和肾单位表示纤维结合素,。,Atsushi Konishi,Toru Aizawa,Amy Mohan,et al.,Hydrogen Peroxide Activates the Gas6-Axl Pathway in Vascular Smooth Muscle Cells.,J.Biol.Chem.;Vol.279,Issue 27,28766-28770,过氧化氢激活血管平滑肌细胞中,VEGF,基因转录。,3.,ROS,其它多作用步骤,糖尿病血管疾病并发症,第28页,Andrea M.Vincent,James W.Russell,Phillip Low，et al.,Oxidative Stress in the Pathogenesis of Diabetic Neuropathy.,Endocrine Reviews ；25(4):612-628,高糖血症致氧化应激，活性氧簇损伤蛋白，降低其生物活性，损害能量代谢、细胞信号转导、运输功效等，最终造成细胞死亡。,Jean-Luc Wautier,Ann Marie Schmidt.,Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction,Circulation Research.,;95（3）:233.,在内皮细胞，,AGEs,与,RAGE,结合诱导细胞粘附分子、组织因子、细胞因子如,IL-6,和单核细胞趋化蛋白,-1,等表示。,AGEs,经过,RAGE,充分发挥其效应是产生活性氧。,糖尿病血管疾病并发症,第29页,Antonio Ceriello;Enrico Motz.,Is Oxidative Stress the Pathogenic Mechanism Underlying Insulin Resistance,Diabetes,and Cardiovascular Disease?,The Common Soil Hypothesis Revisited.,Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology.,;24(5):816,氧化应激是造成胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病主要发病机制？,认为胰岛素抵抗、糖尿病伴有氧化应激。而活性氧是胰岛素抵抗伴有内皮细胞功效障碍、最终造成显著糖尿病和心血管疾病发病机制。认为治疗心血管疾病药品如钙通道阻滞剂、血管担心素转换酶（,ACE,）,抑制剂、血管担心素,1,（,AT-1,）,受体阻断剂等原因在于药品都有细胞内抗氧化活性，以降低糖尿病发病。,糖尿病血管疾病并发症,第30页,氧化应激开启心肌纤维化,Manuela Aragno,Raffaella Mastrocola,Giuseppe Alloatti,et al.,Oxidative Stress Triggers Cardiac Fibrosis in the Heart of Diabetic Rats.,Endocrinology,Vol.149,No.1 380-388,糖尿病血管疾病并发症,第31页,三、糖尿病血管并发症防治策略,(一,),抗糖基化,1.作用机理,阻断糖与蛋白等生物大分子功效物质联结。,如氨基胍、维生素,B6,等可试用于糖尿病并发症防治。,糖尿病血管疾病并发症,第32页,氨基胍分子结构式,H H,N N H,H C N,N H,H,糖尿病血管疾病并发症,第33页,蛋白质糖基化过程,蛋白质、核酸,N N NH,H H H C HCH,O H,C,OH C=O,HC HOCH HOCH,HCOH HCOH HCOH,HOCH HOCH HOCH,HCOH HCOH HCOH,HOCH H H,HCOH,H,解链葡萄糖,糖尿病血管疾病并发症,第34页,氨基胍抗糖基化、抗交联作用,糖尿病血管疾病并发症,第35页,2.近年相关研究,Yi-Tsen Lin,*,Yung-Zu Tseng,*,and Kuo-Chu Chang,*,1,Aminoguanidine Prevents Fructose-Induced Arterial Stiffening in Wistar Rats:Aortic Impedance Analysis,Experimental Biology and,Medicine,;229（10）:1038-1045,氨基胍预防果糖诱导,Wistar,大鼠动脉硬化:主动脉阻抗分析,发觉氨基胍可能经过抑制果糖源性晚期糖基化终产物形成而预防果糖引发,Wistar,大鼠动脉硬化改变。,糖尿病血管疾病并发症,第36页,Josephine M.Forbes,1,Louis Teo Loon Yee,1,Vicki Thallas,1,et al.,Advanced Glycation End Product Interventions Reduce Diabetes-Accelerated Atherosclerosis.,Diabetes,;53（7）:1813-1823,抑制晚期糖基化终产物形成降低糖尿病促成动脉硬化.,应用链脲佐菌素诱导糖尿病,apoE,基因缺点小鼠,20,只，给予,AGEs,交联阻断剂,ALT-711,，,或,AGEs,形成抑制剂氨基胍(,AG),20,周，结果发觉用,ALT-711,组大鼠动脉硬化斑块面积降低,30%,，用氨基胍组降低,40%,，且斑块显著变薄。,糖尿病也伴随主动脉总胶原尤其是胶原,I,、,III,和,IV,积聚，并有纤维化细胞因子,-,转换生长因子,和结缔组织生长因子及细胞内,-,平滑肌肌动蛋白增加。在两糖尿病治疗组均可见这些原因降低改变。,糖尿病血管疾病并发症,第37页,Markus Lassila,Kwee K.Seah,Terri J.Allen,et al.,Accelerated Nephropathy in Diabetic Apolipoprotein E-Knockout Mouse:Role of Advanced Glycation End Products.,J Am Soc Nephrol ;15（8）:2125-2138,晚期糖基化终产物作用,Apo E,基因敲除糖尿病小鼠加速肾病发病,本研究采取,Apo E,基因敲除,(,apo E-KO),链脲佐菌素糖尿病小鼠模型。分为阳性对照组、,AGEs,抑制剂,氨基胍,(1,g/kg per d),治疗组或交联阻断剂,ALT-711,(20 mg/kg per d),应用,20,周。用非糖尿病,apo E-KO,小鼠作对照。发觉两治疗组胶原及转化生长因子,1,表示，,-,平滑肌肌动蛋白免疫染色、巨噬细胞渗出和血浆及肾,AGEs,表示均被减弱。糖尿病,apo E-KO,小鼠肾损害加速，抑制肾内,AGEs,积聚则可减轻这些损害。,糖尿病血管疾病并发症,第38页,Kuo-Chu Chang,1,*,Kwan-Lih Hsu,2,Tsai-Fwu Chou,3,et al.,Aminoguanidine prevents age-related deterioration in left ventriculararterial coupling in Fisher 344 rats,British Journal of Pharmacology,;142(7):1099-1104,氨基胍预防,Fisher 344,大鼠左心室与动脉衔接处随年纪发生退行性变,发觉氨基胍预防大鼠左室动脉联合与年纪相关退化。,糖尿病血管疾病并发症,第39页,Subramaniam Pennathur ,Yasuo Ido,Jozsef I.Heller,.,et al,Reactive Carbonyls and Polyunsaturated Fatty Acids Produce a Hydroxyl Radical-like Species.,J.Biol.Chem,.,Vol.280,Issue 24,22706-22714,June 17,本研究采取高糖所致氧化应激时羟自由基引发脂肪酸过氧化、蛋白质损伤灵长类模型，发觉氨基胍能显著降低体内脂质过氧化产物和糖基化蛋白产物。,糖尿病血管疾病并发症,第40页,(二)抗氧化,一些抗氧化酶、还原活性物质或维生素及活血化淤、消炎类中药。,1999年,国内研究披露,活血化淤药川芎嗪可增加血管内皮细胞构建型一氧化氮合酶（,cNOS）,合成，并有降低糖尿病并发症应用报道。,相关中药方面研究，当前还未查到国外对应报道。,糖尿病血管疾病并发症,第41页,川芎嗪是从伞形科藁本属植物川芎根茎中提取分离生物碱单体。其化学结构为四甲基吡嗪(,tetramethel pyrazine)，,现已可人工合成。其化学结构式以下：,糖尿病血管疾病并发症,第42页,1.,国内外相关研究,Lucy B.Esberg,和,Jun Ren.,The Oxygen Radical Generator Pyrogallol Impairs Cardiomyocyte Contractile Function Via a Superoxide and p38 MAP Kinase-Dependent Pathway:Protection by Anisodamine and Tetramethylpyrazine.,Cardiovascular Toxicology;,Volume 4,Issue 4,pps.375-384,发觉川芎嗪经过抗氧化含有保护心肌作用。,冉兴无，,等.,中国循证医学杂志,Vol.4 No.6 P.393-397,研究认为，,TMP,对治疗糖尿病周围病变可能有一定疗效,但因为尚缺乏高质量证据支持,TMP,治疗,DPN,疗效还需进行更多高质量随机对照试验才能得出必定性结论.,糖尿病血管疾病并发症,第43页,曾素耘，樊素璇，蒋小青.,川芎嗪对妊娠高血压综合征患者脐静脉内皮细胞粘附分子表示抑制作用.,中华妇产科杂志.,;,Vol.,35No.5P.282-284,研究发觉，应用川芎嗪，可抑制,ICAM-1、VCAM-1,升高，对妊高征防治有一定作用。,2.我们发觉,川芎嗪,与氨基胍,联合应用,结果：,1)显著增敏胰岛素作用，降低血糖；降低糖化血清蛋白含量。,2）抑制外周血白细胞,iNOS-mRNA,与,ecNOS-mRNA,表示。以抑制,iNOS-mRNA,表示作用强大。,糖尿病血管疾病并发症,第44页,高果糖大鼠外周血白细胞,ecNOS-mRNA,表示改变,A:,高糖饮水1个月大鼠外周血白细胞,ecNOS-mRNA,表示(1000);,B:,高糖饮水2个月大鼠外周血白细胞,ecNOS-mRNA,表示(1000);,C:,高糖饮水6个月用药3个月大鼠外周血白细胞,ecNOS-mRNA,表示(1000);,糖尿病血管疾病并发症,第45页,高糖大鼠外周血白细胞,iNOS-mRNA,表示,1B:,高糖饮水2月大鼠外周血白细胞,iNOS-mRNA,表示(1000)；,1C:,高糖饮水3月大鼠外周血白细胞,iNOS-mRNA,表示(1000)；,1D:,高糖饮水6月用药3个月大鼠外周血白细胞,iNOS-mRNA,表示(1000),糖尿病血管疾病并发症,第46页,3)糖尿病大鼠外周血白细胞,PI-3K P85,亚单位,mRNA,表示降低，应用川芎嗪与氨基胍可改进胰岛素信号,PI-3K mRNA,表示。,A：,正常对照；,B：,糖尿病对照；,C：,用药1月；,D：,用药3月,A B,糖尿病血管疾病并发症,第47页,C D,糖尿病血管疾病并发症,第48页,4)糖尿病大鼠外周血白细胞,IGF-1mRNA,表示降低，应用川芎嗪与氨基胍可改进,IGF-1mRNA,表示。,A：,正常对照；,B：,糖尿病对照；,C：,用药1月；,D：,用药3月,A B,糖尿病血管疾病并发症,第49页,C D,糖尿病血管疾病并发症,第50页,5)糖尿病大鼠外周血白细胞,TGF-,mRNA,表示增加,，,川芎嗪与氨基胍使,TGF-,mRNA,表示降低。,A：,糖尿病对照；,B：,用药3月,A B,糖尿病血管疾病并发症,第51页,谢谢大家！,糖尿病血管疾病并发症,第52页,