复合益生菌制剂对脂多糖感染肉鸡肠道健康的影响.pdf

第42 卷第5期2023年10 月文章编号：2 0 95-7 38 6（2 0 2 3)0 5-0 0 47-0 7DOI:10.3969/j.issn.2095-7386.2023.05.007武汉轻工大学学报Journal ofWuhanPolytechnicUniversityVol.42 No.5Oct.2023复合益生菌制剂对脂多糖感染肉鸡肠道健康的影响崔欣怡,刘诚傲，余丽莎,刘沁格,张文辉，丁佳雯，查宇,李鹏1（1.武汉轻工大学动物科学与营养工程学院，武汉430 0 2 3；2.湖北蓝谷中微生物技术有限公司，宜昌44310 0）摘要：益生菌及其代谢产物具有抑制炎症、改善肉鸡抗氧化与免疫功能的作用。本试验旨在研究复合益生菌制剂(CPP)对脂多糖(Lipolyaccharide,LPS)感染肉鸡肠道健康的影响。试验选取 30 只体重均一且健康的 AA 肉鸡，平均分到 3个处理组。对照组与 LPS感染组的肉鸡饲喂基础日粮,LPS十CPP组肉鸡采食的日粮中添加10 0 mg/kg CPP。试验为期 2 8 d,于试验结束时 LPS与 LPS十CPP组肉鸡腹腔注射LPS,对照组肉鸡注射等体积的生理盐水。结果显示：与对照组相比,LPS处理提高血清二胺氧化酶（Diamine oxidase,DAO)的活力，降低血清超氧化物歧化酶（Total superoxidedismutase，T-SO D）与空肠总抗氧化能力（Total antioxi-dant capacity,T-AOC)的含量（P0.05)。此外，LPS处理显著下调空肠与回肠绒毛蛋白(villin)与黏蛋白（Mucin2)的转录水平，上调空肠与回肠IL-1、T NF-的mRNA水平（P0.05)。日粮中中添加CPP可提高空肠的相对长度与回肠的相对重量(P0.05)。此外CPP可缓解LPS引起的血清DAO活力；空肠IL-1、IFN-与回肠IL-1转录水平的上调；缓解LPS引起的血清T-SOD水平的下调（P0.05）。综上所述，日粮中添加复合益生菌制剂可缓解脂多糖对肉鸡肠道健康的负面影响。关键词：复合益生菌制剂；脂多糖；肉鸡；肠道健康中图分类号：S816.71Effects of compound probiotics on intestinal healthof broilers challenged with lipopolysaccharideCUI Xinyi,LIUChengao,YYU Lisha,LIUQinge,ZHANG Wenhui,DING Jiawen,ZHA Yyu,LI Peng(1.School of Animal Science and Nutritional Engineering,Wuhan Polytechnic University,Wuhan 430023,China;Abstract:Probiotics and their metabolites contributed to suppressing inflammation and improving antioxi-dant and immune function in broilers.The present study was conducted to investigate the effects of com-pound probiotics(CPP)on intestinal health of broilers challenged with lipopolysaccharide(LPS).Thirtyhealthy AA broilers with equal weight were selected and divided into 3 treatments.Broilers in the control收稿日期：2 0 2 3-0 7-0 7.作者简介：崔欣怡（2 0 0 4-），女，本科生，E-mail:.通信作者：李鹏（1991-），男，博士，讲师，E-mail：p e n g l i w h p u.e d u.c n，文献标识码：A2.Hubei Lan Good microbial Technology Co.,Ltd.,Yichang 443100,China)48group and the LPS-challenged group were fed a basal diet,and birds in the LPS+CPP group was fed a dietsupplemented with 100 mg/kg CPP.The animal trial lasted for 28 days,at the end of the animal trial,thebroilers in LPS and LPS+CPP groups were intraperitoneally challenged with LPS,and the birds in controlgroup were injected with equal volume of normal saline.Results showed that compared with the controlgroup,the activity of serum diamine oxidase(DAO)was elevated and the levels of serum superoxide dis-mutase(T-SOD)and total antioxidant capacity(T-SOC)in jejunum were decreased with LPS treated(P0.05).In addition,the transcription levels of villin and Mucin2 in jejunum and ileum was down-regula-ted,and the mRNA levels of IL-1 and TNF-in jejunum and ileum were up-regulated with LPS chal-lenged(P0.05).Dietary supplemental with CPP could raise the relative length of jejunum and the rela-tive weight of ileum(P0.05).Additionally,the level of serum DAO and the transcription levels of IL-1and IFN-in jejunum and IL-1 in ileum were descended with CPP treated compared with LPS challengedgroup(P0.05).Beyond that,dietary supplemental with CPP alleviated the down-regulation of serum T-SOD level induced by LPS(P0.05).In conclusion,dietary supplementation of complex probiotics con-tributed to alleviating the negative effects of lipopolysaccharide on intestinal health of broilers.Key words:compound probiotics;lipopolysaccharide;broiler;intestinal health武汉轻工大学学报2023年1引言后抗生素时代，肉鸡肠道健康问题突出，开发靶向肠道健康，改善肉鸡生长性能的饲料添加剂产品是业界关注的重点。益生菌可通过直接刺激肠道免疫细胞的增殖与分化，调节肠道微生物区系等，进而改善机体肠道健康1-2 1。此外，益生菌的代谢产物，如短链脂肪酸、功能性氨基酸、维生素K等可促进肠道上皮细胞增殖、诱导肠道紧密连接蛋白的表达进而改善肉鸡肠道的物理屏障、吸收及免疫功能3-4。尽管目前益生菌及其代谢产物在调节肠道健康、改善肉鸡生长性能中具有积极作用，但单一益生菌或其代谢产物的作用效果一般表现不佳。多种益生菌及其组合物的联合使用可能更具优势。肉鸡生产环境中一些病原微生物如大肠杆菌、沙门氏菌、产气荚膜梭菌等易引起肉鸡炎症反应。脂多糖（Lipolyaccharide,LPS)是革兰氏阴性菌细胞壁的成分，其可诱导促炎性细胞因子，如白细胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子-(Tumor necrosis factor,TNF-)的表达进而引起机体炎性损伤5-6 。本试验旨在探究益生菌及其代谢产物的复合物对LPS感染肉鸡肠道健康的影响，旨在为后抗生素时代开发功效稳定的益生菌型的饲料添加剂产品提供理论依据和基础资料。2材料和方法2.1复合益生菌制剂与LPS复合益生菌制剂(CPP)产品由湖北蓝谷中微生物技术有限公司馈赠，其中包含贝莱斯芽孢杆菌(BV11株、BV113株、BV125株，剂量为1X101lCFU/g),罗姆布茨菌（1X1011 CFU/g),乳酸菌后生元(罗伊氏乳杆菌、贝莱斯芽孢杆菌、罗布布茨菌的代谢产物)。LPS(大肠杆菌0 111:B4)购自 Sigma公司。2.2试验动物与日粮试验选用30 只1日龄体重均一（39.47 0.46g)健康的AA肉公雏，将其平均分配到3个处理组,对照组与LPS感染组的肉鸡饲喂基础日粮（日粮参照NRC-2012，肉鸡的营养需要进行配制，配方见表1),LPS十CPP组肉鸡采食的日粮中添加100mg/kgCPP。肉鸡饲养采用网上平养，饲养全程不进行疫苗接种。试验为期2 8 d,饲养期间肉鸡自由采食和饮水，前一周多次进行饲喂以诱食，此后逐渐减少饲喂次数直到控制在每天定点早中晚三次喂料。鸡舍温度按照如下制度进行管理，即前5d3233，此后每天降低1直到舍温控制在2 5。鸡舍湿度保持在50%6 0%，且执行2 4h的光照制度。于试验第14d、2 8 d 对肉鸡进行称重，记录每只鸡的体重。于试验结束时，5期LPS组与 CPP+LPS组的肉鸡腹腔注射 LPS(剂量为1 mg/kg活体重）,对照组注射等体积的生理盐水。1 h后,所有肉鸡口腔灌服D木糖溶液（剂量为:0.5 mg/kg活体重)并于2 h后对所有肉鸡进行翅下静脉采血，此后屠宰取十二指肠、空肠、回肠进行检测分析。表1基础日粮组成及营养水平Table 1The diet composition and nutrientlevel(dry matter basis)日粮组成含量/%玉米51.73豆粕40.73大豆油3.36磷酸氢钙1.92石粉1.16食盐0.35DL-蛋氨酸0.26氯化胆碱(50%)0.25多矿！0.20肉鸡多维?0.041：多矿为每千克全价料提供，Cu8mg，Zn 7 5m g，Fe 8 0mg,Mn100mg,Se0.15mg,10.35mg。2:肉鸡多维为每千克全价料提供，VA12500IU,VD2500IU,VK：2.6 5m g，VB 2 mg,VBz2mg,VBi20.025 mg,VE30 IU,生物素0.0325mg，叶酸1.2 5mg，泛酸12 mg，尼克酸50 mg。3:为营养水平计算值。2.3肠道长度与重量指数用直尺测量十二指肠、空肠、回肠的长度（精确到1mm），此后用剪刀纵向剪开肠道，洗净肠道内容物并搽拭干净，于分析天平进行重量测定(精确到0.001g）。将长度与重量分别除以对应的肉鸡体重，以得到肠道的长度与重量指数。2.4血清D-木糖、DAO与溶菌酶于翅下静脉采集肉鸡血液，并于4、350 0r/min条件下离心10 min，取上清液分装并冻存于一8 0 冰箱备用。采用试剂盒（购自南京建成生物技术有限公司）测定血清中D-木糖、（Diamine oxi-dase,DAO)与溶菌酶的含量。2.5血清与肠道抗氧化指标按照2.4描述的方法分离血清待测。取0.1g空肠组织样品于2 mL洁净的EP管内，向其中加入900L预冷的生理盐水与2 颗灭菌的小钢珠（直径:2 mm)。此后将EP管置于高通量组织研磨仪中进行组织匀浆,待EP管内无肉眼可见的组织样崔欣怡，刘诚傲，余丽莎，等：复合益生菌制剂对脂多糖感染肉鸡肠道健康的影响营养水平3粗蛋白代谢能(Mcal/kg)钙有效磷赖氨酸蛋胱氨酸苏氨酸49品时停止匀浆并将其置于4、350 0 r/min条件下离心10 min，取上清液分装并冻存于一8 0 冰箱备用7。采用试剂盒（购自南京建成生物技术有限公司)测定血清与空肠组织匀浆液中超氧化物歧化酶(Total superoxide dismutase，T-SO D)、丙二醛(Malondialdehyde，M D A）与总抗氧化能力（Totalantioxidant capacity,T-AOC)的含量。2.6空肠与回肠组织基因转录水平测定分别取0.1g空肠、回肠组织样品于2 mL洁净的EP管内，向其中加人1 mL Trizol（I n v i t r o g e n含量/%Life Technologies,Carlsbad,USA)提取液与 2 颗灭21.50菌的小钢珠（直径：2 mm）。此后将EP管置于高通2.92量组织研磨仪中进行组织匀浆，待EP管内无肉眼1.00可见的组织样品时停止匀浆，按照试剂盒说明书0.451.170.900.82一的步骤提取总RNA。采用Nano-drop 2000测定RNA的浓度，并取OD260/OD280数值大于1.8的样本进行后续处理。采用 M-MLVcDNA试剂盒(Invitrogen Life Technologies)对样本进行反转录以得到 cDNA样本。此后，将cDNA样本、SYBRSelect Master Mix PCR kit 试剂、待测目的基因的引物等混合均匀，并采用7 50 0 荧光检测系统Applied Biosystems,Foster City,California,USA)进行实时定量PCR分析。PCR反应条件如下:50 下2 min,95下10 min95再次15s，此后6 0 反应1min;如此进行40 个循环反应，最后于7 2 下10 min终止反应。所有基因(引物序列见表2)以actin 作为内参，采用 2-ACT法进行数据分析8 。2.7数据分析试验数据采用SPSS23.0的one-wayANOVA程序统计分析，采用Tukey进行多重比较，P0.05为差异显著。采用Graphpad prism8.0软件对数据进行作图处理。3结果3.1体重、肠道长度与重量指数与对照组相比，日粮中添加CPP对肉鸡的体重无影响。LPS处理提高了肉鸡十二指肠的相对长度指数,降低其相对重量指数（P0.05）（图1A，B)。与对照组相比，日粮中添加CPP提高肉鸡空肠的相对长度指数、回肠的相对重量指数(P0.05)。日粮中添加CPP对LPS引起的十二指肠相对指数的变化无影响。50武汉轻工大学学报表2 引物序列表Table 2The sequence of primers名称引物序列F-GAGAAATTGTGCGTGACATCAactinR-CCTGAACCTCTCATTGCCAF-CGAGACGTTCCGTGCATACTvillinR-ACCACGTTCTTCTTGCCCTTF-TTGCACAAAACCAATCAGCCTiFABPR-AGGGCCTTCAGGGAGAATGTF-TCCCCTGTTGAGGGAGAACTTMucin-2R-AGTGGTTGTACCTTCGGTGCF-ACTGGGCATCAAGGGCTAIL-1R-GGTAGAAGATGAAGCGGGTCF-AGCTGACGGTGGACCTATTATTIFN-YR-GGCTTTGCGCTGGATTCF-GAGCGTTGACTTGGCTGTCTNF-R-AAGCAACAACCAGCTATGCACF-CGCTGTCACCGCTTCTTCAIL-10R-CGTCTCCTTGATCTGCTTGATGA15002023年NCBI登录号NM_205518.1NM_205442.2AY254202.1XM_040673077.1XM_015297469.2NM_205149.1XM_040647309.1NM_001004414.2CTRCPP5000CTRd14B15d28LPSCPP+LPS10baba50相对长度十二指肠A图显示试验第14d与2 8 d肉鸡的平均体重（n=10);B表示肉鸡十二指肠、空肠、回肠的相对长度与相对重量指数（n=10)；图中BW表示肉鸡活体重(Bodyweight)；柱标不同字母表示差异显著（P0.05)图1日粮中添加CPP对LPS刺激肉鸡体重与肠道长度相对指数的影响Fig.1 Effects of dietary supplementation with CPP on body weight and intestinal lengthrelative index of broilers challenged with LPS.相对重量相对长度空肠相对重量相对长度回肠相对重量5期3.2血清D-木糖、DAO与溶菌酶与对照组相比,LPS处理有降低血清D-木糖、溶菌酶的趋势(0.0 5 P0.1);且LPS处理显著提高血清中DAO的活力（P0.05）。日粮中添加CPP可缓解因LPS刺激引起的肉鸡血清DAO的活力的升高（P0.05)（图2)。3.3血清与空肠抗氧化崔欣怡，刘诚傲，余丽莎，等：复合益生菌制剂对脂多糖感染肉鸡肠道健康的影响51口CTR16LPS12CPP+LPS840.90.60.30.0,U/mLTu/louu1o.dT-SOD,U与对照组相比,LPS 处理降低肉鸡血清中T-SOD与空肠T-AOC的活力（P0.05)。日粮中添加CPP可缓解因LPS刺激引起的肉鸡血清T-SOD活力的降低(P0.05),对LPS引起的空肠T-AOC含量的变化无显著影响（图3）。3.4空肠与回肠基因表达与对照组相比,LPS处理显著降低空肠绒毛蛋白（uilin）、肠型脂肪酸结合蛋白（Intestinal fattyacid binding protein,i-FABP）、黏蛋白(Mucin 2)的转录水平，上调IL-1、干扰素-（Interferon，I FN-)、T NF-的mRNA水平(P0.05)。日粮中添加CPP可缓解因LPS刺激引起的肉鸡空肠IL-1MDA,图中柱标不同字母表示差异显著（P0.05)，n=6。图3日粮中添加CPP对 LPS刺激肉鸡血清、空肠抗氧化酶的活力与氧化相关产物含量的影响Fig.3Effects of dietary supplementation withCPP on activity of antioxidant enzymes and lev-els of oxidation-related products in the serumand jejunum of broilers challenged with LPS口CTR4LPS3AVCPP+LPS2,nmol/mg pT-AOC,nmol/mLT-SOD,U/mg p血清MDA,T-AOC,nmo/mg p空肠d与IFN-转录水平的升高(P0.05）,对LPS引起的空肠uilin、i-FA BP、M u c in 2 的转录水平下调无显著影响(图 4)。与对照组相比，LPS处理显著降低回肠iFABP、M u c i n 2 的转录水平，上调回肠IL-1、TNF-的mRNA水平（P0.05)。日粮中添加CPP可缓解因LPS刺激引起的肉鸡回肠IL-1转录水平的升高(P0.05)（图5)。600400200403020420图中柱标不同字母表示差异显著（P0.05），n=6图2 日粮中添加CPP对LPS刺激肉鸡血清D-木糖、DAO与溶菌酶含量的影响Fig.2 Effects of dietary supplementation withCPP on D-xylose,DAO and lysozyme in the se-rum of broilers challenged with LPSbvillin1图中柱标不同字母表示差异显著（P0.05），n=6图4日粮中添加CPP对 LPS刺激肉鸡空肠部分基因表达水平的影响Fig.4Effects of dietary supplementation withCPP on some genes mRNA lelves in jejunum ofbroilers challenged with LPS41CTR3LPSCPP+LPSbD-木糖DAObi-FABPMucin-22Nvllinli-FABPMucin-2图中柱标不同字母表示差异显著（P0.05），n=6溶茵酶图5日粮中添加CPP对LPS刺激肉鸡回肠部分基因表达水平的影响Fig.5Effects of dietary supplementation withCPP on some genes mRNA lelves in ileum ofbroilers challenged with LPS4讨论与结果由于饲料中抗生素的禁用，畜禽胃肠道内一些IFN-IFN-IL-1L-1TNF-TNF-aIL-10IL-10口CTRLPSCPP+LPS52致病微生物伺机大量增殖，这给畜牧业带来了巨大的挑战。家禽生产中的病原微生物，如大肠杆菌、产气荚膜梭菌、沙门氏菌和球虫等易引起机体的炎症反应9,10 。炎症可诱导组织损伤，打破免疫稳态，加剧机体的分解代谢，因此炎症反应是一个消耗营养的过程112 。致病菌，如大肠杆菌与沙门氏菌等的结构成分或其代谢产物可诱导机体炎症反应。如LPS，一些革兰氏阴性细菌细胞壁的成分，可通过激活Toll样受体-4（TLR4)-NF-kB信号通路，诱导促炎因子如IL-1、IL-6 的表达，进而引起机体炎症反应13,14。本研究基于 LPS 诱导的肉鸡肠道炎性损伤模型，发现LPS感染引起了肉鸡肠道促炎因子如IL-1、T NF-的表达，表明LPS感染引起肠道炎性损伤的模型建立成功。本研究发现日粮中添加益生菌与后生元的组合物，,可缓解LPS感染引起的肉鸡肠道促炎性细胞因子表达的上调。有学者认为益生菌及其代谢产物可通过刺激肠道免疫细胞的增殖与分化，进而调控肠道免疫机能15,16 。这可能是本研究中益生菌与后生元的组合物可缓解LPS感染引起肉鸡肠道炎症反应的原因之一，其中的机制有待进一步研究。过度的炎症反应会进一步诱发肠道损伤。完整的肠道屏障是机体抵御外界病原体入侵的第一道防线。肠道绒毛蛋白（villin）是衡量肠道结构完整性的关键指标之一17 ;此外,有学者还发现肠型脂肪酸结合蛋白(i-FABP)表达越高，肠道的物理屏障功能越好18 。本研究中,LPS感染引起肠道villin与i-FABP表达水平的降低，表明LPS引起的炎症反应破坏了肉鸡肠道物理屏障，进而导致炎性损伤。日粮中添加益生菌与后生元的组合物对LPS感染引起的uillin与i-FABP表达水平的降低无缓解作用,可能的原因在于LPS诱导的肠道炎症反应较剧烈。有学者将动物对D-木糖的吸收与血清中 DAO的活力视为反映肠黏膜形态结构完整性的重要指标19，本实验条件下的益生菌与后生元组合物的剂量可能较低,因此对LPS感染引起的肉鸡肠道物理屏障功能的破坏无缓解作用。肠道上皮细胞间分布着较多的杯状细胞，它们分泌的黏蛋白（Mucin)附着在肠道绒毛表面，以抵御病原体对肠道的入侵2 0 。本试验条件下，LPS感染下调了肉鸡肠道Mucin 2的表达，这进一步证实LPS引起肉鸡肠道炎性损伤。而日粮中添加益生菌与后生元的组合物对LPS感染引起的Mucin2的表达下调也无缓解作用。但本试验发现益生菌与后生元的组合物可促进空肠与回肠的长度与重量指数，表明其对肠道的武汉轻工大学学报发育有积极地正向效应。本试验条件下的益生菌与后生元的组合物的使用剂量可能需要加倍，如2 0 0mg/kg,方可缓解LPS感染引起的肉鸡肠道物理屏障功能的破坏。炎性损伤往往伴随肠道氧化应激2 1。氧化应激是机体氧化与抗氧化系统不平衡的结果。机体一旦发生氧化应激，氧自由基、丙二醛（MDA）、过氧化氢等会大量产生，进而引起组织损伤。为缓解氧化应激损伤，机体会分泌一些抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD)、过氧化氢酶等以消除过氧化产物2.2 3。本试验发现LPS感染引起肉鸡血清与肠道SOD活力的下调并上调MDA的含量，表明LPS诱导机体氧化应激。有意思的是，日粮中添加益生菌与后生元的组合物可缓解LPS感染引起的SOD活力的下调，表明益生菌与后生元的组合物可缓解LPS感染引起的肉鸡氧化应激损伤,其中的机制值得进一步探究。尽管机制方面的探索超出了本试验的范畴，但基于现有的研究结果可知日粮中添加益生菌与后生元的组合物可缓解LPS感染引起的肉鸡炎症反应与氧化应激。这为基于此益生菌及相关后生元的组合，进而开发靶向肉鸡肠道健康的饲料添加剂产品提供了基础资料。日粮中添加益生菌与后生元的组合物可缓解LPS感染对肉鸡肠道健康的负面影响。参考文献：1Gill S R,Pop M,Deboy R T,et al.Met-agenomic analysis of the human distal gutmicrobiomeJ.Science,2006,312(5778):1355-1359.2Frei R,Akdis M,OMahony L.Prebiotics,probiotics,synbiotics,and the immune sys-tem:experimental data and clinical evidenceJJ.Curr Opin Gastroenterol,2015,31(2):153-158.3Geuking M B,Burkhard R.Microbial modu-lation of intestinal T helper cell responsesand implications for disease and therapyJ.Mucosal Immunol,2020,13(6):855-866.4 Anand S,Mande S S.Diet,microbiota andGut-Lung connection J.Front Microbiol,2018,9:2147.5Yi D,Hou Y,Wang L,et al.Gene 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