改道性结肠炎的治疗进展及前景.pdf

第一作者简 介:刘 敏 雅,在 读 硕 士,研 究 方 向:消 化 系 病 与 内 镜 学。E-mail:987707492 通讯作者:李丹丹,副主任医师,研究方向:消化系病与内镜学。E-mail:lidd doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.09.016改道性结肠炎的治疗进展及前景刘敏雅,吕昊,超越,李丹丹吉林大学中日联谊医院胃肠内科,吉林 长春 130033【摘要】改道性结肠炎是指粪便改道后发生于旷置肠管的非特异性炎症。随着国内外对于疾病认识的加深,其高发病率不容忽视。因此,本文就改道性结肠炎治疗现状及前景进行总结,期望对于患者的治疗方案选择提供思路。【关键词】改道性结肠炎;短链脂肪酸;5-氨基水杨酸;英夫利西单抗;硫糖铝中图分类号:R576文献标识码:A文章编号:1006-5709(2023)09-1038-05收稿日期:2022-08-10Progress and prospect of diversion colitis treatment LIU Minya,LYU Hao,CHAO Yue,LI DandanDepartment of Gastroenterology,China-Japan Union Hospital,Jilin University,Changchun 130033,China【Abstract】Diversion colitis(DC)is a non-specific inflammation of the bowel after fecal diversion.With in-depth of the understanding of the disease,its high incidence can not be ignored.This article summarized the current situation and prospects of DC therapy,and expected to provide ideas for the treatment of patients.【Key words】Diversion colitis;SCFAs;5-ASA;Infliximab;Sucralfate改道性结肠炎(diversion colitis,DC)是指粪便改道后发生于旷置肠管的非特异性炎症,最先由 Morson和 Dawson 提到,1981 年 Glotzer 等发表了关于旷置肠管节段炎症的病例报道后提出了“diversion colitis”这个词并被广泛使用1。DC 的发生机制尚不明确,考虑与 营 养 基 质 短 链 脂 肪 酸(short-chain fatty acids,SCFAs)的缺乏、需氧菌增加、改道结肠免疫系统紊乱相关2。国外非炎症性肠病患者术后 DC 发生率为70%74%3,多数患者无明显症状,其中约 1/3 为症状性患者,但当既往是炎症性肠病(inflammatory bowel diseases,IBD)时,DC 的发生率和症状性患者数量均增加,这可能与 IBD 对 DC 具有潜在促进作用相关3-4。国内有研究统计了直肠癌术后 DC 的发生率为 93.15%93.3%,其中症状性患者为 33.3%50.69%5-6。DC 临床表现广泛,有腹痛、里急后重、黏液便、黏血便,也偶有严重直肠出血,这些症状可在术后数周至数年出现,黏膜的萎缩和炎症可随着时间的推移而加重7,有病例报道长期旷置肠管发生直肠扩张、肠梗阻8、双侧输尿管梗阻9等需手术解决的急腹症。目前,手术是唯一治愈方案,但因为手术禁忌证存在,非手术治疗也发挥着重要作用,其中糖皮质激素、SCFAs及 5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid enemas,5-ASA)是研究较多,得到广泛认可的治疗药物,此外随着临床研究及 动 物 实 验 研 究 进 展,英 夫 利 西 单 抗(Inflix-imab)、益生菌、硫糖铝(Sucralfate,SCF)等药物,饮食行为改变及白细胞置换法等非药物治疗也得到验证。本文就国内外治疗 DC 的治疗进展进行总结,期望给予临床决策支持。1手术治疗Szczepkowski 等10提出按症状将患者分为三类进行管理,其中具有明显临床症状患者应及时进行肠道恢复手术,因为有 DC 的存在,部分患者术后可出现腹泻、乳糜便、腹痛等症状,但良好的术前管理手段可以减轻上述症状。造口术对于 IBD、梗阻、肿瘤、晚期肛周疾病等均具有重要治疗意义,大部分患者可在恢复术后 23 个月观察到症状的明显改善,这在多项研究中得到验证1,11-12。但对于因克罗恩病行造口术后患者,是否可行回纳具有争议,应谨慎评估相关危险因素,避免回纳术后相关并发症及疾病复发13-14。目前 DC 主要依靠镜下表现及临床症状评估疾病,越来越多的研究13-14表明,造口病因也应该纳入疾病评估及管理范围内,当既往是 IBD 这种累及全肠道炎症性疾病时是否应单独管理值得考虑。2药物治疗2.1糖皮质激素类药物皮质类固醇激素被认为是DC 的一线治疗药物15,在 DC 中的积极作用已被证实,且联合美沙拉嗪可取得不错的效果16。但激素应用具有限制,且长期应用具有众多不良反应,因此不建议用于永久造口的维持治疗。2.2营养制剂 2.2.1SCFAs:DC 的发生主要考虑与粪便转流引起旷置肠管营养不足相关7,17,可降解碳水化合物经厌8301胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9氧菌作用形成的 SCFAs(主要是丁酸、丙酸和乙酸)是结肠上皮细胞主要和首选的呼吸燃料,对维持结肠上皮稳定和屏障作用具有重要意义。动物实验表明,SCFAs 可能是通过营养作用及促进肠炎愈合、抗纤维化18、逆转肠黏膜萎缩19来发挥作用。多位学者进行了相关临床研究,结果不一,导致矛盾结论原因不明,但可能与药物浓度、治疗持续时间20、黏膜炎症严重程度的差异相关21。国内有学者研究了术前营养基质联合生物反馈治疗,观察到镜下炎症减少及术后预后改善的积极结果22。值得注意的是,随着对性别认知的进展,现结直肠被认为是应用于阴道重建上的最佳选择,但也产生了类似于 DC 的“改道性阴道炎”症状,主要表现为阴道出血、阴道黏液分泌增加,而SCFAs 冲洗可以使上述症状改善23,但在重度患者中效果不佳24,这进一步支持了 SCFAs 在 DC 中的作用。SCFAs 灌肠是当前应用最多、研究最多的治疗方案,且在不存在不良反应情况下,无疑是值得尝试的治疗手段。2.2.2纤维素:正常情况下,纤维可被肠腔内厌氧菌群代谢,形成结肠上皮需要的营养基质 SCFAs25。de Oliveira-Neto 等研究了造口关闭术前纤维素灌肠对肠黏膜的影响,使用含有 5%纤维(蛋白 13%、脂质 1%、湿度 5%、碳水化合物 74%、饮食纤维 70%、可溶性纤维 10%、不 溶 性 纤 维 90%、矿 物 7%、钠 800 mg、钾1 300 mg、钙 1 050 mg、磷 960 mg、铁 5.6 mg、锌1.5 mg、铜 0.2 mg)的溶液 100 mg 注入,60 滴/min,2 次/d,共 10 g/d),共灌溉 7 d,进行多次内镜和活检,然后关闭结肠造口,使用黏膜炎症等级评分及隐窝深度作为评价指标,结果提示纤维素灌肠减轻了肠道黏膜炎症及萎缩,利于术后肠道恢复,并可能减少肠道转运重建后腹泻的高发生率及术后吻合口开裂数量26。2.3抗氧化药物2.3.1 5-ASA:旷置肠管的结肠黏膜细胞缺乏 SCFAs,细胞氧化磷酸化减少,导致活性氧(reactive oxygen,ROS)的过度产生,从而对上皮屏障的所有防御系统造成氧化损伤27-28,这一发现提示了抗氧化剂对于旷置肠管的炎症具有治疗作用。5-ASA 是一种有效的抗氧化剂,可以减少炎症结肠黏膜产生过多的 ROS,降低旷置肠管黏膜细胞 DNA 氧化损伤水平,改善无粪流结肠黏膜的炎症过程,增加黏蛋白组织含量28。多个临床病 例 报 道 也 验 证 了 5-ASA 对 DC 治 疗 的 有 效性29-31,且 联 合 治 疗 观 察 到 更 积 极 的 结 果30,在SCFAs 治 疗 效 果 不 佳 时,5-ASA 或 许 是 不 错 的 选择31。这对于应用 SCFAs 改善不佳且手术困难患者具有参考价值。2.3.2SCF:SCF 是一种有效抗氧化剂,可减少旷置肠管炎症等级和氧化组织损伤,刺激黏蛋白和生长因子产生32-33,保 留 结 肠 黏 膜 中 黏 附 连 接 相 关 蛋 白(E-钙黏蛋白和-连环蛋白)34,对促进黏膜愈合、维持上皮细胞连接35、稳定肠上皮屏障具有重要作用。相较于 5-ASA 及乙酰半胱氨酸等抗氧化剂,SCF 分子可以更加牢固地粘附在胃肠道溃疡的上皮表面,形成覆盖受损表面的糖蛋白复合物,这意味着可以减少用药次数,降低患者灌肠不良反应32。但目前暂无关于SCF 用于 DC 临床治疗的病例报道,因此,SCF 在临床疗效仍是未知,需要进一步人体治疗试验以验证有效性。2.3.3 N-乙 酰 半 胱 氨 酸(N-Acetylcysteine,NAC):NAC 作为抗氧化剂,在全身各系统疾病治疗中发挥作用,并 且 已 应 用 于 UC 及 DC 的 治 疗36。Martinez等37进行了 NAC 对旷置肠管炎症改善作用的动物实验,结果提示使用 NAC 灌肠可以减少结肠上皮损伤及DNA 氧化损伤,且与药物使用浓度及作用时间有关系,高浓度及长作用时间,观察到更为明显的积极结果。这提示 NAC 可作为治疗药物未来投入使用。2.4益生菌类制剂2.4.1益生菌:肠道菌群的改变也是导致旷置肠管发生慢性炎症的诱因。Baek 等38报道了旷置肠管厌氧菌数量的减少,尤其是乳杆菌和双歧杆菌,其后对比了有分流造口和无分流造口患者的结肠菌群,发现双歧杆菌与 DC 严重程度呈负相关,进一步提示了肠菌群与 DC 发生的密切关系。Rodrguez-Padilla 等39-41研究了益生菌刺激前后 DC 黏膜及血清学促炎标志物的变化,应用 4.5 mg 益生菌溶液在 250 ml 0.9%生理盐水中,在关闭保护性造口术前 20 d 每隔 2 d 对传出环刺激,结果提示益生菌刺激传出环改善了旷置结肠黏膜的炎症,降低了炎症严重程度指数和炎症血清生物标志物。这表明了益生菌灌洗肠管是不错的术前管理手段。2.4.2 粪 菌 移 植(fecal microbiota transplantation,FMT):DC 发生核心是由粪便转流引起,自体 FMT 可以间接恢复肠道连续性。Gundling 等42首次报道了 1例成功的慢性 DC 患者自体粪便移植,2022 年 Tominaga等43报道了 5 例在 640 个月内接受了造口术后的患者,且均在术后短期及长期出现了消化道症状,进行了自体 FMT 治疗(10 20 ml 盐水稀释的自体粪便从造口注射到转移结肠,进行了 9 次 FMT,持续 4 周以上,每 3 d 更换 1 次造口袋),观察到需氧细菌频率显著降低,而厌氧菌的频率显著增加,所有患者均在 2 周内症状改善,且无任何不良反应43。Donahue 等44也报道了 1 例应用 FMT 成功治疗 DC 引起微结肠的病例。随着技术进步,FMT 已成为不需要长期卧床,不需要进9301胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9行内镜操作的方案,在无法定期随访患者中,FMT 是可以考虑的良好治疗方案。2.5生物制剂英夫利西单抗是一种单克隆抗肿瘤坏死 因 子 抗 体(anti-tumor necrosis factor,anti-TNF-),通过阻断 TNF-的促炎活性发挥作用,已被广泛证明对中度至重度溃疡性结肠炎有效,但对于 DC 治疗情况报道较少。有动物实验研究表明,英夫利西单抗治疗可减少炎症和中性粒细胞在无粪流肠管的浸润,且高浓度英夫利西单抗可使旷置结肠组织胶原含量增加45-47。Kido 等48报道了 1 例 24 岁既往有胆道闭锁和肝移植病史的重度 DC 男性患者,在多种常规治疗方案下症状无法消除,最后应用英夫利西单抗联合泼尼松龙治疗后成功进行肠道重建的案例。但该患者与 IBD鉴别诊断困难。目前就英夫利西单抗治疗 DC 报道较少,但结合实验研究45-47,表明在严重 DC 患者中使用该药物是一种有前途的治疗策略,值得考虑。2.6肝素类似物肝素除了抗凝和防止血栓形成外,还具有免疫调节和抗炎特性,可以促进肠黏膜溃疡愈合49。Belmiro 等50发现从海洋动物中提取出的肝素类似物可以改善大鼠肠道炎症,且较普通肝素出血风险低。Alvarenga 等51首次进行了其在 DC 动物模型中的作用研究,观察到经灌肠给予普通肝素或肝素类似物,血清炎性标志物均下降。2.7高渗葡萄糖DC 症状多样,其中黏膜出血较为常见。Nyabanga 等52报道 1 例病例,为 44 岁男性溃疡性结肠炎患者术后出现 DC,表现为肛门持续出血,后在内窥镜下用 150 ml 50%葡萄糖喷洒黏膜止血,效果明显,2 周后复查内镜显示袋状黏膜正常,无出血或黏膜脆性,其后 6 个月的随访未见异常。据认为,高渗葡萄糖起到彻底的渗透性脱水和硬化作用,诱导长期壁坏死和黏膜血管纤维化闭塞。既往已有高渗葡萄糖应用于静脉曲张、消化性溃疡及放射性直肠炎相关出血。2.8中成药物姜黄素是在中药姜黄中提取的重要特征性成分和活性成分,可以通过抗炎、抗氧化应激、抗菌、调节肠道微生态、肠道免疫反应、抗凋亡等多种途径保护肠黏膜屏障53,上述作用在 UC 治疗中也得到验证。Kadri 和 Alves 分别进行了相关研究,观察到姜黄素灌肠改善了大鼠旷置肠管黏膜的炎症,降低了髓过氧化物酶的组织含量54;还可增加酸性黏蛋白的数量,但具有剂量和时间依赖性55。随后,Lima 等56进行了相似研究,得到了矛盾结果。对比 Kadri 研究,除药物剂量浓度及提取方式不同外,开始治疗的时间差或许是造成不同结果的原因,此时炎症程度的差异可能影响了结果。因此,对于姜黄素改善 DC 的方案仍有待研究,需要更具强度证据验证其有效性。3支持治疗3.1饮食行为调节饮食行为的改变是 IBD,尤其是克罗恩病的规范治疗方案,DC 是由于肠道营养缺乏造成,这或许支持饮食治疗,但此前无相关临床证据。2021 年 Lane 等57报道了 1 例应用 LOFFLEX 饮食治疗 DC 病例,患者为 29 岁青年女性患者,因克罗恩病行右半结肠切除术和回肠袢造瘘术后,此后造口回纳术失败,应用皮质类固醇、6-巯基嘌呤、阿达木单抗、乌斯特金单抗治疗,效果不一,且于 2019 年应用尤特克单抗治疗过程中出现便血、黏液便症状,行结肠镜检见黏膜皱襞及血管纹理消失,质脆易出血,伴有明显管腔狭窄,患者被建议应用 LOFFLEX 饮食治疗,观察到症状明显缓解,此后停止单抗药物治疗,仅应用饮食控制治疗,随访过程中未见复发。学者推测这较正常饮食降低了肠道抗原负荷,而抗原载量的降低导致肠道通透性降低及肠道黏膜相关淋巴组织的抑制,从而减少了淋巴细胞向肠道黏膜的迁移,有效减少了炎症的发生,这意味着元素饮食可能通过肠道免疫机制发挥作用,但具体分子机制仍需进一步研究17。值得注意的是,此次案例分享患者为克罗恩病术后 DC 患者,对于IBD 术后 DC 的诊断仍具有争议4,对于单一饮食治疗 DC,我们认为仍需更多证据支持,但可作为联合治疗的手段。3.2白细胞分离法白细胞分离法是一种吸附性血液净化技术,选择性去除外周血中的白细胞,以减轻促炎细胞及其释放的物质对机体的免疫攻击,是 UC 的一种有价值且安全的治疗方法58。日本学者报道了1 例 UC 患者行回肠储袋肛管吻合术(ileal prouch anal anastomosis,IPAA)术后发生慢性抗生素难治性改道性肠袋炎,考虑患者手术治疗较为困难,给予患者环丙沙星、甲硝唑联合白细胞分离法(流速为 40 ml/min,持续 60 min,每周 1 次,持续 5 周)治疗,观察到贮袋炎疾病活动指数(pouchitis diseases activity index,PDAI)明显下降,后续炎症轻度反复,在低剂量甲硝唑和环丙沙星之后,又增加了一组每周 1 次的白细胞分离术,观察到 PDAI 从 14 下降至 1 显著改善,随访 18 个月,病情稳定,不再需要药物治疗59。4总结与展望综上,DC 的药物治疗有多种,但部分药物还未获得临床验证,国内还有关于应用抗生素、中药制剂进行治疗且观察到不错疗效的,但多数未进行对照试验设计,参考价值较低。目前 DC 的发病机制还未完全明确,治疗尚无系统化指南,相信随着研究的进展,发病机制进一步明确,治疗方式也可进一步更新,为患者提供更加先进、个体化治疗。0401胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9参考文献1 Glotzer DJ,Glick ME,Goldman H.Proctitis and colitis following di-version of the fecal stream J.Gastroenterology,1981,80(3):438-441.PMID:7450438.2 Tominaga K,Kamimura K,Takahashi K,et al.Diversion colitis and pouchitis:a mini-review J.World J Gastroenterol,2018,24(16):1734-1747.DOI:10.3748/wjg.v24.i16.1734.3 Ferguson CM,Siegel RJ.A prospective evaluation of diversion colitis J.Am Surg,1991,57(1):46-49.PMID:1796797.4 Fu Z,Kmeid M,Arker SH,et al.Diversion colitis in inflammatory bowel disease(IBD)is distinct from that in non-IBD:reappraisal of diversion colitis J.Hum Pathol,2022,123:31-39.DOI:10.1016/j.humpath.2022.02.011.5 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