结核病耐药机制及药物选择.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020-4-26,#,结核病耐药机制及药物选择,天然耐药性：对某种药物天然具有耐药性,结核分枝杆菌,是唯一对,吡嗪酰胺,敏感的细菌，其他分枝杆菌和,非分枝杆菌,本质上都具有耐药性,。,牛型分枝杆菌菌株,对,吡嗪酰胺,和,对氨水杨酸,天然具有耐药性。,在未经选择的结核分枝杆菌菌群中出现耐药突变的也许性,变异反应试验中突变比例最高的是,异烟肼 3.510-6,链霉素 3.810-6,利福平 3.110-8,乙胺丁醇 0.510-4,细菌数越多，出现耐药突变的几率就越大,空洞内的活菌数量也许超过108,David HL Appl Microbiol 1970;20:810-4,选择压力与耐药的产生,耐药突变菌株,敏感菌株,再生长过程中出现亚抑菌药物浓度,活杆菌,的数量,耐,A,的突变株,杀菌阶段,重新生长,药物,A,亚抑菌药物浓,度期间的重新生长,耐药的阶段分类,根据：病人确定耐药之前与否进行过抗结核治疗,原发耐药(PDR，primary drug resistance)WHO耐药监测指南的定义则是未用过抗结核药，或用药左氧氟沙星氧氟沙星,氧氟沙星由于成本低廉被普遍使用，但新的莫西沙星和左氧氟沙星更为有效,提议采用新的氟喹诺酮类药物治疗广泛耐药结核病,临时先选择左氧氟沙星，直到有更多数据能确认莫西沙星的长期安全性为止。,WHO/HTM/TB/.402:1-247,口服二线药物,乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、环丝氨酸和对氨水杨酸（昂贵）,需要一种以上的口服二线药物来设计有效的耐多药结核病治疗方案,这些药物的不良反应是重要挑战之一,疗效不确定的药物,氯苯吩嗪；利奈唑胺；阿莫西林/克拉维酸钾；胺苯硫脲；亚胺培南/西司他丁；大剂量的异烟肼；克拉霉素,世界卫生组织不推荐将这些药物用于耐多药结核病病人的常规治疗,孟加拉国的成果证明氯苯吩嗪很有效（Van Deun A，提交手稿）,应当使用异烟肼和氯苯吩嗪治疗耐多药结核病吗？,Int J Tuberc Lung Dis;9:232,Linezolid 600 mg q.d.added to an individualized MDR regimen may improve the chance of bacteriological conversion,providing a better chance of treatment success in only the most complicated MDR/XDR-TB cases.在个体化耐多药结核病治疗方案中每天加入600 mg利奈唑胺可以增长细菌阴转的几率，从而提高最为复杂的耐多药/广泛耐药结核病病例的治疗成功率。,Its safety profile does not warrant use in cases for which there are other,safer,alternatives.假如有其他更为安全的替代药物，则不一定非得由于利奈唑胺的安全性而使用它。,Eur Respir J,34:387-93,利奈唑胺治疗耐多药结核病的安全性、耐受性和疗效的回忆性TBNET评估,制定有效的耐多药结核病治疗方案：不确定性,还没有临床试验可以提供有关药物最佳组合及耐多药结核病治疗疗程的精确信息,有关所需药物的数量、注射药物的最佳疗程以及耐多药结核病治疗所需的总疗程还需深入的研究。,目前尚没有完全查明第四代氟喹诺酮类药物对耐多药结核病治疗的作用,越来越多的证据表明，对于此前从未接受过二线药物治疗的耐多药结核病病人来说，如对其施用第四代氟喹诺酮类药物，则最佳缩短治疗疗程,Chiang C-Y,IJTLD in press,耐多药结核病治疗方案及环节,评估治疗史和药敏试验成果，以便设计耐多药结核病的治疗方案,对于此前从未用过二线药物的耐多药结核病病人采用原则方案,对于此前曾用过二线药物的病人采用个性化方案,启动耐多药结核病治疗：逐渐加药，注意不良反应,监测痰菌阴转,对持续痰菌阳性的病人进行处理,耐多药结核病治疗中的关键药物,氟喹诺酮：莫西沙星、左氧氟沙星或氧氟沙星,加替沙星与严重的低血糖、高血糖和新发糖尿病有关，不过已在孟加拉国的耐多药结核病治疗中得到了成功的应用,二线注射剂：卡那霉素、卷曲霉素或丁胺卡那霉素,世界卫生组织推荐的耐多药结核病治疗方案,至少应包括4种药物，药物的疗效应当已经确定或者基本上确定；,乙胺丁醇、吡嗪酰胺、第4组和第5组药物用于个体化治疗方案设计时，不应依赖于药敏试验；,一种注射剂应至少使用6个月，痰培养阴转后应至少使用4个月，,培养阴转后的最短疗程为18个月,6 Km Lfx Pto Z PAS/18 Z Lfx Pto PAS,6 Cm Lfx Pto E PAS/18 E Lfx Pto PAS,WHO/HTM/TB/.402:1-247,MDR-TB,治疗方案,注射剂,+FQ+,2-3,种,第,4,组药,+/-Z(E),注意：,加,2,种,第,4,组药：,初，复治失败，二线药耐药少见,对,FQ,和对注射剂都敏感,加,3,种,第,4,组药,-,甚至,5,组,初，复治失败，二线药耐药多见,仅对,FQ,敏感或仅对注射剂敏感,启动耐多药结核病治疗,一开始可引入乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氟喹诺酮和二线注射剂,氟喹诺酮可与乙硫异烟胺/丙硫异烟胺并用,可考虑慢慢增长乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、环丝氨酸和对氨水杨酸的剂量,如病人未出现不良反应，可再增长一种二线药物,二线药物常见的不良反应,乙硫异烟胺,/,丙硫异烟胺：,胃肠功能紊乱,、肝炎、甲状腺机能减退、精神神经症状，抑郁、自杀,对氨水杨酸：,胃肠功能紊乱,、肝炎、甲状腺机能减退,卷曲霉素：低血钾、低血镁、低血钙、碱中毒,环丝氨酸：抑郁、自杀意念、惊厥,氨基糖苷类：注射部位疼痛、肾毒性、耳毒性和血钾过少,氟喹诺酮：肌肉痛、影响骨垢形成，比其他二线药物的耐受性更好,耐多药结核病治疗过程中的不良事件,Nathanson E,et al.Int J Tuberc Lung Dis;8:138213845,监测治疗反应,在强化期（和,/,或直至痰菌转阴）每月进行痰检,痰涂片,痰培养,痰菌阴转后要定期痰检,胸部,X,光检查：与痰检相比，在监测治疗反应方面的作用有限,小结,耐药发生的机制选择压力,药敏成果“金原则”确有难度,药敏成果鉴定需要结合患者用药史,耐多药方案的制定存在不确定性,耐多药治疗的关键药物氟喹诺酮类和二线注射药,二线药物不良反应监测,