探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路目录,目,录,01,抗血管生成是肿瘤治疗的核心,02,阿帕替尼的临床应用与成果,阿帕替尼血管靶向治疗的探索,03,目,录,01,抗血管生成是肿瘤治疗的核心,02,阿帕替尼的临床应用与成果,阿帕替尼血管靶向治疗的探索,03,血管生成是肿瘤生长的关键机制,Hanahan D,et al.Cell.2021 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,持续,血管生成,侵袭,&,转移,促进肿瘤的炎症,基因组不稳定性和突变,抵抗,细胞死亡,无限复制,避免,免疫摧毁,细胞能量异常,持续的,增殖信号,逃避,生长抑制,血管生成理论的进展历程,1800,1971,1983&1989,1787,最初描述血管生成,by Dr John Hunter,里程碑的发表,:Judah Folkman,提出,肿瘤生长是血管生成依赖的,2,一些德国病理学家观察到局部人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,及其同事,发现了,VPF/VEGF,3,1990s,与他的同事,确立了,VEGF,的重要地位,4,Terman别离提纯VEGFR25,1.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989,;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.1677,持续血管生成与肿瘤发生、开展和转移相关,ClinOncol,2001;19:1207-1225.,肿瘤前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管,侵犯,静息,微转移,明显,转移灶,血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段,无血管期,血管形成,开关开启,肿瘤血管化,肿瘤细胞,侵犯血管,远端器官种植,继发血管形成,抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法,细胞癌变,小肿瘤,分泌生长因子,诱发新生血管,血管,新生血管向肿瘤供养,血管,血管,癌细胞通过血管扩散,诱发新生血管 肿瘤生长 肿瘤休眠,抗肿瘤血管生成示意图,阻断血管生成,Folkman J.N Engl J Med.1971;285:1182-6.,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,VEGFR2,在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起,首要作用,。,Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR1,VEGFR3,VEGFR2,VEGFR1,主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。,VEGFR3,主要与淋巴管的生成相关。,VEGFR2在血管生成中起首要作用,VEGF,与,VEGFR2,的胞外区特异性结合，激活,MAPK,、,PI3K,、,PKC,、,FAK,等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。,Holmes K,et al.Cell Signal.2007;19(10):2003-12.,胃癌中VEGFR2呈广泛高表达,Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803.,肿瘤的脉管系统中，,VEGFR-2,的表达是正常情况的,5,倍,2,阳性率,70%,VEGFR2高表达的患者预后不良,Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803.,VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的生存密切相关。,抗血管生成的靶向治疗策略,抗,VEGF/VEGFR,的靶向治疗策略：,减少有活性的,VEGF,的游离浓度,破坏,VEGFR,信号系统,抗,VEGF/VEGFR,的主要,药物,类型,：,抗,VEGF,抗体,抗,VEGFR,抗体,可溶性,VEGFR,小分子,TKIs,抗VEGF/VEGFR的主要药物类型,Ferrara N,Kerbel RS.Nature.2005;438:967-974.,配体,抑制,VEGFR(2),的抗体,内皮细胞,可溶性,VEGFR,(VEGF-TRAP),抑制,VEGFR(2),的小分子,TKIs(e.g.Apatinib),抑制,VEGF,的抗体,VEGF,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,制剂类型,作用,主要靶点,代表制剂,抗,VEGF,抗体,结合和中和游离的,VEGF,VEGF,Bevacizumab,（贝伐珠单抗）,抗,VEGFR,抗体,通过与受体结合阻断,VEGF,VEGFR-2,IMC-1121B,（,Ramucirumab),可溶性,VEGFR,结合和中和游离的,VEGF,VEGF,PIGF,VEGF-B,VEGF Trap,（,AVE0005 Aflibercept),小分子,TKIs,直接作用于,VEGFR,酪氨酸激酶，阻断,VEGFR,信号传递,VEGFR-1,VEGFR-2,PDGFR-,c-kit,Flt-3,BAY 43-9006,（索拉非尼）,SU11248,（舒尼替尼）,Regorafenib,（瑞格非尼）,Apatinib,（阿帕替尼）,目,录,01,抗血管生成是肿瘤治疗的核心,02,阿帕替尼的临床应用与成果,阿帕替尼血管靶向治疗的探索,03,VEGF/VEGFR2 是血管生成的关键通路,Grothey A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2021 Sep;6(9):507-18.,血管生成,淋巴管生成,VEGF-A,VEGF-R2,VEGF,家族及其受体,作用靶点,IC,50,（,nM,）*,阿帕替尼,1,索拉非尼,2,舒尼替尼,3,帕唑帕尼,4,VEGFR-1,70,-,2,10,VEGFR-2,2,90,10,30,VEGFR-3,-,-,17,47,PDGFR-,537,-,8,84,c-kit,420,68,-,74,FGFR-1,10000,580,-,-,FLT-3,-,58,-,-,1.Li et al.BMC Cancer 2021,10:529 2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res,2003,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.2021,51(15),4632-4640.,阿帕替尼对VEGFR2的高度选择性,*：抑制某生物过程，功能或其中组成物,50%,时所需的药物或抑制剂浓度,阿帕替尼已获CFDA批准,批准文号,国药准字H20210103 规格 0.25g,国药准字H20210104 规格 0.375g,国药准字H20210105 规格 0.425g,适用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃,-,食管结合部腺癌患者,28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反响不可难受,主要终点：总生存期OS,次要终点：无进展生存期PFS、客观缓解率ORR、疾病控制率DCR、生活质量评分QoL,阿帕替尼三线治疗晚期胃癌,(N=273),(n=92),A,：安慰剂,模拟片,PO QD,主要入选标准,二线治疗失败,晚期胃癌患者,B,：阿帕替尼,850mg PO QD,(n=181),疾病进展或符合终止标准,随访至死亡,80%,死亡事件进行统计分析,ASCO 2021.Abstract#4003,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存期,ASCO 2021.Abstract#4003,分组,例数,mOS(95%CI),月,P,值,HR(95%CI),阿帕替尼组,136,7.6(6.3-8.5),0.0027,0.616,(0.447-0.849),对照组,71,5.0(4.3-5.9),阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*客观缓解率ORR:包括CR和PR的病例,*疾病控制率DCR:包括CR、PR和SD的病例,疗效指标,阿帕替尼组,安慰剂组,P,值,中心研究者评价,ORR,*,2.84%,0.00%,0.1695,DCR,*,42.05%,8.79%,0.0001,独立影像学评价委员会评价,ORR,*,1.70%,0.00%,0.5532,DCR,*,31.82%,10.99%,0.0002,ASCO 2021.Abstract#4003,药物,PFS,（月）,HR,（,95%CI,，,P,值）,瑞格非尼,1.5,0.40(0.28-0.59,P0.0001,),雷莫卢单抗,0.8,0.483(0.376-0.620,P0.0001,),阿帕替尼,0.8,0.444(0.331-0.595,P0.05,P,0.05,组别,第,2,周期,第,3,周期,ORR,（,%,）,DCR,（,%,）,ORR,（,%,）,DCR,（,%,）,850 mg,10.0,58.6,8.6,48.6,750 mg,2.0,64.7,0.0,37.3,P,值,P,0.05,P,0.05,P,0.05,P,0.05,两组的ORR及DCR比较：,治疗晚期肝细胞癌的,期有效性结果,两组的mTTP及mOS比较：,2021 ASCO annual meeting.Abstract 4019.,不良事件,组别,合计,不良事件,n(%),度不良事件,n(%),转氨酶升高,850mg,70,44,（,62.9,）,8,（,11.4,）,750mg,51,25,（,49.0,）,7,（,13.7,）,胆红素升高,850mg,70,44,（,62.9,）,8,（,11.4,）,750mg,51,24,（,47.1,）,8(15.7),高血压,850mg,70,36(51.4),3(4.3),750mg,51,25(49.0),7(13.7),蛋白尿,850mg,70,33,（,47.1,）,1,（,1.4,）,750mg,51,24,（,47.1,）,2,（,3.9,）,谷氨酰胺转移酶升高,850mg,70,30,（,42.9,）,13(18.6),750mg,51,6,（,31.4,）,5(9.8),手足综合征,850mg,70,29,（,41.4,）,4,（,5.7,）,750mg,51,15,（,29.4,）,4,（,7.8,）,血小板计数降低,850mg,70,27(38.6),6(8.6),750mg,51,23(45.1),7(13.7),白细胞计数降低,850mg,70,21(30.0),3(4.3),750mg,51,17(33.3),2(3.9),中性粒细胞计数降低,850mg,70,18(25.7),4(5.7),750mg,51,16(31.4),3(5.9),腹痛,850mg,70,18,（,25.7,）,4(5.7),750mg,51,7,（,13.7,）,0,（,0.0,）,乏力,850mg,70,17,（,24.3,）,3,（,4.3,）,750mg,51,9,（,17.7,）,2,（,3.9,）,治疗晚期肝细胞癌的期平安性结果,2021 ASCO annual meeting.Abstract 4019.,二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者,R,BSC+,阿帕替尼,750mg,qd,（,28,天为,1,周期）,BSC+,安慰剂,（,28,天为,1,周期）,随访至疾病进展,80%,中位,PFS,进行统计分析,随机、双盲、抚慰剂对照、多中心临床研究,阿帕替尼治疗,晚期肺癌,临床研究,分层因素：对主要疗效指标OS按照转移灶累及器官数2个，2个进展亚组分析。,主要研究终点：无进展生存期PFS,次要研究终点：总生存期OS，客观缓解率ORR，疾病控制率DCR，生活质量评分QoL,2021 ASCO annual meeting.Abstract 7548.,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0 50 100 150 200 250 300,阿帕替尼,对照,时间（天）,无进展生存患者比例,研究关键结论：,不良反响一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌,期临床研究,分组,例数,mOS,（月）,P,值,HR(95%CI),试验组,90,4.70,33%,的患者,DLTs,，,IIb,研究剂量调整到,500mg qd,随访至疾病进展，毒性不可耐受或,患者要求停药,药代动力学研究n=9：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆浓度峰(Cmax),Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969(2021).,受试者,ECOG,评分,0,或,1,开放、单臂、多中心研究,主要终点指标：PFS,次要终点指标：ORR、CBR、OS、药物平安性和PK/PD相关性,阿帕替尼治疗晚期,三阴乳腺癌,b,期临床研究,Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969(2021).,阿帕替尼治疗三阴乳腺癌疗效和平安性,Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969(2021).,主要研究终点：,PFS,次要研究终点：,OS,中位OS为10.6个月。,56位中位PFS为3.3个月。,56位患者符合疗效分析标准：ORR为10.7%，CBR为25%,常见3/4级治疗相关不良事件为 手足皮肤反响,蛋白尿,高血压 血小板减少,白细胞减少等。,月,月,小结,血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制，持续血管生成与肿瘤发生、开展和转移相关，抗血管生成是肿瘤治疗的核心。VEGF/VEGFR2是血管生成的关键通路。,阿帕替尼对VEGFR2具有高度选择性，已获CFDA批准，用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。,VEGFR2在多数人类肿瘤中均呈过表达。阿帕替尼在肝癌、非小细胞肺癌、肠癌及其他乳腺癌、卵巢癌、肾癌等肿瘤的I/II期临床研究中均获得较好疗效，是集聚潜力和希望的靶向药物。,谢 谢！,谢谢大家！,结 语,