真菌感染治疗及诊断基础培训.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,侵袭性真菌感染,(Ran),诊断标准与治疗原则,第一页，共四十一页。,深部真菌感染,(Ran),呈持续增多趋势,真菌病,每年每百万人发病率,1970,年,1976,年,1980-1982,年,1992-1993,年,组织胞浆菌病,19.7 23.0 13.9 7.1,球孢子菌病,10.3 17.9 11.2 15.3,曲霉,(Mei),病,1.9 4.8 8.4 12.4,隐球菌病,1.3 2.3 4.0 65.5,念珠菌病,1.8 1.8 2.6 72.8,孢子丝菌病,0.9 0.2 2.4,4,芽生菌病,0.6 0.5 0.6 0,第二页，共四十一页。,真菌感,(Gan),染的诊治重要性及困难,实体、骨髓器官移植增多,接受侵袭性治疗措施者增多,条件致病真菌寄殖或菌交替诊断为感染痰、尿、粪中培养阳性者不能诊断真菌,尸解中发现侵袭性曲霉菌病（,IA,）,1-2%,，而临床未 明确诊断,影像学,(Xue),检查难以鉴别病原学,(Xue),与细菌、结核、真菌、原虫鉴别,与肿瘤的鉴别,深部真菌感染的诊治仍面临新的挑战,第三页，共四十一页。,内,(Nei),容,深部真菌感染的定义及病原学分类,深部真菌感染的诊断标准,临床、实验室、及影像学特性,几种抗真菌药物的病原学特性、适应性 及安全性比较,常见深部真菌感染的治疗,(Liao),念珠菌、隐球菌,曲霉、毛霉属,第四页，共四十一页。,深部真,(Zhen),菌病,各脏器、皮下组织、皮肤（除表皮外）、,粘,(Zhan),膜由真菌引起的感染深部真菌病,表皮、毛发、甲床（角质层）真菌所致感 染浅部真菌病,第五页，共四十一页。,病,(Bing),原 菌,致病性真菌组织孢浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分,(Fen),支菌、孢子丝菌等,条件致病性真菌念珠菌、隐球菌、曲霉,毛霉属、放线菌、奴卡菌等、毒力低、正常人不感染、免疫功能低下时发病,第六页，共四十一页。,IFI,的 诊,(Zhen),断,宿主因,(Yin),素,拟诊,IFI,临床标准,微生物标准,真菌血症,深部组织感染,临床诊断,IFI,确诊,IFI,酵母菌感染,霉菌感染,酵母菌感染,霉菌感染,第七页，共四十一页。,IFIs,确诊,(Zhen),标准（深部组织感染）,霉,（,Molds,）,活组织检查,或,穿刺吸取标本组织病理学,或,细胞病理学检查菌丝存在，并显微镜检,或,影像学检查有组织损害,自正常无菌部位经无菌操作后取得的标本真菌培养阳性（除外获自尿、窦、粘膜等标本），,同时,伴该,(Gai),部位感染的临床和影像学依据,第八页，共四十一页。,IFIs,确诊标准（深,(Shen),部组织感染）,酵母,（,yeasts,）,活组织检查,或,穿刺吸取标本组织病理学,或,细胞病,病理学检查见酵母细胞（念珠菌可为假菌丝和真菌丝）,自正常无菌部位经无菌操作后取得的标本真菌培,养阳性,或,脑脊液,(Ye),显微镜检阳性或,CSF,隐球菌属抗 原阳性（需注意除外假阳性）,第九页，共四十一页。,Definite invasive fungal disease,Clinical,features,Host,factor,Tissue,Mycology,+,+,+,第十页，共四十一页。,IFIs,拟诊标准,宿主因素标准,1,项,+,微生物,(Wu),学标准,1,项,+,临床主,要标准,1,项,或,次要标准,2,项,肺曲霉病 宿主因素标准,1,项,+,晕环症,IFIs,疑拟诊断标准,宿主因素标准,1,项,+,微生物学标准,1,项,+,临床主要 标准,1,项（,或,次要,2,项）,第十一页，共四十一页。,Probable invasive fungal,infective disease,Host,factor,+,Clinical,features,+,Mycology,第十二页，共四十一页。,Possible invasive fungal disease,Host,factor,Clinical,features,Mycology,+,+,第十三页，共四十一页。,IFIs,诊,(Zhen),断的微生物学标准,痰或支气管肺泡灌洗液培养霉或隐球菌阳性,痰或支气管肺泡灌洗液细胞学,/,直接显微镜检查霉或隐球菌阳性,支气管肺泡灌洗液、脑脊,(Ji),液或,2,份血标本曲霉抗原阳性,血标本隐球菌抗原阳性,未置导尿管情况下，尿念珠菌培养阳性,第十四页，共四十一页。,癌症和,HSCT,患者中侵袭性真菌感染的,(De),宿主因素,粒缺（,500,粒细胞,/mm,大于,10,天,）,高危患者中对适当的广谱抗生素治疗不敏感，持续发热超过,96,小时,体温,38,或,36,，,并且有下列易感情况：在过去,60,天内持续粒缺,10,天，,过去,30,天内近期或日前使用显著免疫抑制剂，在过去粒缺阶段曾发生确诊或拟诊的侵袭性真菌感染，或同时有临床,AIDS,症状和体征,(Zheng),提示,GVHD,，尤其是严重（级别,2,）或慢性广泛性疾病,在过去,60,天内有长期使用,激素史（,3,周）,第十五页，共四十一页。,临 床 标,(Biao),准,下呼吸道感染,主要,CT,出现任何下列新的侵润：,晕环征、空气半月征、或实变空洞,次要,下呼吸道感染的症状（咳嗽、胸痛、咯血、呼 吸困难）：,体检发现胸膜摩,(Mo),擦音：,任何没有达到主要标准的新的侵润：胸腔积液,第十六页，共四十一页。,深部,(Bu),真菌感染实验室诊断,培养方法,非,(Fei),培养方法,血清学试验,代谢物检测,分子生物学检测,影像学检查,第十七页，共四十一页。,血,(Xue),清学试验：抗原检测,临床应用,隐球菌,荚膜多糖抗原试验，,CSF,阳性率可达,92,组织浆菌病的尿抗原阳性率为,60,-90%,曲霉半乳甘露聚糖,抗原检测，在欧洲应用，国内 正在监测中,敏感度为,67,100,，特异度为,86,98.8%,2,份血标本曲霉抗原阳性有临床意义,放,(Fang),免法检测,HPA,为参考实验室诊断组织浆菌病和监测治疗反应的方法,第十八页，共四十一页。,血,(Xue),液病,/,恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则（草案）国内,确诊,深部组织感染：霉菌、酵母菌,真,(Zhen),菌血症：霉菌、酵母菌,临床诊断,至少符合宿主因素,1,项,+,微生物标准,1,项,+,临床主要标准,1,项（或次要,2,项）,拟诊,至少符合宿主因素,1,项,+,微生物标准,1,项,或,临床主要标准,1,项（或次要,2,项）,第十九页，共四十一页。,侵袭性肺部真,(Zhen),菌感染诊断标准与治疗原则（草案）,国内,确诊,至少符合宿主因素,1,项,肺部感染,(Ran),的,1,项,主要临床特征（或次要,2,项）微生物标准,1,项,或,1,项,组织病理学依据,临床诊断,至少符合宿主因素,1,项,+,微生物标准,1,项,+,肺部感染的,1,项,临床主要标准（或次要,2,项）,拟诊,至少符合宿主因素,1,项,+,肺部感染的,1,项,主要临床特征（或次要,2,项）,第二十页，共四十一页。,深部真菌的,(De),治疗原则,根据感染部位、病原菌种类选择,疗程需要较长，一般为,6,12,周或更长,严重感染的治疗宜联合用药，两性,B+5FC,治疗条件致病菌感染，抗真菌同时，治疗原发病,深部真菌感染形成感染灶（脓,(Nong),肿、结节、心瓣膜生物），根据病情需外科手术治疗,第二十一页，共四十一页。,抗,(Kang),真菌感染治疗,全身用：两性,B,、,5FC,、咪康唑,(Zuo),（静）,酮康唑、氟康唑、伊曲康唑（口、静,),、,伏立康唑、卡泊芬净,青,G,（放线菌）、磺胺（奴卡菌）,消化道：制霉菌素、曲古霉素、克霉唑、咪康唑（口）,局部用：克霉唑、咪康唑、益康唑、制霉菌素、金褐霉,素（眼曲菌病,0.1,溶液、,1,软膏）,第二十二页，共四十一页。,念珠菌属药敏,*,（体,(Ti),外敏感率）,菌科 念珠菌属,Fluconazole Itraco Voricon AmpB Caspof,nazole azole ungin,白念珠菌,41-65 97,（,S)93(S)99(S)95(S)S,光滑念珠菌,10-15 85-90(S-DD)50(R)92(S-I)95(S-I)S,近平滑念珠菌,15-24 99(S)4(S-DD)99(S)95(S)S-I,热带念珠菌,5-10 98(S)58(S)99(S)95(S)S,克柔念珠菌,2-10 5(R)69(R)99(S-I)95(S-I)S,季也蒙念珠菌,1 95(S)?(S)95(S)?(R)S,葡萄牙念珠菌,1 95(S)?(S)95(S)?(R)S,IDSA Guidelines,CID 2004,38:161,S,：,敏感,S-DD,：,增加剂量敏感,R,：,耐药,S-I,：,体外活性低,(Di),，临床可能有效,第二十三页，共四十一页。,几种抗真菌药的适应症比,(Bi),较,真菌 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 两性,B,卡泊芬净,念珠菌血症 适应症？适应症 适应症 适应症,念珠菌脑膜,(Mo),炎 适应症？适应症 ,（联合,5FC,）,其他部位感染 适应症 适应症 适应症 适应症 适应症,肺曲霉 适应症 适应症 适应症 适应症,中枢曲霉？适应症 ,肺隐球菌病 适应症 适应症 适应症 适应症 ,隐球菌脑膜炎 适应症？适应症 ,（维持应用）,（联合,5FC,）,粒缺发热 适应症？适应症,经验治疗,The sanford Guide to Antimicrobiol Therapy,36 ed,2006,P79-80,实用抗感染治疗学,2004,第二十四页，共四十一页。,几种抗真菌药的不,(Bu),良反应比较,不良反应 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 两性,B,卡泊芬净,常见临床,胃肠道（总不 胃肠道（恶心,10,视力模糊 寒颤、高热 明显少于两,反应,良反应,16,）腹泻,8,呕吐,6,）胃肠道 静脉炎 性,B,输液相关,肝功能影响,AST 20,胆红素,6,AST 13.4,肝功能损害 轻度肝功能损,持续肝功能 肝损,2.7,中度肝损 甚至衰竭 害无需减量,损害需停药 持续肝功能 口服剂量减半 中度,70mg-,损害需停药,35mg,肾功能影响,CCr,50ml/m CCR,30ml/m CCR,50ml/m,几乎疗程中均 轻度肾功能损,in,调,(Diao),整剂量,in,停用静脉,in,停用静脉,po,可有肾损肾毒 害无需减量,性,15,注意事项,偶有严重肝损,充血性心力衰竭 密切随访肝 小剂量开始,近期有报道,不宜用环孢素 肾功能 密切随访血,对环孢素浓,环孢素,尿肝肾功能,度无影响,The sanford Guide to Antimicrobiol Therapy,36 ed,2006,P79-80,实用抗感染治疗学,2004,第二十五页，共四十一页。,侵袭性真菌感染,(Ran),治疗,美国感染病学会念珠菌病治疗指南,CID 2004,38;161-189,血液病,/,恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原,(Yuan),则（草案）,国内,中华内科杂志,2005,年,44,（,7,）,侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则,（草案）,国内,中华内科杂志,2006,年,45,（,8,）,第二十六页，共四十一页。,念,(Nian),珠菌血症治疗指南,*,伴随情况 首选 替代选用 疗程及备注,非粒缺成人 两性,B,或氟康唑,IV,或 两性,B,联合氟康唑,4-7,末次,(Ci),血培养阳性和临,PO,；,或卡泊芬净,日，继以氟康唑 床症状及体症消失后,14,日，拔除静脉导管,儿童 两性,B,或氟康唑,IV,或,卡泊芬净,临床症状和体症消失,PO 14-21,日,s,反复血培养阴性,新生儿 两性,B,或氟康唑静滴,卡泊芬净,同上,粒缺 两性,B,或两性,B,含脂制 氟康唑,IV,或,PO,末次血培养阳性和临,剂,或卡泊芬净,床症状、体症消失后,14,日，粒细胞恢复正常,*IDSA Guidelines for the treatment of candidiasis CID 2004,38 ;161-189,第二十七页，共四十一页。,念珠菌,(Jun),病治疗指南,感染 首选 替代选用 疗,(Liao),程及备注,肺部感染 两性,B,每日,0.7-1mg/kg,喉部感染 氟康唑（轻症患者）,骨髓炎 两性,B2-3,周，继以氟康唑,6,12,月,关节炎 两性,B,或氟康唑,6,12,月,泌尿系感染 氟康唑或两性,B,腹透相关腹 两性,B,或氟康,2,3,周,膜炎,心内膜炎 两性,B,氟胞嘧啶 两性,B,含脂复合物,PVE,者术后,氟康唑后续延长程疗程,至少,6,周,第二十八页，共四十一页。,隐球,(Qiu),菌病,存在于空气、鸟粪等，人自呼吸道吸入，免疫功能低下者致病,非脑膜炎，非,AIDS,器官移植，接受免疫抑制剂者危险性为,57,肺部：病变轻，少数呈肉芽肿样，,X,线侵润,(Run),性病变或粟粒,脑膜炎：颅底病变者，,1/3,患者颅,N,累及（视、动眼,外展），脑刺激征，颅,N,受损,皮肤粘膜损害：,10-15,丘疹、结节、脓肿病原检查,墨汁涂片阳性率早期,85,(,透明厚壁,),直接涂片易漏诊,第二十九页，共四十一页。,隐球菌病的抗,(Kang),真菌治疗,伴随情况 首选药物 替选药物 备注,非脑膜炎,氟康唑,400mg iv/po,伊曲康唑溶液 单用,(Yong),氟康唑,非,AIDS,8,周,6,月,400mg po 6-12,月,90,有效,重症,:,两性霉素,B,氟 或两性霉素,B,康唑 ,5,Fc,脑膜炎,两性霉素,B,5,Fc,有人建议氟,康唑,2,年以,减少复发,HIV,AIDS,两性霉素,B,5,Fc,轻症：氟康唑,血症或脑膜炎 或两性霉素,B,脂质体,抑制治疗（慢性 氟康唑,200mg po/d,伊曲康唑,200mg/qd,伊曲康唑疗效,维持疗法）无症 （不能耐受氟康唑者）不及氟康唑,状,CSF,（）,The sanford Cmide to Antimicrobiol Therapy,36 ed,2006,p79-80,第三十页，共四十一页。,曲霉,(Mei),菌,熏烟色曲霉最多见，其他黑、黄曲霉等肉芽肿样损害霉为特征，也可坏死性或化脓性，轻者非特异性炎症,肺曲霉病：,支气管炎肺炎型,变态反应型,曲霉球：常在,TB,空洞内形成,皮肤,(Fu),粘膜曲霉病：大面积烧伤,外耳道曲霉病：常见，可影响鼓膜,穿孔,中耳炎,鼻曲霉病：重者鼻窦骨受累，骨质破坏,眼曲霉病：角膜损害，咽曲霉,50,以上,第三十一页，共四十一页。,侵袭性,(Xing),曲霉病治疗,Practice Guidelines for Diseases Caused,by Aspergillus.CID,2000,30:696-709,The Sanford Guide to,Antimicrobial,Therapy 36 ed.,2006,USA,第三十二页，共四十一页。,曲霉病治,(Zhi),疗指南,*,感染 治疗方案,侵袭性肺及肺外 伏立康唑,6mg/kg IV q12h,第一日，继,曲霉病,(IPA),以,4mg/kg IV q12h,或,200mg po q12h,（,40kg,），,100mg po q12h,（,40kg,）,或含脂,AmB,或,AmB,1-1.25mg/kg qd,静滴，总量,2-2.5g,或伏立康唑联合卡泊芬净,替代,(Dai),选用：,卡泊芬净,70mg IV,第一日，继以,50mg/d IV,以上所以方案如治疗反应良好，,2-3,周后,均可转为伏立康唑口服治疗,The Sanford Guide to,Antimicrobial,Therapy 36 ed.,2006,P75-76,第三十三页，共四十一页。,曲霉病治疗指,(Zhi),南,*,感染 治疗方案,过敏,(Min),性支气 首选肾上腺皮质激素 替代选用伊曲康唑,200mg,管肺曲霉病,po qd 16,周或更长,（,ABPA,）,过敏性曲霉 全身用激素,+,外科清创 治疗失败者可试与伊曲康,窦炎,80,有治疗反应，,2/3,唑,200mg po bid 12,个月,复发此方案有争议,曲霉球 抗真菌药疗效未证实，,伊曲康唑（,po,）,10/14,患者受益（,J Am Acad,Dem 23:607 1990),另,1,列,有治疗反应，,200mg/d po,3,个月,（,IDCP7,：,122,，,1998,）,The Sanford Guide to,Antimicrobial,Therapy 36 ed.,2006,P73-74,第三十四页，共四十一页。,毛,(Mao),霉病,易侵入血管,(Guan),（尤其动脉）引起血栓及组织缺血、梗死,鼻脑型：鼻腔,上腭,眼眶眼结膜,眼眶,大脑额叶、面肿、涕中带血,心肺型：支气管炎、肺炎,血管栓塞肺梗塞临床表现,胃肠、皮肤（烧伤后,),治疗两性霉素,B,(,最新推荐联合治疗：科赛斯,+,两性霉素,B,）,第三十五页，共四十一页。,目,(Mu),前常用的抗真菌治疗药物比较,Andriole VT,J Antimicrob Chemother,1999;44:151162;Groll AH,Adv Pharmacol,1998;44:343-500;Onishi J,Antimicrob Agents Chemother,2000;44:368,377;Stone EA,Clin Ther,2002;24(3):351-377;Sporanox,(Itraconazole)Injection Prescribing Information;FluconazolePrescribing Information.Sanford Guide 2004,缺点,药物,优点,多烯类,氮唑类,Fungizone,两性霉素,B,对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌,有抗菌活性,肾毒性与潜在药物毒性增加治疗费，增加死亡率,两性霉素,B,脂质体剂型,对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌,有抗菌活性,肾毒性比传统的两性霉素,B,低,肾毒性,潜在药物毒性,急性注射相关反应的发生率与传统的两性霉素,B,无显著差别,氟康唑,对念珠菌属、隐球菌,有抗菌活性,对曲霉菌属无效,耐药率逐年上升（光滑与克柔）,伊曲康唑,对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌,有抗菌活性,细胞色素,P450 3A4,系统的高效抑制剂,与某些药物联用会导致严重的心血管事件,，,禁用于严重肾功能不全患者。曾观察到特异质肝炎、肝毒性和耐药的发生。,肌酐清除率小于,30ml/min,不能使用,伏立康唑,对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌,有抗菌活性,细胞色素,P450 3A4,系统的高效抑制剂同上,常见副作用包括视觉异常和肝功能异常等,肌酐清除率小于,50ml/min,不能使用静脉注射,以上药物均有交叉耐药的可能性,第三十六页，共四十一页。,真菌细胞膜的磷,(Lin),脂双层,真,(Zhen),菌细胞壁,b,-(1,3)-,葡聚糖,b,-(1,6)-,葡聚糖,b,-(1,3)-,葡聚糖合成酶,麦角固醇,卡泊芬静破坏真菌细胞壁,多烯类,(,例如：两性霉素,B),与固醇结合,棘白菌素类,(,例如：卡泊芬净,),抑制酶发挥作用,唑类,(,例如：氟康唑,),抑制负责合成的,CYP-450,酶,Medical Mucology September 2006.44.S95-S99,第三十七页，共四十一页。,独特的作用机制带来,(Lai),的特性,对耐氟康唑、两性霉素,B,或氟胞嘧啶的念珠菌均具有体外抗菌活性,不具备与氮唑类或多烯类的交叉耐药,对念珠菌分离株无天然耐药,更好的安全性和,(He),耐受性,Data on file,MSD;Graybill JR,Int J Clin Pract,2001;55(9):633-638;Pfaller MA,Jones RN,Doern GV et al,Diagn Microbiol Infect Dis,1999;35:19-25.,第三十八页，共四十一页。,疗效确切,Cancidas has powerful efficacy to invasive fungal infections,抗菌谱广,抗菌活性强（念珠菌尤其非白念、曲霉菌等）,独特的作用机制，无交叉耐药,安全可靠,Cancidas,has proven safety to invasive fungal infections,优于两性,B,，与氟康唑相当,最小的肝肾毒性,最少的药物相互作用,独特的作用机制，不作用人,(Ren),体细胞,科赛,(Sai),斯侵袭性真菌感染的理想治疗药物,第三十九页，共四十一页。,深,(Shen),部真菌病诊治体会,侵袭性真菌病发病率增多,引起深部真菌感染的病原菌仍以念珠菌属最常见,但是非白念珠菌、曲霉、隐球菌感染增加,依据宿主因素、临床表现及微生物结果作出诊断，部分病例可行血清乳胶试验及,GM,检测,确诊深部真菌感染仍需进行组织病理学检查,深部真菌感染的治疗需依据病原学特性、感染部位选择抗真菌药,几乎所有,(You),吡咯类药物均经肝代谢，肝功能持续损害需减量,CCr,50,氟康唑减半伏立康唑,IVpo,CCr,30,伊曲康唑,IVpo,卡泊芬净轻度肝肾功能损害无需减量中度,70mg 35mg,第四十页，共四十一页。,内容总,(Zong),结,侵袭性真菌感染。病理学检查见酵母细胞（念珠菌可为假菌丝和真菌丝）。自正常无菌部位经无菌操作后取得的标本真菌培。敏感度为67100，特异度为8698.8%。外耳道曲霉病：常见，可影响鼓膜穿孔中耳炎。b-(1,3)-葡聚糖。b-(1,3)-葡聚糖合成酶。依据宿主因素、临床表现及微生物结果作出诊断，部分病例可行血清乳胶试验及GM检测。几乎所有吡咯类药物均经肝代谢，肝功能持续损害需减,(Jian),量CCr50氟康唑减,(Jian),半伏立康唑IVpo,第四十一页，共四十一页。,