肺腺癌组织及其癌旁组织TS、Src表达情况及与生存时间的相关性.pdf

SYSTEMS MEDICINE 系统医学系统医学 2023 年 8 月第 8 卷第 16 期 论著 肺腺癌组织及其癌旁组织TS、Src表达情况及与生存时间的相关性许建强1，2，印倩3，宋正义4，田秀文2，谢东升5，龚建化11.长江大学附属荆州医院呼吸与危重症医学科，湖北荆州 434020；2.三峡大学第三临床医学院（国药葛洲坝中心医院）呼吸与危重症医学科，湖北宜昌 443002；3.三峡大学第三临床医学院（国药葛洲坝中心医院）病理科，湖北宜昌 443002；4.三峡大学第三临床医学院（国药葛洲坝中心医院）胸外科，湖北宜昌 443002；5.三峡大学第三临床医学院（国药葛洲坝中心医院）老年医学科，湖北宜昌 443002摘要 目的 探讨肺腺癌组织及其癌旁组织胸苷酸合成酶（thymidylate synthase,TS）、酪氨酸激酶（src tyrosine kinase,Src）表达情况及与生存时间的相关性。方法 回顾性分析 2020年 112月在国药葛洲坝中心医院行手术切除治疗的肺腺癌 116例患者的临床资料。统计 TS及 Src在肺腺癌组织及癌旁组织中的表达情况，分析肺腺癌组织 TS及 Src表达与患者生存时间的关系。结果 肺腺癌组织中 TS表达阳性率为 41.38%，高于癌旁组织的 10.34%，差异有统计学意义（2=29.135，P0.05）。肺腺癌组织中 Src表达阳性率 59.48%，高于癌旁组织的15.52%，差异有统计学意义（2=47.834，P0.05）。TS低表达组总生存期（overall survival,OS）与无病生存期（disease free survival,DFS）均显著高于TS高表达组，差异有统计学意义（P0.05），Src低表达组OS及DFS均显著高于Src高表达组，差异有统计学意义（P0.05）。TS及Src蛋白表达情况与DFS、OS均呈负相关性（P0.05）。结论 肺腺癌组织中TS、Src阳性表达率均升高，且TS、Src表达水平越高，其DFS和OS均越短。关键词 肺腺癌组织；肺腺癌癌旁组织；TS表达；Src表达；生存时间中图分类号 R734.2 文献标识码 A 文章编号 2096-1782（2023）08(b)-0019-04TS and Src Expression in Lung Adenocarcinoma Tissue and Its Paracancerous Tissue and Correlation with Survival TimeXU Jianqiang1,2,YIN Qian3,SONG Zhengyi4,TIAN Xiuwen2,XIE Dongsheng5,GONG Jianhua11.Department of Respiratory and Critical Care Medicine,Jingzhou Hospital Affiliated to Yangtze University,Jingzhou,Hubei Province,434020 China;2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine,Third Clinical Medical College of China Three Gorges University(Guoyao Gezhouba Center Hospital),Yichang,Hubei Province,443002 China;3.Department of Pathology,Third Clinical Medical College of China Three Gorges University(Guoyao Gezhouba Center Hospital),Yichang,Hubei Province,443002 China;4.Department of Thoracic Surgery,Third Clinical Medical College of China Three Gorges University(Guoyao Gezhouba Center Hospital),Yichang,Hubei Province,443002 China;5.Department of Geriatrics,Third Clinical Medical College of China Three Gorges University(Guoyao Gezhouba Center Hospital),Yichang,Hubei Province,443002 ChinaAbstract Objective To explore the thymidylate synthase(TS)and src tyrosine kinase(Src)expression in lung adenocarcinoma tissues and their paracarcinoma tissues and the correlation with survival time.Methods The clinical data of 116 patients with lung adenocarcinoma who underwent surgical resection and treatment at Guoyao Gezhouba Central Hospital from January to December 2020 were retrospectively analyzed.The expression of TS and Src in lung adenocarcinoma tissues and paracancerous tissues were counted,and the relationship between TS and Src expression in DOI：10.19368/ki.2096-1782.2023.16.019基金项目 2023年度宜昌市医疗卫生研究项目（A231069）。作者简介 许建强（1981-），男，硕士，副主任医师，研究方向为肺部肿瘤。通信作者 龚建化（1979-），男，硕士，教授，主任医师，研究方向为肺部肿瘤与呼吸介入，E-mail:。19系统医学 2023 年 8 月第 8 卷第 16 期 论著 系统医学 SYSTEMS MEDICINElung adenocarcinoma tissues and patients survival time was analyzed.Results The positive rate of TS expression in lung adenocarcinoma tissues was 41.38%,which was higher than that of 10.34%in paracancerous tissues,and the difference was statistically significant(2=29.135,P0.05).The positive rate of Src expression in lung adenocarcinoma tissues was 59.48%,which was higher than that in paracarcinoma tissues(15.52%),and the difference was statistically significant(2=47.834,P0.05).The overall survival(OS)and disease free survival(DFS)of the group with low TS expression were significantly higher than that of the group with high TS expression,and the difference was statistically significant(P0.05).OS and DFS in Src low expression group were significantly higher than those in Src high expression group,and the difference was statistically significant(P0.05).TS and Src protein expression showed negative correlation with DFS and OS.Conclusion TS and Src positive expression rates were elevated in lung adenocarcinoma tissues,and the higher the TS and Src expression levels,the shorter DFS and OS.Key words Lung adenocarcinoma tissue;Lung adenocarcinoma paracarcinoma tissue;TS expression;Src expression;Survival time从基因组学、蛋白质组学角度出发，进行探索分析，是一种快捷的研发路径，也是适应不同患者个性化治疗需求、解决耐药问题的重要思路1-8。长期以来，胸苷酸合成酶（thymidylate synthase,TS）、酪氨酸激酶（src tyrosine kinase,Src）均是肿瘤化疗及抑制微生物生长的重要靶点9-10，相关研究资料逐渐增多，但学界更关注相关机制、基因多态性研究，肺腺癌组织及其癌旁组织中TS、Src表达特点及临床意义的研究目前尚处于起步阶段。本研究回顾性分析 2020 年 112 月在国药葛洲坝中心医院行手术切除治疗的肺腺癌 116例患者的临床资料，主要观察肺腺癌组织及其癌旁组织中 TS、Src 的表达情况，并探究 TS、Src 表达的临床意义，以期探索TS、Src 作为肺腺癌治疗靶点的可行性，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料回顾性分析在本院行手术切除治疗的肺腺癌116 例患者的临床资料。其中男 47 例，女 69 例；年龄60岁76例，60岁40例；吸烟史42例；文化水平中学47例，中专/高中56例，大学及以上13例；基础疾病：高血压者 15 例，糖尿病 17 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）8例，血脂异常11例。1.2 纳入与排除标准纳入标准：标本涉及肺腺癌组织、癌旁组织（距离肺腺癌组织 5 cm 的阴性组织标本）、均经胸外科手术切除病灶，基因检测证实为驱动基因阴性或未进行基因检测患者；入组时未接受任何治疗（放疗、靶向治疗等）；病历资料齐全，且有超过 5年的完整随访资料。排除标准：复发性肺癌患者；术前接受过其他治疗患者；确诊其他部位恶性肿瘤患者；合并其他肺部疾病患者；临床资料残缺患者；精神疾病患者。1.3 方法对 TS、Src蛋白均采用微量凯氏（Kjeldahl）定氮法进行检测，同时分析其在肺腺癌组织及癌旁组织中的表达，及其与患者生存时间的相关系。1.4 观察指标统计TS及Src在肺腺癌组织及癌旁组织中的表达情况，分析肺腺癌组织 TS及 Src表达与患者总生存 期（overall survival,OS）与 无 病 生 存 期（disease free survival,DFS）的关系。其中 TS 及 Src 蛋白在肺腺癌组织、癌旁组织中均有表达，相关表达均位于细胞胞浆中，TS及 Src蛋白表达通过免疫组织化学染色（IHC）以染色剂作用后的颜色变化为标准，如观察到 TS及 Src蛋白呈现棕黄色或棕褐色颗粒，可认为是 TS 及 Src 蛋白高表达，提示为阳性，则纳入本研究阳性例数统计。1.5 统计方法使用SPSS 20.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（x s）表示，两组间差异比较用 t检验。计数资料以例数（n）和率（%）表示，组间差异比较采用2检验。采用Pearson 相关性系数进行相关性分析，P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 肺腺癌组织及癌旁组织中 TS 及 Src 表达情况比较免疫组化染色发现，肺腺癌组织中 TS 表达阳性率为 41.38%，高于癌旁组织的 10.34%，差异有统计学意义（P0.05）。肺腺癌组织中 Src表达阳性率20系统医学 2023 年 8 月第 8 卷第 16 期 论著 SYSTEMS MEDICINE 系统医学为 59.48%，高于癌旁组织的 15.52%，差异有统计学意义（P0.05）。见表1。2.2 不同TS表达组OS及DFS比较TS 低表达组 OS 及 DFS 均显著长于 TS 高表达组，差异有统计学意义（P0.05）。见表2。2.3 不同Src表达组OS及DFS比较Src 低表达组 OS 及 DFS 均显著长于 Src 高表达组，差异有统计学意义（P0.05）。见表3。2.4 TS及Src表达情况与DFS、OS相关性分析TS 及 Src 蛋白表达情况与 DFS、OS 均呈负相关性，差异有统计学意义（P0.05）。见表4。3 讨论近年针对恶性肿瘤靶向治疗的兴起，并体现出良好应用前景，在此背景下，开发肺腺癌组织靶点，用于治疗新型靶向分子治疗药物，对于提升肺腺癌临床治疗效果，进一步延长患者的生命具有重要意义11-12。目前，已有大量研究证实TS、Src可以作为恶性肿瘤治疗靶点13，有望进一步推动恶性肿瘤分子治疗发展。现今阶段，国内外针对肺腺癌患者TS、Src表达的相关研究资料较少，对于TS、Src具体表达特点及临床意义尚未明确，无法有效指导临床为肺腺癌患者制订个性化治疗方案。本研究以116例肺腺癌患者手术切除病理组织为例，进行免疫组化实验，观察 TS、Src表达情况，并分析 TS、Src表达与患者生存情况之间的关系。本研究以免疫组化实验方法，分别检测 116 例肺腺癌患者肺腺癌组织、癌旁组织 TS、Src 表达情况。观察肺腺癌组织、癌旁组织中Src表达情况，发现均有阳性表达情况，表达于细胞胞浆和/或细胞核中，以细胞胞浆为主，呈现棕黄色或棕褐色颗粒。其中肺腺癌组织中 Src 表达阳性率为 59.48%，高于癌旁组织的 15.52%（P0.05）。由此判断，Src 在肺腺癌组织中呈现高表达特点。肺腺癌组织中Src阳性表达率升高，多种生长因子受体信号通路可以通过激活Src表达，促进恶性肿瘤的发生与发展，参与肺腺癌进展过程。由此判断，Src 可以作为肺腺癌治疗靶点，抑制 Src 表达能够控制肺腺癌细胞生长与增殖，促进肿瘤细胞凋亡。本研究认为肺腺癌组织 Src 表达情况与患者的症状体征密切相关，提示Src 可能能够用于评估肺腺癌患者病情严重程度，进而指导临床合理制订治疗方案。最后本研究发现 116 例肺腺癌组织中，TS 阳性表达 48 例，其中93.75%（45 例）同时 Src 阳性；TS 阴性表达 68 例，其中 64.71%（44 例）同时 Src 阴性。该结果与郭秀华14研究认为的肺腺癌组织中 TS蛋白阳性表达率为 91.73%，同时 Src 阳性相一致。由此可知，TS 和Src 表达密切相关，两者可能共同参与恶性肿瘤的发生及发展过程，相互调节，协调作用，共同影响患者预后生存率。同时本研究发现TS和Src低表达组的OS及DFS均显著长于TS和Src高表达组（P0.05）。TS蛋白影响肺腺癌患者预后生存的具体机制尚不明确，可能与TS的基因多态性有关。目前已有大量研究证实，TS基因多态性会影响恶性肿瘤治疗（尤其是化疗）的敏感性，进而影响预后生存情况。同时Src参与肿瘤细胞浸润、侵袭、转移过程，使肿瘤细胞进展速度加快、恶性程度升高，增加死亡风险，影响临床预后15。综上所述，肺腺癌组织中TS、Src阳性表达率均升高，且TS、Src表达水平越高，其DFS和OS均越短。表1肺腺癌组织及癌旁组织中TS及Src表达情况比较n(%)组别肺腺癌组织（n=116）癌旁组织（n=116）2值P值Src表达阴性47（40.52）98（84.48）47.8340.001阳性69（59.48）18（15.52）TS表达阴性68（58.62）104（89.66）29.1350.001阳性48（41.38）12（10.34）表2不同TS表达组OS及DFS比较(x s)，年组别低表达组（n=27）高表达组（n=33）t值P值DFS1.460.231.050.217.2080.001OS2.470.411.920.405.2400.001表3不同Src表达组OS及DFS比较(x s)，年组别低表达组（n=31）高表达组（n=56）t值P值DFS1.490.241.010.257.5320.001OS2.420.481.750.435.6980.001表4TS及Src表达情况与DFS、OS相关性分析项目TS蛋白表达情况与DFSSrc蛋白表达情况与DFSTS蛋白表达情况与OSSrc蛋白表达情况与OSr值-0.758-0.699-0.782-0.823P值0.0010.0010.0010.001（下转第33页）21系统医学 2023 年 8 月第 8 卷第 16 期 论著 SYSTEMS MEDICINE 系统医学10 马紫瑜,朱逸飞,刘振华,等.PD-L1 和肿瘤浸润淋巴细胞相关标志物在宫颈癌组织中的表达及临床 病 理 意 义 J.中 华 病 理 学 杂 志,2022,51(7):602-607.11 王亚通,许丹,刘文旺,等.TAP与HPV 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