肺癌患者并发肌肉减少症的危险因素分析及其列线图 预测模型的应用价值.pdf

论著DOI:10.16689/11-9349/r.2023.05.014肺癌患者并发肌肉减少症的危险因素分析及其列线图预测模型的应用价值周 银,庄彩丽,倪 好,李双茹,赵 雪(淮安市第二人民医院特需病房,江苏 淮安 223002)摘要:目的 探究肺癌患者并发肌肉减少症(简称肌少症)的危险因素并构建其列线图预测模型。方法 选取 2020 年 9 月至 2022 年 9 月淮安市第二人民医院特需病房收治的肺癌患者 96 例为研究对象;记录患者临床资料及实验室指标;生物电阻抗测试法检测人体成分;根据 AWGSOP 制定的标准将患者分为并发肌少症(并发组,52 例)及未并发肌少症(未并发组,44例);Logistic 回归分析影响肺癌患者并发肌少症的因素;构建预测肺癌患者并发肌少症的列线图模型;预测肺癌患者并发肌少症列线图模型的区分度和一致性用受试者工作特征曲线(ROC 曲线)、校准曲线来评估。结果 本研究纳入 96 例肺癌患者,并发肌少症的患者共 52 例,肌少症发生率 54.17%(52/96);长期吸烟史、营养风险筛查 2002(NRS 2002)评分、体质指数(body mass index,BMI)、去脂体质量(fat-free body mass,FFM)、肌肉量(muscle mass,SLM)、四肢骨骼肌量(appendicular skeletal mus-cle mass,ASM)、体脂肪(body fat mass,BFM)在并发组与未并发组之间差异显著(P0.05);多因素 Logistic 回归分析结果显示,长期吸烟史、NRS 2002 评分及 BMI 是肺癌患者并发肌少症的影响因素(P0.05);列线图模型显示,长期吸烟史增加 21.8分的权重,NRS 2002 评分每增加 1 分增加 25 分的权重,BMI 每降低 2 kg/m2增加 12.5 分的权重;H-L 拟合度检验显示,2=3.891、P=0.867,校准曲线斜率趋近 1,ROC 曲线下面积为 0.917,敏感性、特异性分别为 92.31%、75.00%。结论 长期吸烟史、NRS 2002 评分及低水平 BMI 均是肺癌患者发生肌少症的影响因素,本研究构建的列线图模型用于个体化预测肺癌患者发生肌少症具有较高的临床价值。关键词:肺癌;肌少症;危险因素;列线图预测模型Analysis of risk factors of sarcopenia in lung cancer patients and the application value of nomograph prediction modelZhou Yin Zhuang Caili Ni Hao Li Shuangru Zhao XueSpecial Ward the Second Peoples Hospital of Huai an Huai an 223002 Jiangsu ChinaAbstract Objective To explore the risk factors of sarcopenia in patients with lung cancer and construct its nomograph prediction model.Method From September 2020 to September 2022 96 patients with lung cancer admitted to Huai an Second Peoples Hospital special needs ward were regarded as the study subjects the clinical data and laboratory indicators of patients were recorded bioelectrical impedance test was applied to detect human body composition according to the criteria established by AWGSOP the patients were grouped into two groups myopenia group 52 cases in the concurrent group and no myopenia group 44 cases in the non-concurrent group logistic regression analysis was applied to analyze the factors affecting sarcopenia in patients with lung cancer a nomograph model was constructed for predicting sarcopenia in patients with lung cancer the differentiation and consistency of the nomograph model for predicting sarcopenia in patients with lung cancer were evaluated with ROC and calibration curve.Result A total of 96 patients with lung cancer were included in this study and there were 52 patients with sarcopenia the incidence of sarcopenia was 54.17%52/96 long-term smoking history NRS 2002 score body mass index BMI fat-free body mass FFM muscle mass SLM appendicular skeletal muscle mass ASM body fat BFM were obviously different between the concurrent group and the non-concurrent group P0.05 multivariate Logistic regression analysis showed that long-term smoking history NRS2002 score and BMI were the factors affecting sarcopenia in lung cancer patients P0.05 the nomograph model shows that the weight of long-term smoking history was increased by 21.8 points the weight of NRS2002 score was increased by 25 points for every 1 point increase and the weight of BMI was increased by 12.5 points for every 2 kg/m2 decrease H-L fit test showed that 2=3.891 P=0.867 the slope of the calibration curve approached 1 the area under the ROC curve was 0.917 and the sensitivity and specificity were 92.31%and 75.00%respectively.Conclusion Long-term smoking history NRS2002 score and low level BMI are all the factors that influence the occurrence of sarcopenia in lung cancer patients.The nomograph model constructed in this study has high clinical value in the individualized prediction of sarcopenia in lung cancer patients.Key words Lung cancer Sarcopenia Risk factors Nomogram prediction model通信作者:赵 雪,电子邮箱:568257987 256肿瘤代谢与营养电子杂志 2023 年 10 月 9 日第 10 卷第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5 肺癌是世界范围内常见肿瘤,也是肿瘤相关死亡的主要原因1-2。虽然近年来针对肺癌患者的筛查、微创诊断技术不断发展革新,包括各种新型的支气管镜技术、穿刺、活检等组织检查技术,但大多数肺癌诊断时即为晚期,因此其病情进展无法得到有效的控制,患者 5 年生存率较低3-5。传统上认为肿瘤特征(如组织学和 TNM 分期)和治疗因素(如手术和化疗)对确定肿瘤预后很重要,但近年来,患者因素(如肌少症)开始受到关注6-7,肌少症指随年龄增长进行性出现骨骼肌肌量减少、肌肉强度下降及肌肉生理功能异常的综合征,其特征是骨骼肌与年龄相关的衰退加上肌肉力量和/或体能低下,与多种不良健康结果(如跌倒、残疾、住院、长期护理安置、较差的生活质量和死亡率)相关,且肌肉的显著丧失(少肌症)是最普遍和严重的肿瘤相关症状之一,与肿瘤患者的不良预后密切相关,尤其是针对肿瘤晚期患者8。研究表明肌少症会降低肺癌患者的总生存(overall survival,OS)期和无病生存(disease-free survival,DFS)期,且肌少症预示肺癌患者手术后的预后不良9。关于影响肺癌患者并发肌少症的因素方面的研究均集中在分析肺癌并发肌少症的影响因素方面10-11,目前尚无统一的可以预测肺癌并发肌少症的可靠模型。列线图具有便捷、易懂、可视可读等特点,用于临床个体化预测某事件发生风险方面具有较高价值,实用性较强12。基于此,本研究纳入 96 例肺癌患者,分析其并发肌少症的危险因素,构建预测肺癌患者并发肌少症的列线图模型,旨在指导临床对相关危险因素积极干预,为患者临床预后改善提供方向。1 资料与方法1.1 一般资料 选取 2020 年 9 月至 2022 年 9 月淮安市第二人民医院特需病房收治的肺癌患者 96 例为研究对象。纳入标准:本院行保守治疗或首次确诊为期的肺癌患者(临床病理确诊);就诊期间完成相关调查问卷、人体成分检测、步速握力测试等;体力状况评分2 分13;患者及家属知情同意。排除标准:合并其他恶性肿瘤;水肿、胸腔积液或腹水者;精神或认知障碍无法配合研究者。1.2 方法1.2.1 临床资料记录患者临床资料及实验室指标,包括性别(男、女)、年龄、长期吸烟史(是、否,定义为10 支/d、持续规律 10 年及以上)、受教育程度(初中及以下、高中及以上)、肿瘤病理类型(腺癌、鳞癌、小细胞癌)、患病时长、初始治疗(是、否)、行为状态(performance status,PS)评分(0 分、1 分)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、乳酸脱氢酶(lactate de-hydrogenase,LDH)、白蛋白(albumin,Alb)、前白蛋白(prealbumin,PA)、空腹血糖(fasting plasma glu-cose,FPG)、营养评估14营养风险筛查 2002(nu-tritional risk screening,NRS 2002),包括年龄、疾病及营养情况评分 3 部分,总分 15 分。1.2.2 人体成分检测受试者排空大小便、空腹情况下,采用生物电阻抗测试法(Inbody 720 人体成分分析仪)检测人体成分,包括体质指数(body mass index,BMI)、去脂体质量(fat-free mass,FFM)、肌肉量(soft leam mass,SLM)、体脂百分比(percentage body fat,PBF)、体脂肪(body fat mass,BFM)、四肢骨骼肌量(appendicular skeletal muscle mass,ASM)及内脏脂肪面积(visceral fat area,VFA)。1.2.3 肌少症判断标准根据 AWGSOP 制定的标准,骨骼肌质量指数男性7.0 kg/m2,女性5.7 kg/m2定义为肌少症15,并将患者分为并发肌少症组(并发组,52 例)及未并发肌少症组(未并发组,44 例)。1.3 统计学方法用 SPSS 25.0 分析数据,计数资料(包括性别等)以百分率(%)描述,行卡方检验;计量资料以(xs)表示,两组间比较采用 t 检验;多因素 Logistic 回归分析影响肺癌患者并发肌少症的因素。R3.6.3 软件及 rms 程序包构建预测肺癌患者并发肌少症的列线图模型。预测肺癌患者并发肌少症列线图模型的区分度和一致性用 ROC、校准曲线来评估。P0.05 表示差异显著。2 结果2.1 肌少症发生率 本研究纳入 96 例肺癌患者,并发肌少症的患者共 52 例,肌少症发生率 54.17%。2.2 肺癌患者并发肌少症的单因素分析 如表 1,长期吸烟史、NRS 2002 评分、BMI、FFM、SLM、ASM、BFM在并发组与未并发组之间差异显著(P0.05)。356肿瘤代谢与营养电子杂志 2023 年 10 月 9 日第 10 卷第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5表 1 肺癌患者并发肌少症的单因素分析指标并发组(n=52)未并发组(n=44)2/t 值P 值性别(例)1.3850.239 男4332 女912年龄(xs,岁)64.157.1763.246.930.6290.531长期吸烟史(例)12.9660.01 是3917 否1327受教育程度(例)0.3800.538 初中及以下4738 高中及以上56肿瘤病理类型(例)1.6360.441 腺癌2123 鳞癌2012 小细胞癌119初始治疗(例)0.8400.359 有3231 无2013PS 评分(例)0.4900.484 0 分1112 1 分4132血红蛋白(xs,g/L)121.8134.57125.6641.050.4990.619乳酸脱氢酶(xs,U/L)240.1858.76230.5751.160.8470.399白蛋白(xs,g/L)37.715.3738.246.610.4330.666前白蛋白(xs,mg/L)207.1544.67210.3746.680.3450.731空腹血糖(xs,mmol/L)5.341.525.131.130.7560.451NRS 2002(xs,分)3.211.011.940.577.3990.001BMI(xs,kg/m2)20.512.8623.743.714.8130.001FFM(xs,kg)44.819.3249.1610.192.1830.032SLM(xs,kg)39.218.4543.529.282.3800.019ASM(xs,kg)16.234.3618.375.172.2010.030BFM(xs,kg)13.743.2015.444.922.0350.045PBF(xs,%)23.144.1424.355.111.2820.203VFA(xs,cm2)88.1724.1693.3729.180.9550.342注:NRS 2002,nutritional risk screening 2002,营养风险筛查 2002;BMI,body mass index,体质指数;FFM,fat-free mass,去脂体质量;SLM,soft leam mass,肌肉量;ASM,appendicular skeletal muscle mass,四肢骨骼肌量;BFM,body fat mass,体脂肪;PBF,percentage body fat,体脂百分比;VFA,visceral fat area,内脏脂肪面积。2.3 肺癌患者并发肌少症的多因素 Logistic 回归分析 以肺癌患者是否并发肌少症(“否”=0,“是”=1)为因变量,以表 1 中单因素分析有差异的长期吸烟史、NRS 2002 评分、BMI、FFM、SLM、ASM、BFM 作为自变量,自变量之间不存在共线性(方差膨胀因子 10),进行多因素 Logistic 回归分析,结果显示,长期吸烟史、NRS 2002 评分及 BMI 是影响肺癌患者并发肌少症的因素(P0.05),见表 2、3。表 2 赋值表因素赋值长期吸烟史“否”=0,“是”=1NRS 2002 评分连续变量BMI连续变量FFM连续变量SLM连续变量ASM连续变量BFM连续变量注:NRS 2002,nutritional risk screening,营养风险筛查 2002;BMI,body mass index,体质指数;FFM,fat-free mass,去脂体质量;SLM,soft leam mass,肌 肉 量;ASM,appendicular skeletal muscle mass,四肢骨骼肌量;BFM,body fat mass,体脂肪。经分析 BMI 与其他指标之间不存在共线性。456肿瘤代谢与营养电子杂志 2023 年 10 月 9 日第 10 卷第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5表 3 肺癌患者并发肌少症的多因素 Logistic 回归分析因素BSEWald 2值P 值Exp(B)95%CI下限上限长期吸烟史1.9960.49116.4950.0017.3612.80919.287NRS 2002 评分1.9960.49116.4950.0017.3612.80919.287BMI-0.3940.11811.120.0010.6740.5350.85FFM-0.0300.0340.7960.3720.970.9081.037SLM-0.0460.0381.4540.2280.9550.8871.029ASM-0.0060.0740.0070.9340.9940.861.149BFM-0.0970.0871.2420.2650.9080.7651.076常量2.8072.2041.6220.20316.554注:NRS 2002,nutritional risk screening 2002,营养风险筛查 2002;BMI,body mass index,体质指数;FFM,fat-free mass,去脂体质量;SLM,soft leam mass,肌肉量;ASM,appendicular skeletal muscle mass,四肢骨骼肌量;BFM,body fat mass,体脂肪。2.4 列线图预测模型 将表 2 筛选出的 3 项肺癌患者并发肌少症的影响因素(Logistic 回归分析 P0.05)引入 R 软件,建立预测肺癌患者并发肌少症风险的列线图模型。结果显示,长期吸烟史增加21.8 分的权重;NRS 2002 评分每增加 1 分增加 25分的权重;BMI 每降低 2 kg/m2增加 12.5 分的权重,见图 1。图 1 列线图预测模型 注:NRS 2002,nutritional risk screening,营 养风险 筛查2002;BMI,body mass index,体质指数。2.5 列线图预测模型验证对模型采用 H-L 拟合度检验,结果显示,2=3.891、P=0.867,校准曲线斜率趋近 1。ROC 曲线进行模型区分度评估,曲线下面积为 0.917(95%CI=0.8430.964),敏感性、特异性分别为 92.31%、75.00%,见图 2、图 3。3 讨论肌少症是一种肌肉异常综合征16。除年龄因素以外,活动、营养以及疾病(慢性疾病或恶性肿瘤)均可出现骨骼肌减少从而导致肌少症的产生17。肌少症与肺癌患者肺功能低下、抗肿瘤治疗中的毒 性 作 用 以 及 生 存 率 降 低 相 关18。曾 斌等19研究发现,肺癌患者肌肉质量下降将增加肺叶切除术后发生严重肺部并发症的风险。薛晓燕等20报道称,肌肉量的改变可能影响老年肺癌患者的身体功能和生活质量。又有研究发现,非小细胞图 2 校准曲线图 3 ROC 曲线肺癌患者肌肉量的减少与其治疗效果有关21。在本研究中,96 例肺癌患者中,52 例患者并发肌少症,占比 54.17%,与既往研究结果一致10,提示探究肺癌并发肌少症相关影响因素十分重要。Li D556肿瘤代谢与营养电子杂志 2023 年 10 月 9 日第 10 卷第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5等22探讨18F-FDG PET/CT 代谢成像参数和临床特征预测非小细胞肺癌患者发生肌少症的影响因素,发现 BMI、肿瘤分期等是肺癌患者生存期的独立预测因子,但不可用于肌少症的预测。曹琬琪等23基于非小细胞肺癌患者合并肌少症的危险因素建立了列线图预测模型,模型对判断非小细胞肺癌患者的营养状态及治疗预后均具有重要意义,但其限于非小细胞肺癌患者,无法预测其他类型肺癌患者并发肌少症的风险。本研究探讨肺癌并发肌少症的可能影响因素并建立风险预测模型。本研究纳入 96 例肺癌患者,首先进行肺癌并发肌少症的单因素分析,结果发现,长期吸烟史、NRS 2002 评分、BMI、FFM、SLM、ASM、BFM 在并发组与未并发组之间差异显著,提示以上因素均可能影响肺癌患者发生肌少症,因此进行了多因素 Logistic 回归分析以排除干扰因素的影响,结果发现,长期吸烟史、NRS 2002 评分及 BMI 降低均是肺癌患者并发肌少症的危险因素。以此 3 项因素做列线图模型,结果发现:长期吸烟史增加 21.8 分的权重,以往研究表明吸烟可以导致肺癌患者发生肌少症,是肺癌患者并发肌少症的独立危险因素24。吸烟不仅可导致肺癌患者肌少症发生率的增高,也是慢性阻塞性肺疾病并发肌少症的独立危险因素25。除了对肺组织和功能不例外,香烟成分可以通过氧化应激诱导骨骼肌蛋白降解,损害肌肉线粒体功能和肌肉质量,进而促进肌少症的发生,这表明戒烟可能对肌肉功能有益26。为了探究吸烟对肌少症发生的影响,国内外均开展了许多研究,一项关于小鼠戒烟模型的研究表明,短期戒烟可以逆转吸烟导致的线粒体功能障碍、肢体肌肉质量损失和膈肌萎缩27。而本研究将患者的吸烟情况进一步划分为有无长期吸烟史,结果发现,长期吸烟是肺癌并发肌少症的危险因素。因此医护人员应该强调早期戒烟,减少香烟摄入对于降低肺癌及肌少症发生率具有重要意义,护理人员应该对肺癌患者积极宣传吸烟的危害,反复对患者强调早期戒烟的重要性,降低患者肌少症发生的概率。本研究还发现,NRS 2002 评分每增加 1 分增加 25 分的权重,分析其可能原因,肺癌患者往往会出现蛋白质-能量营养不良,既与疾病本身有关,也与治疗的不良反应相关,肺癌患者在治疗的过程中,可能会出现一系列胃肠道不良反应症状,削弱患者对营养物质的摄取能力,进而出现营养不良的表现,潜在的病理生理机制为人体蛋白质合成减少、降解增加、胰岛素抵抗、脂肪分解,从而导致身体成分的改变,突出表现为肌肉含量丢失、体重下降,从而导致肌少症的发生11。NRS 2002 是国内中华医学会推荐首选的筛查工具,已经证实具有高级别循证医学基础,与患者的临床预后显著相关,广泛应用于肿瘤患者营养不良风险筛查,NRS 2002 评分越高,表示患者营养状况越差28,而在本研究中,肌少症肺癌患者 NRS 2002 评分显著高于无肌少症肺癌患者,因此临床医师应早期筛查发现患者营养不良,及时予以营养治疗,可以降低甚至逆转肌少症的发生29。此外,在本研究中,低 BMI 是肺癌患者发生肌少症的危险因素,BMI 每降低 2 kg/m2增加12.5 分的权重,这与既往研究结果类似。低水平BMI 代表肿瘤患者存在严重的营养不良风险,而研究指出在肿瘤患者出现营养不良症状之前,肌肉质量和肌力已经开始出现下降30。骨骼肌减少是评价营养状态较为灵敏及特异的指标,故有研究建议将肌少症与体质量降低、BMI 下降同时作为诊断的一项标准31,这提示补充适当能量、摄入足够蛋白质维持肺癌患者合适的 BMI,增加运动以保持高ASM 是减少肺癌患者发生肌少症的有效手段。以上结合研究结果提出以下护理措施:适当增加运动锻炼。合理的科学运动锻炼有利于患者的健康恢复,通常以抗阻力运动为主,同时可以辅助有氧耐力运动。护理人员通过为患者定期提供抗阻力运动有利于骨骼肌蛋白质代谢正平衡,优化、强化肌肉的功能结构。抗阻力运动常见包括哑铃、弹力带训练等方式。弹力带是一种柔性抗阻训练,对于提高患者的平衡能力和肌力意义重大。训练时可以根据具体的情况调整频率、难度、幅度等32-33。合理膳食、增强营养:营养流失和摄入不足是导致患者肌少症发生的另一重要原因。临床护理上需要为患者补充充足的蛋白质、维生素 D 等营养物质。蛋白质中优质氨基酸可以为患者肌肉的结构单元合成提供重要的原料34。维生素 D 有利于防止肌肉萎缩、骨质软化,尤其是存在佝偻病的患者更加需要注意补充海产鱼类、动物肝脏等富含维生素 D 的物质。强化营养联合抗阻运动训练可以有效增强患者肌肉力量,改善患者步速、握力、BMI 等功能测试结果,增强患者心肺功能,提高患者日常生活活动能力,改善患者的生活质量35-36。综上所述,长期吸烟史、NRS 2002 评分及低水656肿瘤代谢与营养电子杂志 2023 年 10 月 9 日第 10 卷第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5平 BMI 均是肺癌患者发生肌少症的影响因素,本研究构建的列线图模型用于个体化预测肺癌患者发生肌少症具有较高的临床意义。但本研究列线图模型仅适用于符合本研究纳入排除标准的患者,如患者需行保守治疗或临床病理分期属 期,因此其广泛适用性有待进一步研究考证。此外,本研究样本含量较少,且研究对象是抽样得到的,故其代表性会较差,部分结果与既往文献报道有所出入,后续将扩大样本量进一步探究肺癌患者发生肌少症的影响因素,并构建可靠性更高的列线图模型。参考文献 1 OLIVER A L.Lung cancer epidemiology and screening J.Surg Clin North Am 2022 102 3 335-344.2 于明薇 刘强 吴万垠 等.基于多中心真实世界数据的紫龙金片辅助治疗肺癌患者生存分析 J.中草药 2022 53 12 3730-3739.3 MAOMAO C HE L DIANQIN S et al.Current cancer burden in China epidemiology etiology and prevention J.Cancer Biol Med 2022 19 8 1121-1138.4 刘艳红 李艳丽.超声支气管镜引导下针吸活检术在肺癌诊断中的应用 J.中国实用医刊 2023 50 9 91-94.5 胡祥坤 潘春香 孙如坤 等.Akt、mTOR 和 PD-L1 表达与肺癌临床病理特征的相关性 J.实用癌症杂志 2022 37 4 547-551.6 KAWAGUCHI Y HANAOKA J OHSHIO Y et al.Sarcopenia increases the risk of post-operative recurrence in patients with non-small cell lung 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