瑞怡宁演讲.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,面对挑战，优化,2,型糖尿病管理策略,糖尿病现状,糖尿病治疗,磺脲类降糖药,小结,中国人的糖尿病患病率,中国人的糖尿病患病率,N Engl J Med 2010;362:1090-1101.,中国人的糖尿病患病率,N Engl J Med 2010;362:1090-1101,.,糖尿病慢性并发症,因糖尿病而导致,失明者,比一般人多,15,20,倍,；,坏疽和截肢,比一般人,多,12,倍,；,肾功能衰竭,比一般人,多,21,倍,，,冠心病、中风,比一般人多,4,7,倍,；,猝死,比一般人多,3,8,倍,糖尿病的控制目标,中国糖尿病防治指南,糖尿病治疗“五驾马车”,2,型糖尿病发病的两大中心环节,胰岛素分泌缺陷,胰岛素抵抗,口服降糖药,促进胰岛素分泌,磺脲类，格列奈类,双胍类，胰岛素,噻唑烷二酮类,增加肌肉的,葡萄糖摄取和代谢,双胍类,延缓碳水化合物的吸收,糖苷酶抑制剂,双胍类，胰岛素,噻唑烷二酮类,抑制肝糖的产生和输出,降糖,增加脂肪的合成,和葡萄糖的代谢,中国糖尿病患者特点,肥胖 程度,胰岛功能,中国糖尿病患者特点,体重指数,细胞功能受损较明显,治疗,2,型糖尿病的重要途径,改善胰岛素分泌,磺脲类药物,列奈类药物,GLP-1,及其类似物,DPP-,抑制剂,2009,年,ADA/EASD,磺脲类依然是控制血糖的基础用药,将二甲双胍和生活方式干预为糖尿病起始治疗，如血糖不能控制，加用基础胰岛素或磺脲类（,级推荐）,磺脲类降糖药应用中的问题,加速,细胞功能衰竭？,增加心血管死亡？,DPP-,抑制剂能否替代磺脲类降糖药？,磺脲类降糖药应用中的问题,加速,细胞功能衰竭？,渐进的,2,型糖尿病自然病程需要同时关注,2,型糖尿病患者胰岛素分泌与抵抗,Adapted from International Diabetes Center(IDC)Minneapolis,Minnesota,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病史,(,年,),肥胖,糖尿病诊断,未控制的高血糖,0,50,100,150,200,250,血糖,(mg/dL),相对功能,(%),50,100,150,200,250,300,350,空腹血糖,餐后血糖,胰岛素抵抗,胰岛素水平,2,型糖尿病病生理进程的多米诺骨牌效应,*Gary Taubes,Science,2009;325(5938),256-260,胰岛素抵抗,细胞功能衰竭,高血糖,糖尿病并发症,大血管并发症,微血管并发症,神经病变,合并或不合并其它危险因素，如血压、肥胖、血脂等,炎症*,脂质超载*,基因,环境,B,细胞感受葡萄糖信号的敏感性下降,外周对胰岛素信号的敏感性下降,Ele Ferrannini,et al.J Clin Endocrinol Metab 2005;90:493500.,胰岛素敏感性,葡萄糖敏感性,NGT,IGT,随血糖持续升高：,细胞葡萄糖敏感性下降更显著,2h-,餐后血糖,(mmol/L),肥胖,NGT,患者百分比,(%),NGT,开始，随血糖升高,细胞葡萄糖敏感性和胰岛素敏感性进行性下降,T2DM,患者,细胞功能衰竭原因,高糖加速,细胞凋亡模型,高 糖,细胞因子,信号分子,细胞凋亡,脂肪细胞,胰岛,凋亡基因,IL-1,NF,-B IFN-,TNF-,瘦素,Fas/Fas,配体,(FasL),Caspase,FLIP,IRS-2,Bcl,家族,TXNIP,FFA,以,TG,形式沉积在胰腺损伤,细胞,以,TG,形式在胰腺沉积,遗传,高脂饮食,运动减少,脂肪细胞肥大,-,脂肪组织的胰岛素抵抗,FFA,升高,非脂肪组织异位沉积,高糖背景使脂毒性作用扩大 加速,细胞凋亡,R.Paul Robertson,et al.,Diabetes 2004;53:S119-S124.,正常的氧化代谢途径,PPARs,及,SREBPs,等,异常途径,高脂,高糖背景,神经酰胺增多,氧化应激,线粒体损伤,内质网应激,细胞凋亡,生理状态下，能量信号促胰岛素分泌途径,Nimbe Torres,et al.Vitamins and Hormones 2009;80:217-2419,能量信号多种途径促胰岛素分泌,通过三羧酸循环促胰岛素分泌,通过肠促胰岛素激素促胰岛素分泌,作为能量信号的辅助信号,磺脲类药物增强,细胞触发通路的信号强度,葡萄糖等能量信号,磺脲,葡萄糖等能量信号,细胞对于高糖信号敏感性下降,胰岛素释放滞后、幅度降低,触发通路,放大通路,下调,2,型糖尿病,恢复胰岛素释放的时相和幅度,触发通路,放大通路,磺脲类药物治疗,+,磺脲类药物增强,细胞通路信号强度,葡萄糖等能量信号,细胞感受高糖信号,胰岛素正常释放,触发通路,放大通路,正常人群,按需分泌的模式图,正常血糖,高血糖,内源性胰岛素,胰岛素促泌剂,胰岛素需要,葡萄糖依赖促胰岛素分泌更接近生理节律,研究,单纯饮食治疗组,二甲双胍治疗组,磺脲类药物治疗组,型糖尿病患者的,细胞功能以同样的速率衰减,磺脲类降糖药应用中的问题,引发心血管不良反应？,磺脲类药物受体存在的部位及其作用,Lebovitz HE.,Diabetes Rev.,1999;7:139-153.,Ashcroft FM,Gribble FM.,Diabetologia.,1999;42:903-919.,From Gross GJ,Fryer RM.,Circ Res.,1999;84:973-979.,Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.,Circulation.,1986;74:1124-1136.,ORourke B.,Circ Res,.2000;87:845-855.,磺脲亚单位,存在部位,K,ATP,基础状态,刺激状态,作用,SUR1/Kir6.2,胰岛,细胞,开放,血糖浓度增加开放,胰岛素分泌,SUR2A/Kir6.2,心肌细胞,关闭,缺血和缺氧开放,减少心肌耗能,SUR2B/Kir6.2,血管平滑肌,关闭,缺血和缺氧开放,血管扩张,当磺脲类药物与,SUR2A/Kir6.2,和,SUR2B/Kir6.2,结合时,可能引起,2,型糖尿病患者心血管不良反应,磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力,(,on SUR)IC,50,From Stephen J Tucker.5,th,IDF-WPR Congress,May 6,th,2002,Beijing International Convention Center,Dorschner H,Brekardin E,Uhde I,et al.,Molec Pharmacol.,1999;55:1060-1066.,Hu S,Wang S,Fanelli B,et al.,J Pharmacol&Exper Ther.,1999;293:444-452.,SUR1,SUR2A,格列苯脲,3nM,27nM,格列美脲,3nM,3nM,格列吡嗪控释片,98nM,无效,UKPDS,研究认为磺脲类对心脏事件并无不利影响,格列吡嗪,控释制剂,使血药浓度,稳定,控释制剂使血药浓度随时间波动更小，且更长时间地处于有效治疗窗范围中。,瑞易宁采用先进的,“,胃肠道治疗系统（,GITS,）,”,控释技术,半透膜,活性药物层,激光微孔,无药理活性的聚合物推动层,释放前,吸水膨胀的推动层,释放时,磺脲类降糖药应用中的问题,DPP-,抑制剂能否替代磺脲类降糖药？,磺脲类,可能引起体重增加,低血糖,降糖幅度,1%2%,安全性被大量大规模研究证实,效价比好,减少低血糖,不增加体重,抗,细胞凋亡,DPP-,抑制剂一般为,0.5%-1%,无长期试验结果及心血管转归试验报告,效价比差,不能替代,DPP-,抑制剂,中国,2,型糖尿病防治指南用药流程,超重、肥胖患者（,BMI24kg/m,2,）,非超重患者（,BMI24kg/m,2,）,超重,BMI 24kg/m,2,，肥胖,BMI 28kg/m,2,“,我们治疗糖尿病，而不只是治疗高血糖,”,Harold E.Lebovitz,低血糖,血脂,血压,抗血小板治疗,大血管、微血管并发症的筛查,小 结,中国,2,型糖尿病,中国,T2DM,目前形势严峻，需积极控制血糖达标,中国,T2DM,特点与国外存在差异，,细胞功能缺乏扮演着重要角色,磺脲类药物增强,细胞对能量敏感性,直接作用于,细胞膜,K,ATP,通道,格列吡嗪控释片血药浓度平稳，葡萄糖依赖促胰岛素分泌更接近生理节律,综合治疗，优化降糖,谢谢大家！让我们都来关爱糖尿病,