T淋巴细胞.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2007口腔,Medical Immunology,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,T淋巴细胞,T,淋巴细胞（,T lymphocyte,）,依赖胸腺发育的淋巴细胞，负责细胞免疫功能，参与抗肿瘤、抗细胞内感染微生物、移植排斥、迟发型超敏反应；对部分体液免疫发挥辅助功能。,外周血：约占淋巴细胞总数的,65%,75%,；,胸导管：高达,95%,以上。,内容,T,细胞的分化发育,T,细胞表面分子及作用,T,细胞亚群,T,细胞的功能,第一节,T,细胞的分化发育,来自骨髓的祖,T,细胞（,T lineage progenitor,pro-T,）从胸腺皮髓交界处进入胸腺；,pro-T,细胞首先移行至胸腺皮质外层，再逐渐向深皮质区、皮髓交界和髓质区迁移并逐渐分化发育成熟；,最终，发育成熟的,T,细胞,进入外周淋巴器官。,胸腺微环境对于,T,细胞分化成熟的的重要性,在分化早期，,T,细胞经历祖,T,细胞,（,pro-T cell,）,和前,T,细胞,（,pre-T cell,）。,此时，胸腺细胞既不表达,CD4,，也不表达,CD8,，称为双阴性,(double negative,DN)T,细胞。,pro-T,期,链基因开始重排。,pre-T,细胞表面表达,pre-TCR,pre-TCR,由,链和,pre-T,链组成,没有,TCR,链表达,CD3,低表达,一、双阴性细胞时期,pre-T,增殖活跃开始表达,CD4,和,CD8,，形成,CD4,+,CD8,+,双阳性（,double positive,DP,）,T,细胞。,链基因发生重排，开始表达有功能性的,TCR,。,CD3,表达水平逐渐升高。,链重排抑制了,链的重排，使定向分化为,T,细胞。,TCR,可以与自身肽,-MHC,分子进行识别和结合,二、双阳性细胞时期,大家应该也有点累了，稍作休息,大家有疑问的，可以询问和交流,8,细胞表面出现高密度,TCR,和,CD3,，并组成,TCR/CD3,复合体。可以与自身肽,-MHC,结合,双阳性,T,细胞经历阳性选择和阴性选择过程，分化为成熟的,CD4,+,或,CD8,+,T,细胞，获得自身,MHC,限制性和自身免疫耐受，能识别抗原介导免疫应答并参与调节免疫。,T,细胞一旦成熟，就随血液离开胸腺进入外周免疫器官。,三、单阳性,T,细胞时期,四、阳性选择,在胸腺皮质区发生的，双阳性,T,细胞与胸腺上皮细胞递呈的自身肽,-MHC/,复合物反应；,不能与自身肽,-MHC,分子结合或亲和力过高的,DP,细胞被克隆清除（,95%,左右的细胞），,TCR,与自身肽,-MHC,分子以适当的亲和力结合的,T,细胞继续分化；,若识别自身肽,-MHC-I,类分子复合物，,DP,细胞表面,CD8,分子表达水平增高，,CD4,分子表达水平降低甚至丢失，变成,CD4,-,CD8,+,单阳性细胞；,若识别自身肽,-MHC-II,类分子复合物，,DP,细胞表面,CD4,分子表达水平增高，,CD8,分子表达水平降低甚至丢失，变成,CD4,+,CD8,-,单阳性细胞；,结果：获得自身,MHC,限制性,五、阴性选择,在胸腺内皮髓交界区发生，与胸腺髓质上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞表面表达的自身肽,-MHC I/II,分子复合物结合。,能与自身抗原肽,-MHC,分子复合物高亲和性结合的,SP,细胞，则停止发育，不能结合的,SP,细胞则发育为成熟的,T,细胞。,结果:,清除了自身反应性,T,细胞克隆,产生自身耐受,-,中枢免疫耐受,V,区基因,TCR,的,链,V,、,D,、,J,基因,TCR,的,链,V,、,J,基因,C,区基因,位于,V,区的下游,六、,TCR,胚系基因结构及其重排,第二节 细胞的表面分子及其作用,TCR-CD3,复合体,辅助受体,CD4,和,CD8,分子,协同刺激分子,丝裂原受体,其他表面分子,一、,TCR-CD3,复合体,TCR,类型：,TCR,、,TCR,功能：,特异识别,MHC,分子提呈的抗原肽（,3,个,CDR,）,CD3,构型：,和,免疫受体酪氨酸活化基序（,immunoreceptor,tyrosine-based activation motif,ITAM,）,功能：转导,T,细胞活化的第一信号,TCR,与,CD3,分子以非共价键形式结合,功能：是,T,细胞识别抗原和转导信号的主要单位。,TCR,特异识别由,MHC,分子提呈的抗原肽，而,CD3,转导,T,细胞活化的第一信号。,TCR,抗原肽,MHC,T,细胞,抗原提呈细胞,CD4 65%,左右的外周血,T,细胞表达,单链，胞外区,4,个,Ig,样区,与,MHC II,类分子,2,非多态区结合,CD4,+,T,细胞分为辅助性,T,细胞（,Th,）和调节性,T,细胞（,Treg,）,CD8 35%,左右的外周血,T,细胞表达,异二聚体，胞外区各,1,个,Ig,样区,与,MHC I,类分子,3,非多态区,结合,CD8,+,T,细胞：细胞毒性,T,细胞（,CTL,）,二、,CD4,和,CD8,分子,CD4,和,CD8,分子是,T,细胞的辅助受体分子,CD4,和,CD8,分子参与,TCR,活化信号的转导,Cellular and Molecular Immunology,7,th,Edition,CD4,是,HIV,包膜糖蛋白,gp120,受体,三、协同刺激分子,CD28 B7,家族,CTLA-4 B7,家族,ICOS B7,家族,PD-1 PD-L1/PD-L2,CD2,(LFA-2),-CD2,或绵羊红细胞,CD45 CD22,CD40L CD40,LFA-1,ICAM-1,T,细胞 靶细胞或,APC,细胞,初始,T,细胞完全活化需双信号：,第一信号：,TCR,识别,APC,或靶细胞提呈的抗原肽,-,MHC,分子复合物，,CD3,向胞内转导,第二信号：协同刺激信号,1,、,CD28,表达：,90%CD4,+,T,细胞、,50%CD8,+,T,细胞,配体：,B7-1,（,CD80,）和,B7-2,（,CD86,）,作用：胞内区含,ITAM,基序，参与传递,T,细胞活化的第二条信号,2,、,CTLA-4,（,cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,又名,CD152,）,表达：活化的,T,细胞,配体：,B7,分子，亲和力显著高于,CD28,胞内区含有,ITIM(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif,ITIM),作用：与,B7,分子结合,抑制,T,细胞活化信号转导,3,、,ICOS,（,inducible costimulator,，又名,CD278,）,表达：活化的,T,细胞,配体：,ICOS-L,作用：在,CD28,后起调节活化,T,细胞产生细胞因子，促进,T,细胞增殖,4,、,PD-1(programmed death 1),表达：活化的,T,细胞,配体：,PD-L1,和,PD-L2,。,作用：抑制,T,、,B,细胞的增殖及细胞因子的释放，,参与外周免疫耐受的形成,5,、,CD2,（,LFA-2,即淋巴细胞功能相关抗原,2,）,又称绵羊红细胞受体（,E,受体）,表达：,95%,成熟,T,细胞、,50-70%,胸腺细胞、,部分,NK,细胞,配体：,LFA-3,（,CD58,）,作用,介导,T,细胞与,APC,间粘附；,为效应,T,细胞提供活化信号,CD2,抗体与,CD2,结合可旁路激活,T,细胞,玫瑰花环实验,6,、,CD45,（白细胞共同抗原，,leukocyte common antigen,LCA,）,表达：所有白细胞,异构体：单链，,4,种异构体（,CD45RA,CD45RB,CD45RC,CD45RO,）,CD45RA,：初始,T,细胞,CD45RO,：活化或记忆性,T,细胞,作用：细胞间粘附和协同刺激信号传导,7,、,CD40L(CD154,，,TNFSF),表达：活化的,CD4,+,T,细胞,配体：,CD40,作用：促进,APC,和,T,细胞的活化；参与,B,细胞应答,8,、,LFA-1,（,Integrin,家族,）,配体：,ICAM-1,（,IgSF,）,作用：介导粘附，参与,T,细胞活化、增殖、分化、归巢,CD58,LFA-2,四、丝裂原（,mitogen,）结合分子,丝裂原与淋巴细胞表面受体结合后，刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞并进行有丝分裂，可激活某一类淋巴细胞的全部克隆。,T,细胞丝裂原：,刀豆蛋白,A,（,ConA,）,植物血凝素（,PHA,）,商陆丝裂原（,PWM,）,B,细胞丝裂原：,脂多糖,/,内毒素（,LPS,），葡萄球菌蛋白,A,（,SPA,），商陆丝裂原（,PWM,）,非特异性淋巴细胞多克隆激活剂,细胞因子受体（如,IL-,2R,）；,FasL,等,五、其它表面分子,36,根据活化阶段分类,根据,TCR,的组成分类,根据辅助受体分子分类,根据功能特征分类,第三节,T,细胞的分类和功能,初始,T,细胞,naive T cell,（,Tn,）,表达：,CD45RA,和,L-selectin,等,作用：参与淋巴细胞再循环；识别抗原，无免疫效应,效应,T,细胞,effector T cell,（,Teff,）,表达：高亲和力,IL-2R,、,CD45RO,等,作用：发挥细胞免疫的主要细胞,记忆性,T,细胞,memory T cell,（,Tm,）,表达：,CD45RO,等,作用：介导再次细胞免疫应答,一、根据活化阶段分类,初始、效应和记忆,T,细胞的区别,二、根据,TCR,组成分类,T,细胞,约占,T,细胞的9,0,9,5,%,识别与,MHC,分子结合的多肽,是参与特异性细胞免疫的主要细胞,T,细胞,约占,T,细胞的,5,10,%，主要分布于皮肤和粘膜，多数为,CD4,-,CD8,-,双阴性,T,细胞；,TCR,缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别非肽类分子，无,MHC,限制性,主要功能：抗感染，抗肿瘤,CD4,+,T,细胞,外周血中占,65%,识别,MHC II,类分子提呈的,13-17,个氨基酸残基的外源性抗原肽,分化为,CD4,+,Teff,细胞，包括辅助性,T,细胞和调节性,T,细胞,CD8,+,T,细胞,外周血中占,35%,识别,MHC I,类分子提呈的,8-10,个氨基酸残基的内源性抗原肽,分化为,CD8,+,Teff,细胞，主要是细胞毒性,T,细胞，特异性杀伤靶细胞,三、,根据辅助受体分子分类,辅助性,T,细胞,(helper T cell,，,Th),细胞毒性,T,细胞,(cytotoxic T cell,，,CTL,或,Tc),调节性,T,细胞,(regulatory T cell,，,Treg),四、,根据免疫效应功能分类,1,、辅助性,T,细胞（,CD4,+,Th,细胞）,Th1,细胞,IL-12,，,IFN-,刺激,Th0,细胞分化为,Th1,分泌,IL-2,、,IFN-,、,TNF-,等,主要介导抗胞内病原体感染为主的细胞免疫,Th2,细胞,IL-4,和可溶性抗原是,Th0,分化为,Th2,的关键因素,分泌,IL-4,、,5,、,6,、,10,等,主要辅助体液免疫应答，参与超敏反应和抗寄生虫感染,Th17,细胞,IL-6,，,TGF-,，,IL-23,和,IL-1,等参与其分化,分泌,IL-17,、,IL-21,、,IL-22,介导炎性反应和固有免疫,1,、辅助性,T,细胞（,CD4,+,Th,细胞）,Th22,细胞,主要分布在皮肤表皮层，参与皮肤炎性反应和组织修复,分泌,IL-22,，,IL-13,和,TNF,-,Th9,细胞,由,Th2,经,TGF,-,和,IL-4,诱导产生,分泌,IL-9,与自身免疫病、过敏性炎性反应,相关,Tfh,细胞（,folicular,B helper T cell,，,Tfh,）,位于淋巴滤泡区，故名滤泡辅助性,T,细胞,分泌,IL-21,，又称,Th21,细胞,辅助,B,吧在生发中心的存活、增殖和分化,2,、细胞毒性,T,细胞,(cytotoxic T cell,，,CTL,或,Tc)CD8,+,Teff,识别内源性抗原肽,-MHC I,分子复合物,作用,通过释放穿孔素,(perforin),、颗粒酶,(Granzyme),、颗粒溶解素,granulysin,及淋巴毒素,LT,对靶细胞特异性杀伤,FasL/Fas,结合,诱导细胞凋亡,The Kiss of Death,3,、调节性,T,细胞,(regulatory T cell,Treg),表型：,CD4,+,CD25(IL-2R,链,),+,Foxp3,+,介导免疫抑制作用：直接接触抑制；,TGF-,，,IL-10,间接抑制,自然性,Treg,（,natural Treg cells,，,nTregs,）,又称胸腺,Treg,（,tTreg,），占外周血,CD4,+,T,细胞的,5-10%,诱导性,Treg,（,inducible Treg cells,，,iTregs,）,又称适应性,Treg,（,aTreg,），主要包括,Tr1,和,Th3,其他型,Treg CD8,+,Treg,Treg,直接抑制效应,T,细胞,Treg,通过抑制,APC,间接抑制,T,细胞活化,T,细胞,T,细胞,T,细胞,CD4,+,CD8,CD4,CD8,+,杀伤性,T,细胞,非特异性免疫,辅助性,T,细胞,调节性,T,细胞（,Treg,）,Fundamental Immunology,Balance=Health,Th1,Th2,TH3,Il-2,TNF,IFN-,IL-4,IL-10,Imbalance=Disease,Th2,Th3,Il-2,TNF,IFN,IL-4,IL-10,Th1,Suppression of NK cells,Suppression of Cytotoxic T cells,Increased incidence of neoplasia,Increased cellular viral infection,Increased Ig production,Increased eosinophil and mast cell degranulation,Allergies,systemic autoimmunity,inflammation and pain,Th1,Th2,Th3,Il-2,TNF,IFN,IL-4,IL-10,Imbalance=Disease,Increased tissue specific autoimmunity,Increased parasitic infection,小结,T,细胞在胸腺经历阳性选择和阴性选择发育成熟，获得功能性,TCR,表达、识别抗原的,MHC,限制性和自身耐受性,T,细胞具有抗原识别受体（,TCR-CD3,复合体）、辅助受体分子（,CD4,或,CD8,）和协同刺激分子（,CD28,，,CTLA-4,，,ICOS,，,PD-1,，,CD40L,等）等表面标志。,T,细胞时异质性群体，不同,T,细胞亚群具有不同的生物学特征和功能。,