药物代谢动力学讲义.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,Institute of Clinical Pharmacology,Central South University,药理学（第,9,版）,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药物代谢动力学,第五节 体内药物的药量,-,时间关系,一次给药的药-,时曲线下面积,多次给药的稳态血浆浓度,第六节 药物代谢动力学重要参数,半衰期 清除率 表观分布容积 生物利用度,第七节 药物剂量的设计和优化,靶浓度 维持量 负荷量 个体化治疗,内容提要,教学基本要求,掌握,膜两侧,pH,对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；,掌握,掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型 的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（,K,e,）、半衰期（,t,1/2,）、消除率（,CL,）、稳态血浓（,C,ss,）等的药理学意义及其表达公式。,教学基本要求,药物分子的跨膜转运,第一节,一、药物通过细胞膜的方式,主动转运,1,.,简单扩散（被动扩散）,主要方式,脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。,特点：,转运速度与药物脂溶度,（,l,ipid solubility,）,成正比。,顺浓度差，不耗能。,转运速度与浓度差成正比。,转运速度与药物解离度（,p,K,a,）有关。,酸性药,（,Acidic drug,）,:,HA,H,+,+A,碱性药,（,Alkaline drug,）,:,BH,+,H,+,+B（分子型）,离子障,分子,极性低，疏水，溶于脂，可通过膜。,离子,极性高，亲水，不溶于脂，不通过。,分子越多，通过膜的药物越多。,分子越少，通过膜的药物越少。,K,a=,H,+,A,HA,p,K,a=pH-log,A,HA,10,pH-p,K,a,=,酸性药,碱性药,pH,和,p,K,a,决定药物分子解离多少,p,K,a-pH,pH-p,K,a=log,A,HA,A,HA,A,+H,+,HA,HA,H,+,+A,A,HA,10,pH-p,K,a,=,pH=7,pH=4,1,1,10,2,10,5,色甘酸钠：,p,K,a=2,，,酸性,=10,7-2,=10,5,A,HA,10,pH-p,K,a,=,=10,4-2,=10,2,总量,100001,总量,101,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周，并从尿内排出？,?,问 题,肠黏膜上皮细胞及其,他,大多数细胞膜孔道48,（,1=10,10,m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。,2,.,滤过,水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。,肾小球毛细血管内皮孔道约40,，除蛋白质外，血浆中的溶质和大多数药物均能通过,3,.,主动转运,需依赖细胞膜内特异性载体转运 如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,。,特点：,逆浓度梯度，耗能,特异性（选择性）,饱和性,竞争性,4,.,易化扩散,需特异性载体。,g,lucose，,i,ron，MTX，calcium，lead,顺浓度梯度，不耗能。,二、影响药物通过细胞膜的因素,药物解离度，脂溶度,体液,pH,膜表面积、厚度、浓度差,血流量（影响浓度差）,药物跨膜转运速度符合,Fick,定律,=,（,C,1,-,C,2,）,面积,通透系数,厚度,细胞转运蛋白的量和功能，营养状况、蛋白质摄入量、基因多态性。,通透量（单位时间）,药物的体内过程,第二节,从给药部位进入全身循环的过程,。,1,.,口服给药,吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大。,毛细血管壁孔道大，血流丰富。,pH58，,对药物解离影响小。,主要在小肠,一、吸收,胃肠道各部位吸收面积,口腔,0.5,l.0,（,m,2,）,直肠,0.02,胃,0.1,0.2,小肠,100,大肠,0.04,0.07,Fick,扩散律,=,（,C,1,-,C,2,）,面积,通透系数,厚度,通透量（单位时间）,影响口服吸收的因素,药物颗粒大小、入溶率,胃肠道,pH,内容物（饭前、饭后）,蠕动度,理化作用（如四环素与金属离子）,代谢,代谢,粪,作用部位,检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,。,门静脉,首过消除,2.,注射给药,静脉注射给药：直接将药物注入血管,。,肌内注射和皮下注射,。,简单扩散滤过，吸收快而全。,毛细血管壁孔半径,40,，大多水溶性。,药可滤过。,3.,舌下给药,特点：吸收快；避开首过消除。,如：异丙肾上腺素,硝酸甘油,甲基睾丸素,4.,呼吸道吸入给药,气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速（异氟烷、恩氟烷）。,肺泡表面积100,200m,2,。,血流量大（肺毛细血管面积,80 m,2,）。,5.,局部给药,皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。,脂溶性药物可通过皮肤,/,黏膜进入血液。,硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏。,二、分布,药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。,主要影响因素如下：,1.,血浆蛋白结合,DP,P,T,K,D,+D,D,DP DP,DP,DP,K,D,DP,T,-DP,DP,K,D,DP,T,-DDP,DP,K,D,DP,T,DP,K,D,+DDP,可逆性,，结合量与D、P,T,和,K,D,有关,可饱和性,DP,不能通过细胞膜,非特异性和竞争性,DP,P,T,K,D,+D,D,清蛋白（,albumin,）,弱酸性药物,1,-酸性糖蛋白（,1,acid glycoprotein）,弱碱性药物,脂蛋白（,lipoprotein,）,脂溶性强的药物,若两药血浆蛋白结合率均高，可成倍增加其血浓度，如保泰松（98%,）与,华法林,合用：,结合 游离,单用,99%1%,98%2%,96%4%,合用,2.,体内屏障,血脑屏障,：,由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成。,大分子、脂溶度低、,DP,不能通过。,有中枢作用的药物脂溶度一定高。,也有载体转运，如葡萄糖可通过。,可变：炎症时，通透性,，大剂量青霉素有效。,胎盘屏障,：,凡脂溶度高者，易通过胎盘进入胎儿,。,全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿,。,有致畸作用的药物，孕妇应注意,。,血眼屏障：,眼内药浓低于血液，多以局部用药。,3.,器官血流量,肝、肾、脑,肺分布多,4.,组织细胞结合,碘,甲状腺,氯喹,肝、,RBC,5.,体液,pH,和药物解离度,三、代谢（生物转化，,metabolism,，,biotransformation,）,部位：主要在肝脏，其他如胃肠、肺、皮肤、肾。,步骤：分两步反应（两相）。,I,相,药物,结合,药物,无活性,活性,或,药物,（亲脂）,（亲水）,排,泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团,（,OH、CH,3,、,NH,2,、SH,）,II,相,结合,结合,内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与药物或,I,期反应的代谢物结合,药物氧化代谢,（,Oxidation,）,细胞色素P450,单氧化酶系（,CYP,）,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,药酶诱导,：苯巴比妥、利福平，环境污染物等。,光面肌浆网增生,引起自身耐受性或交叉耐受性,药酶抑制,：西咪替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径。,四、排泄,肾脏（主要）,消化道,肺,皮肤,唾液,乳汁等,途径,房室模型,第三节,一室模型（,one compartment open model,）,二室模型（,two compartment open model,）,定义,以简化的数学模式图（房室空间）来分析药物在体内的动态变化（分布与消除）。,一室模型：,假设条件,将机体视“匀一单元”。,均匀分布于血液及组织。,体内药物总量,血浆药浓,分布容积（,d,）,假设条件,中央室（血液、血流丰富组织）。,周边室（血流少、缓慢的组织）。,药物先分布于中央室，后分布于周边室。,药物从中央室消除。,二室模型：,动态特点,中央,-,周边室转运可逆。,分布相（,相）,消除相（,相）,分布相和消除相的交点处达平衡，,此后视为一室。,双相,一室模型,二室模型,药物消除动力学,第四节,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,一级消除动力学,：定比消除,n,=1 d,C,/d,t,=-k,e,C,零级消除动力学,：定量消除,n,=0 d,C,/d,t,=-,k,0,d,C,/dt=-,k,e,C,n,消除速率常数,C,t,=,C,0,e,-ket,C,t,=-,k,0,t,+,C,0,消除,5,单位,/h,2.5,单位,/h,1.25,单位,/h,消除,2.5,单位,/h,2.5,单位,/h,2.5,单位,/h,C,t,=,C,0,e,-,k,et,C,t,=-,k,0,t,+,C,0,混合消除动力学,某些药物在低浓度,（低剂量）时按一级动力学消除，当达到一定高浓度（高剂量）时，消除能力饱和，单位时间内消除药量不变。,如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。,体内药物的时量关系,第五节,一、一次给药,时 间（,min,）,血浆药物浓度（,mg/L,）,口 服,静脉注射,分布,消除,吸收,hrs,血药浓度,峰浓度（,C,max,）,一次给药后的最高浓度,此时吸收和消除达平衡,曲线下面积（,AUC,）,单位：mg,h/m,l,反映药物体内相对量,达峰时间（,T,max,）,二、多次给药,（1）稳态血药浓度,目的：多次给药使血药浓度,达有效范围。,稳态,约经45个半衰期,达到时间与剂量无关,时间（半衰期的倍数）,血药浓度,稳态浓度,与给药间隔和剂量相关,与生物利用度和清除率相关,累积量,消除量,血浆药物浓度（%稳态）,87.5,94,97,时间（半衰期的倍数）,药物代谢动力学重要参数,第六节,一、,消除半衰期,血浆药物浓度消除一半所需时间。,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,t,1/2,t,1/2,t,1/2,slope,（,斜率,）=,-,K,e,2.303,t,1/2,=,0.693,K,e,时间,血药浓度,一级消除动力学,零级消除动力学,单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。,t,1/2,=,0.5,C,0,/,k,0,源于生理学肌酐清除率的概念。,单位时间内多少容积血浆中的药物被,清除，反映肝肾功能。,单位：L/h,或,ml/min,CL,=,CL,肾脏,CL,肝脏,CL,其他,计算公式：,CL,=,A,/,AUC,0,A,：体内药物总量,二、清除率,三、表观分布容积,体内药物总量和血浆药物浓度之比。,V,d,A,C,0,V,d,非体内生理空间,意义：,推测药物在体内的分布范围。,地高辛,：0.5mg 0.78 ng/ml,V,d,=641 L,主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织。,估算用药剂量：,V,d=,D,/,C,。,四、生物利用度,药物到达全身血循环内的相对量和速度。,（2）吸收速度：,T,max,（1）吸收相对量：,F,=,A/D,绝对生物利用度：,F,=,100%,AUC,血管外,AUC,静注,相对生物利用度,：不同制剂,AUC,比较,F,=,（,AUC,受试制剂,AUC,标准制剂,）100%,药物剂量的设计和优化,第七节,一、靶浓度,有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（,C,ss,）。,根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。,C,ss-max,MEC,二、维持量,临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为：,给药速度：单位间隔时间的给药量。,间歇给药时间,：,一般按,t,1/2,给药,;,毒性很低的药物,t,1/2,。,如青霉素,G,t,1/2,=1 h，通常每,6,12 h,给予很 大剂量。,某患者病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药？,?,问 题,其他方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,时间,血药浓度,加大剂量,时间,血药浓度,缩短给药间隔时间,Time,Time,对数浓度,三、负荷量,首次剂量加大到迅速达到稳态浓度的剂量。,1.,间歇给药采用每隔,1,个,t,1/2,给药一次，首剂加倍。,2.,静脉滴注时，,1.44,第,1,个,t,1/2,的静滴量静推。,负荷量,四、个体化治疗,根据：正常人群中许多药物的,F,、,CL,、,V,ss,存在很大差异，给予同一剂量不能获得同一或相近的靶浓度。,药物：强心苷、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等。,步骤：选择一个靶浓度（剂量）给药，获取相应的药动学参数（,F,、,CL,、,V,ss,）后计算、修正靶浓度,个体化治疗（临床药理）。,