第7章细胞信号转导异常与疾病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细胞信号转导异常与疾病,井冈山大学医学院,黄 玉 珊,pathophysiology,细胞信号转导概述,井冈山大学医学院,黄 玉 珊,pathophysiology,细胞间隙连接,膜表面分子接触通讯,非直接接触型,直接接触型,释放出化学物质（信号分子），信号分子通过血液、体液的帮助到达相应的靶细胞，传递各种各样的信息。,旁分泌,突触连接,内分泌,自分泌,细胞间的通讯与信号转导的作用：,调节细胞周期，使,DNA,复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段；,控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞；,调节代谢,通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质和能量代谢；,实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释放；,影响细胞的存活。,特点：,多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域,;,当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应,;,受体与配体间的作用具有三个主要特征：特异性；饱和性；高亲和力。,受体（,receptor,）,概念：,一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）并产生特定生物学效应的大分子物质。,细胞受体分类,膜受体,离子通道型受体,G,蛋白偶联型受体,具有酶活性的受体,核受体,甾体激素受体,G,蛋白偶联受体,G,蛋白是一种,GTP,酶。,GPCR,具有,7,跨膜区结构特征。,调节,AC,活性的,GPCR,：,第二信息,cAMP,兴奋性：,-,肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉分子受体,抑制性：,-,肾上腺素能受体,激活,PLC-,的,GPCR,：,第二信使,DAG,和,IP3,血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体,光子受体：,第二信使,cGMP,G,蛋白转导素,核受体,这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表达。,包括糖皮质激素受体、维生素,D,受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。,信号转导级联,p,p,p,磷酸酶,激酶,基因表达,DNA,合成激活,蛋白质合成改变,细胞骨架重排,离子通透性变化,细胞代谢酶变化,细胞反应,（一）通过可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性,代谢酶、离子通道、离子泵、受体、运输蛋白、收缩蛋白、核内蛋白的活性和功能，导致快速的生物效应，包括神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、腺体的分泌、离子的转运、代谢等。,（二）通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应,一是胞外信号启动细胞的信号转导，在信号通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化细胞中的转录因子，导致它们激活、核转位、与,DNA,的结合力增强，后者调节立早基因,(immediate early gene),，如,c-fos,，,c-jun,的表达。,二是某些信号如甾体激素可直接进入细胞与细胞内或核内作为转录因子的核受体结合，后者激活后通过调节靶基因的表达产生生物效应。,信号转导通路对效应器的调节,细胞信号的功能,细胞生长,细胞分裂,细胞分化,细胞凋亡,细胞应激适应,细胞功能协同,刺激,反应,B,反应,A,反应,C,刺激,B,反应,刺激,A,刺激,C,细胞信号网络,细胞信号的反馈调节,+,-,刺激,反应,刺激,反应,A,B,C,C,B,A,理化因素,遗传因素,信号转导蛋白数量改变,信号转导蛋白功能改变,失活性突变,功能获得性突变,免疫因素,自身免疫病,内环境因素,一、信号转导异常的原因,生物学因素,（一）信号的接受与转导：,1,、受体：,细胞表面或细胞内的一种大分子物质（通常是蛋白质），能特异性与配体结合并导致细胞的生物反应。,分为膜受体和核受体两类,膜受体（占大多数）,G,蛋白偶联受体、酪氨酸蛋白激酶受体、细胞因子受体超家族、丝,/,苏氨酸蛋白激酶受体、死亡受体家族、离子通道型受体以及粘附分子等。,一、细胞信号转导的基本过程和机制,（一）信号的接受与转导：,膜受体接受的信号,化学信号：,激素、神经递质和神经肽、局部体液因子、细胞的代谢物以及外源性的药物和毒物；,物理信号,如机械刺激（牵拉和血流切应力刺激等）以及细胞之间和细胞与细胞外基质间直接接触产生的刺激,一、细胞信号转导的基本过程和机制,细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现。,控制信号转导蛋白活性的方式：,1.,通过配体调节,细胞外信号（配体）与受体结合后，可直接激活受体,核受体具有转录活性，使受体酪氨酸激酶的酶激活，使受体型离子通道开放,IP,3,可激活平滑肌和心肌内质网,/,肌浆网上,Ca,2+,通道的,IP,3,受体，使,Ca,2+,通道开放,cAMP,和,DAG,能分别激活蛋白激酶,A,和蛋白激酶,C,信号转导蛋白通常具有活性和非活性两种形式。,2.,通过,G,蛋白调节,激素（第一信使）,G,蛋白,腺苷酸环化酶,（第二信使）,依赖于,cAMP,的蛋白激酶,蛋白质磷酸化,效应,丝裂原激活的蛋白激酶家族（,MAPK,）的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应,3.,通过可逆磷酸化调节,（二）信号对靶蛋白的调节,最重要的方式是可逆性的磷酸化调节,细胞信号转导系统通过对信号的加工整合，最终将信号传给其终端，通过对靶分子的作用，导致一系列生物效应，使机体得以适应复杂和多变的内外环境。,信号转导通路中激活的蛋白激酶或磷酸酶通过对各种效应蛋白进行可逆性的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，导致神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、离子的转运、代谢变化等效应。,信号转导通路中激活的蛋白激酶或磷酸酶通过对转录因子的可逆性磷酸化修饰，调节转录因子的活性，调节基因表达，进而调节细胞的增殖、分化和凋亡等。,（三）膜受体介导的信号转导通路举例,以,GPCR,介导的信号转导通路为例,Gs,激活,AC,Gi,抑制,AC,Gq,激活,PLC,G12,激活小,G,蛋白,其,配体,包括多种激素（,如去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状腺激素释放素等,）、神经递质、趋化因子以及光、气味等。,功能：,调控细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能，并可介导多种药物（,肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等,）的作用。,肾上腺素能受体,胰高血糖素受体,激活,Gs,增加,AC,活性,cAMP,蛋白激酶,A,（,PKA,）,L,型,Ca,2+,通道磷酸化,促进心肌钙转运,心肌收缩性增强,磷酸化酶激酶磷酸化,增加肝脏糖原分解,cAMP,反应元件结合蛋白（,CREB,）磷酸化,激活靶基因转录,使许多,Pr,特定,Ser/Thr,残基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达,1.,通过,Gs,激活腺苷酸环化酶,(AC),引发,cAMP-PKA,途径,核内,2.,通过,Gi,，抑制,AC,活性，导致,cAMP,水平降低，导致,与,Gs,相反的效应,3.,通过,Gq,蛋白，激活,PLC,，产生双信使,DAG,和,IP,3,DAG,激活蛋白激酶,C,（,PKC,）,4.G,蛋白,-,其他磷脂酶途径,磷脂酶,A,2,：产生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和,TXA,2,磷脂酶,D,：产生磷脂酸和胆碱,5.,激活,MAPK,家族成员的信号通路,激活后转入核内，使转录因子磷酸化，调节其活性，影响基因表达,7.,离子通道途径,直接或间接调节离子通道的活性，调节神经和心血管组织的功能,6.PI-3K-PKB,通路,调节胰岛素介导的糖代谢、促进细胞存活、抗凋亡、细胞变形运动,二、细胞信号转导系统的调节,主要介绍受体调节,1.,受体数量的调节,（配体浓度发生明显而持续性变化）,向下调节：,受体数量减少,向上调节：,受体数量增多,机制：,受体合成速度和,/,或分解速度变化,膜受体介导的内吞与受体的再循环,受体的位移或活性部位的暴露,配体与受体之间还存在异源性调节,甲状腺激素可使肾上腺素受体明显增多,甲亢患者易出现心悸症状,2.,受体亲和力调节,（,受体磷酸化与脱磷酸化）,Gs,P,Gs,Gs,P,抑制蛋白,P,P,抑制蛋白,P,低,pH,受体去磷酸化,PKA,GRK,内吞,再循环,溶酶体,降解,配体,当体内某种激素,/,配体剧烈变化时，受体的改变可缓,冲激素,/,配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。,但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。,脱敏：,受体接触激素,/,配体一定时间后其功能减退，,对特定配体的反应性减弱。,高敏：,受体接触激素,/,配体一定时间后其功能增强，,对特定配体的反应性增强。,信号转导异常的原因和机制,井冈山大学医学院,黄 玉 珊,pathophysiology,一、信号转导异常的原因,（一）生物学因素,通过,Toll,样受体介导,在病原体感染和炎症反应中起重要作用,干扰细胞内信号转导通路,如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病,霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性,的催化,Gs,亚基上的精氨酸,201,核糖化，使,GTP,酶活性丧,失,，,不能将,GTP,水解成,GDP,，从而使,Gs,处于不可逆激活,状态,不断刺激,AC,生成,cAMP,胞浆中的,cAMP,含量可增加至,正常的,100,倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，,大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻,和脱水。,(,二）理化因素,体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点,多环芳烃类化合物,-,鸟苷酸加合物,诱导小,G,蛋白,K-Ras,基因突变，使,Ras,的,GTP,酶活性降低，使,Ras,处于与,GTP,结合的持续激活状态，激活,Ras-Raf-MEK-ERK,通路，使细胞异常增生,机械刺激,心肌牵拉刺激和血流切应力可通过特定的信号转导通路，激活,PKC,和,ERK,等。,适度可促进细胞的生长、分化和功能的维持,过于强烈则引起细胞损伤。,电离辐射,激活细胞内的信号转导通路，机制不详,（三）遗传因素,染色体异常,信号转导蛋白基因突变,信号转导蛋白数量改变（减少或增多）,信号转导蛋白功能改变,失活性突变：,信号转导蛋白功能减弱或丧失,如,TSHR,的失活性突变,TSH,抵抗征,功能获得性突变：,某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活或持续性激活的能力,如,TSHR,的失活性突变 甲亢,显性负性作用,（,dominant negative effect,）：,某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用。这种作用被称为显性负性作用。,具有显性负性作用的突变体被称为,显性负性突变体,（,dominant negative mutant),。,组成型激活突变,（,constitutively activated mutation,）,某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活的能力。,（四）免疫学因素,受体抗体产生的原因和机制,自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。,重症肌无力,自身免疫性甲状腺病,抗受体抗体的产生机制尚不清楚,抗受体抗体的类型：,刺激型抗体：,阻断型抗体：,刺激型抗体,：,可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。,如,Graves,病。,阻断型抗体：,该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。,如桥本病、重症肌无力。,（五）内环境因素,缺血、缺氧、炎症、创伤等内环境紊乱时会引起神经内分泌紊乱，使某些信号转导通路过度激活或障碍，使得机体功能和代谢紊乱。,二、信号转导异常的发生环节,无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。,以尿崩症为例,ADHV,2,受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当,ADH,与受体结合时 激活,Gs AC,活性,PKA,使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机制 尿量减少,ADH,分泌减少 中枢性尿崩症,ADH-V,2,受体变异,肾小管上皮细胞水通道蛋白（,AQP,2,）异常,集合管上皮细胞对,ADH,的反应性降低,家族性尿崩症,不同受体介导的信号转导通路存在,cross-talk,并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病,尿崩症的发生至少可由,ADH,作用的三个环节异常导致：,第三节 细胞信号转导异常与疾病,受体数量减少,受体亲和力降低,受体阻断型抗体的作用,受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷,受体功能缺陷,受体后信号转导蛋白的缺陷,特定信号转导过程减弱或中断,激素抵抗征,一、受体、信号转导障碍与疾病,雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,原因和机制：,AR,减少和失活性突变,AIS,可分为：,男性假两性畸形,性分化发育障碍（睾丸女性化综合征，尿道下裂，阴茎短小）,特发性无精症和少精症,延髓脊髓性肌萎缩,运动神经元变性疾病，表现为进行性的延髓和脊髓性的肌无力及肌萎缩,（二）胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病,1.,遗传性胰岛素受体异常,有家族史，有表现为严重高血糖和高胰岛素血症，多数还伴有黑色棘皮及多毛症，面容丑陋。点突变导致：,受体合成减少,受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸,735,突变为丝氨酸,受体酪氨酸蛋白激酶（,PTK),活性降低，如甘氨酸,1008,突变为缬氨酸,PTK,结构异常,2.,自身免疫性胰岛素受体异常,血液中存在抗胰岛素受体的抗体,Insulin pathway,二、受体、信号转导过度激活与疾病,某些信号转导蛋白过度表达,某些信号转导蛋白组成型激活突变,刺激型抗受体抗体,信号转导通,路过度激活,如肢端肥大症和巨人症,生长激素（,GH,）是腺垂体分泌的多肽激素，其功能是促进机体的生长。,垂体腺瘤,Gs,基因突变,GTP,酶活性,Gs,持续激活,肢端肥大（成人）,身材高大（儿童）,分泌生长激素（,GH,）过多的垂体腺瘤中，有,3040%,是由于,编,码,Gs,的基因突变,所致，其特征是,Gs,的精氨酸,201,被半胱氨,酸或组氨酸取代,;,或谷氨酰胺,227,被精氨酸或亮氨酸取代，这些,突变抑制了,GTP,酶活性，使,Gs,处于持续激活状态,，,cAMP,含量增,多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。,三、多个环节的信号转导异常与疾病,（一）肿瘤,早期：,细胞呈现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。,与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变,调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常,晚期：,肿瘤细胞获得转移性,控制细胞粘附和运动性的基因发生变化,肿瘤过度增殖的信号转导,1,、促细胞增殖的信号转导过强,2,、抑制细胞增殖的信号转导过弱,（一）肿瘤,1.,促细胞增殖的信号转导过强,（,1,）,生长因子产生增多（自分泌机制）,多种肿瘤组织能分泌生长因子（转化生长因子,血小板衍生性生长因子，成纤维细胞生长因子等），且细胞上具有相关受体。,（,2,）,受体的改变,某些生长因子受体表达异常增多,（表达量与生长速度相关）,如,酪氨酸蛋白激酶受体,表皮、神经及血管生长因子受体等,突变使受体组成型激活,如多种肿瘤组织中证实有,RTK,及,EGFR,的组成型激活突变,细胞内信号转导蛋白的改变,细胞内信号转导蛋白的改变,如小,G,蛋白,Ras,的基因突变 使,Ras,自身,GTP,酶活性下降 造成,Ras-Raf-MEK-ERK,通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。,生长抑制因子受体减少、丧失,受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,2.,抑制细胞增殖的信号转导过弱,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15,、,P21,Smad6,7,细胞膜,胞浆,核膜,GS,Betalycn,Endoglin,（,TGF-,）,2,TGF-,途径,（,）,具有抑制增殖及激活凋亡的作用,细胞周期素依赖性激酶（,CDK4,）,CDK,抑制因子,细胞阻于,G,1,期,（二）高血压心肌肥厚,说明信号转导在疾病发展中的作用,高血压血管的改变：,血管收缩,血管平滑肌细胞增殖,血管平滑肌细胞肥大,结缔组织含量增加,血管阻力增加,左心负荷增加,细胞外基质成分变化,心肌细胞肥大,血管结构改变,心 肌 重 塑,（二）高血压心肌肥厚机制,牵拉刺激,直接导致信号转导、基因表达改变,促进分泌血管活性物质、生长因子、细胞因子,激素信号,CA,、,Ang,、,ET-1 GPCR,细胞增殖,局部体液因子,TGF-,，,FGF,2.,激活的信号转导通路,1.,促心肌肥厚的信号：,细胞膜,Na,+,/H,+,交换蛋白磷酸化,H+,外流增加、,Na+,内流增加,心肌细胞被拉长、,膜变形,Na+,内流,PI-3K,JAK-STAT,激活,PLC-PKC,通路,自发性高血压大鼠、牵拉心肌细胞,刺激细胞增殖,改变基因表达模式,呈现胚胎期特点,-,肌球蛋白基因表达增加,8,倍,(2),激活,MAPK,家族信号通路,(3),细胞内钠、钙增加,RNA,、蛋白质合成增加,炎症,其他疾病,TLR(Toll-like Receptor),果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白,TLR4,（,1998,），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白,跨膜受体,胞外部分：富含亮氨酸重复序列,胞内部分：与,IL-1,受体相似,C pG-DNA,真菌、酵母、细菌、螺旋体、支原体脂蛋白,LPS,病毒,dsRNA,TLR-7,9,TLR-1,6,10?,TLR-2,TLR-4,TLR-3,MyD88,MyD88,TIRAP,(TRIF?),MyD88,TIRAP,TRIF,IRAK,TRAF6,MAPKK,MAPK,(ERK,P38,JNK),IKK,IRF-3,I,B/NF,B,MyD88,依赖性炎症基因转录,MyD88,非依赖性诱导干扰素基因转录,IFN,IFN,TNF,IL-1,IL-6,Cell,1,IFN,/,TNF,IL-1,IL-6,TNFR1,(P55),TNFR2,(P75),IL-1R,IL-6R,IFNR,TRADD,FADD,RIP,TRAF,2,TRAF2,TRAF1,Caspase,细胞,凋亡,TAK1,TAB1,NF,B,IRAK,TRAF6,IKK,NF,B,MAPKK,MAPK,AP-1,JUN,JAK1,2,TyK2,STAT,1,3,APRF,JAK1,TyK2,STAT,1,2,4,ISGE STAT AAF,INF,炎症和,细胞激活,型急性期蛋白,型急性期蛋白,Cell,2,图,4 TLR,及其下游通路假设,?,刺激性抗体,刺激性抗体模拟,TSH,的作用,促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长,女性,男性,甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,桥本病,(Hashimotos thyroditis),阻断性抗体与,TSH,受体结合,减弱或消除了,TSH,的作用,抑制甲状腺素分泌,甲状腺功能减退、黏液性水肿,因存在抗,n-Ach,受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。,重症肌无力,Ach,运动神经末梢,Na,+,内流,肌纤维收缩,Ach,受体,抗,n-Ach,受体抗体,受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。,