药学遗传学.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药学遗传学,1,第一页，共53页。,基本要求,理解：药物遗传学的基本概念，药物反应的遗传基础：异烟肼慢灭活；葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶缺乏症,了解：生态遗传学，环境因子反应的遗传基础：乙醇中毒；吸烟与肺部疾病,重点和难点：药物遗传学的基本概念、药物反应的遗传基础,2,第二页，共53页。,基本概念,药物遗传学,(pharmacogenetics),：,个体对药物的特异性,(idiosyncracy),：,3,第三页，共53页。,是生化遗传学的一个分支，它是研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。,Pharmacogenetics,硝酸甘油气雾剂、舌下含片的体内吸收曲线,4,第四页，共53页。,Idiosyncracy,在群体中，不同个体对某一药物产生的反应可能是不同的（包括严重的副作用）的现象。产生的原因多取决于个体的遗传背景。,如有些人对伯氨喹啉敏感。,5,第五页，共53页。,第一节 药物代谢的遗传基础,一、药物代谢过程（解毒）,：,药物摄入机体后面经过,吸收,、,分布,、与细胞相互作用发生药效，经过,生物转化,后而,排出,。,二、药物代谢的遗传研究,：,6,第六页，共53页。,一、药物的代谢过程：,药物,膜蛋白,转运,吸收,与,血浆蛋白,结合运输,与靶细胞（,受体,）相互结合,一系列,酶,促反应,生物转化（降解、解毒）,排泄,结构基因,小结,7,第七页，共53页。,口腔,胃,肠,直肠,血液循环,肝脏,首关消除,消化道,药物的吸收,8,第八页，共53页。,药物的吸收,:,一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运，膜蛋白异常会影响吸收。,药物的分布,：许多药物在血液中与血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。,药物的代谢过程,(,小结,1),：,9,第九页，共53页。,药物的代谢过程,(,小结,2),：,药物与靶细胞相互作用,：主要是通过与靶细胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。受体异常会使药物不能产生正常的药效反应。,药物的生物转化,：大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活，酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。,10,第十页，共53页。,二、药物代谢的遗传研究,通过分析群体用药后的反应便可以了解控制药物代谢的基因是单基因还是多基因。,个体数,某时间的血药浓度,A,B,C,判断的依据,:,是质量性状还是数量性状,?,11,第十一页，共53页。,对控制药物代谢的基因的分析：,二、药物代谢的遗传研究,个体数,某时间的血药浓度,A,B,C,Rr,rr,RR,Rr,RR,rr,单基因遗传,多基因遗传,12,第十二页，共53页。,对控制药物代谢的基因的分析：,个体数,某时间的血药浓度,13,第十三页，共53页。,为什么说基因是导致药物反应差异的重要因素？,在药物代谢过程中，每一步反应都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的，一旦基因发生变异，就会影响蛋白质的结构和表达量，从而影响药物的代谢，最终产生药物的反应异常。,性状 蛋白 基因,？,14,第十四页，共53页。,第二节 异常药物反应的遗传基础,1,、,异烟肼慢灭活,2,、,葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶缺乏症,3,、,琥珀酰胆碱敏感性,15,第十五页，共53页。,1,、异烟肼慢灭活,（,1,）,异烟肼灭活过程,（,2,）,异烟肼灭活的遗传基础,（,3,）,人群中有两种类型,16,第十六页，共53页。,（,1,）异烟肼灭活过程,异烟肼,+CH3COSCoA,乙酰化异烟肼,+HSCoA,乙酰肼,+,异烟酸,在肝脏中,乙酰化酶,在体内 将导致,V,B6,缺乏而引起得神经损伤,对肝脏有毒害，可以产生肝坏死,17,第十七页，共53页。,（,2,）,异烟肼灭活的遗传基础,不同种族的人慢灭活者发生率不同：,埃及人：,83%,白种人：,50%,黄种人：,10%30%,N-,乙酰基转移酶（,NAT,简称乙酰化酶）,基因簇：,NAT,1,；,NAT,2,；,NAT,P,基因定位：,8pter-q11,18,第十八页，共53页。,（,3,）人群中有两种类型：,快灭活者,(RR;Rr),：,半衰期：,45,110 min,基因型：,NAT,A,/NAT,A,或,NAT,A,/NAT,M,慢灭活者,(rr),：,半衰期：,2,4.5 hrs,基因型：,NAT,M,/NAT,M,异烟肼给药时应注意的问题？,19,第十九页，共53页。,2,、葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶缺乏症,临床表现,（,1,）,G6PD,参与的体内代谢,（,2,）,G6PD,的遗传基础,（,3,）,G6PD,变异型分类,（,4,）,G6PD,缺乏症的细胞遗传学,20,第二十页，共53页。,临床表现：,临床表现：溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。,21,第二十一页，共53页。,（,1,）,G6PD,参与的体内代谢,葡萄糖,6-,磷酸葡萄糖,NADPH,GSH,G6PD,H,2,O,2,H,2,O,无氧糖酵解,（旁路代谢）,G6PD,缺乏,产生溶血的,机理,22,第二十二页，共53页。,G6PD,NADPH,生成不足,GSH,过多的,H,2,O,2,过多,H,2,O,2,氧化,Hb,表面的,-SH,基,Hb,的四条链散开（,Hb,内部,-SH,也被氧化）,Hb,变性形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上,红细胞变形性降低，不易通过脾（或肝）窦,产生溶血的机理,23,第二十三页，共53页。,Heinz body,24,第二十四页，共53页。,（,2,）,G6PD,的遗传基础：,基因定位于：,Xq28,。,遗传方式为：,XR,变异型,400,多种，我国,300,多种,区域,分布,25,第二十五页，共53页。,G6PD,缺乏症的分布：,呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达,2,亿人以上。,我国主要分布在黄河流域以南各省，广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。,26,第二十六页，共53页。,（,3,）,G6PD,变异型分类：,酶活性严重缺乏（活性,10%,）,特点：无诱因，反复出现慢性溶血,酶活性中度或显著缺乏（活性,60%,）,特点：在,诱因,作用下，才诱发急性溶血,酶活性轻度降低或正常或升高,特点：表型正常,27,第二十七页，共53页。,G6PD缺乏产生溶血的机理,MM：酶活性正常（多数人）,黄种人（约50）仅有 ALDH1,慢灭活者(rr)：,-AT 基因定位于 14q32.,第三十五页，共53页。,不同的基因型对乙醇的敏感性：,第四十六页，共53页。,大多数白种人为：（11）活性为：1,药物遗传学(pharmacogenetics)：,环境中的某些诱变剂、致癌剂、或者致畸剂在群体中引起不同的个体反应，某些个体对这些有害因子表现出易感倾向。,抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸,2、吸烟慢性阻塞性肺疾患（COPD),第二节 异常药物反应的遗传基础,N-乙酰基转移酶（NAT,简称乙酰化酶）,酶活性轻度降低或正常或升高,G6PD,缺乏症患者禁用的药物：,抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹。,磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶等。,砜类药：氨苯砜、普洛明。,止痛药：阿司匹林、非拉西丁。,杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑,抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸,其 他：蚕豆、丙磺舒、,bal,、大量,V,k,等,28,第二十八页，共53页。,（,4,）,G6PD,缺乏症的细胞遗传学,男性患者为半合子，患者,G6PD,显著缺乏,X,a,Y,女性杂合子为嵌合体，酶活性变异范围大,X,A,X,a,约,1/3,易诱发溶血,分析女性患者（轻度）后代患病风险,？,29,第二十九页，共53页。,女性杂合子（,X,A,X,a,）,30,第三十页，共53页。,3,、琥珀酰胆碱敏感性,早期作为外科醉品使用，他不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹,2-3,分钟，极少数人（,1/2000,）在用药后呼吸停止可持续一小时以上。若立即输血，呼吸可以很快恢复。,琥珀酰胆碱 无毒的物质,遗传基础：,假胆碱酯酶,31,第三十一页，共53页。,遗传基础,琥珀酰胆碱敏感性属于,AR,。其基因为,E1,、,E2,共有,5,种变异型：,32,第三十二页，共53页。,第三节,毒物反应的遗传基础,生态遗传学（,ecogenetics,）,：,1,、,酒精中毒,2,、吸烟慢性阻塞性肺疾患,3,、,吸烟与肺癌,33,第三十三页，共53页。,生态遗传学（,ecogenetics,）,研究群体中不同基因型对各种因子,有特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。,毒物遗传学和药物遗传学归入生态遗传学的范畴。,34,第三十四页，共53页。,环境因子,毒物与药物之间，没有严格的界限，药物过量可以引起中毒，少量毒物也可以作为药物使用。,环境中的某些诱变剂、致癌剂、或者致畸剂在群体中引起不同的个体反应，某些个体对这些有害因子表现出易感倾向。,35,第三十五页，共53页。,1,、酒精中毒,（,1,）对酒精的耐受性有种族和个体差异,（,2,）,酒精在体内的代谢,（,3,）,酒精中毒的遗传基础,36,第三十六页，共53页。,（,1,）有种族和个体差异,黄种人敏感者：,80%,白种人敏感者：,5%,酒精敏感者：摄入,0.3 0.5 ml/kg,体重乙醇时，即可以表现为面红耳赤、皮温升高、脉率加快等。,37,第三十七页，共53页。,（,2,）酒精在体内的代谢,代谢过程,：,中毒机理,：,38,第三十八页，共53页。,酒精在体内的代谢,C,2,H,5,OH+NAD,CH,3,CHO,+NADH+H,+,CH,3,CHO,+NAD+H,2,O CH,3,COOH+NADH+H,+,ALDH,ADH,：乙醇脱氢酶,ALDH,：乙醛脱氢酶,ADH,39,第三十九页，共53页。,CH,3,CH,2,OH,CH,3,CHO,ADH,CH,3,COOH,ALDH,酒精中毒症状,肾上腺素、去甲肾上腺素,酒精中毒机理：,乙醛：刺激肾上腺、去甲肾上腺素分泌，引起面红耳赤、心律加快、皮温升高等症状。,40,第四十页，共53页。,（,3,）酒精中毒的遗传基础,ADH,:,ALDH,:,不同的基因型对乙醇的敏感性,：,41,第四十一页，共53页。,ADH,ADH,1,ADH,ADH,2,ADH,3,大多数白种人为：（,1,1,）活性为：,1,大多数黄种人为：（,2,2,）活性为：,100,成人主要是,链的二聚体,ADH,2,有多态性：,：由,1,1,组成,：由,2,2,组成,基因定位：,4q22,42,第四十二页，共53页。,ALDH,ALDH,1,（,9q,）活性低,ALDH,2,（,12q,）活性高,ALDH,黄种人（约,50,）仅有,ALDH,1,白种人全部为：,ALDH,1,与,ALDH,2,均有,43,第四十三页，共53页。,不同的基因型对乙醇的敏感性：,、,ALDH,1,：对乙醇最敏感,、,ALDH,1,：次之,、,ALDH,2,:,最不敏感,44,第四十四页，共53页。,2,、吸烟慢性阻塞性肺疾患（,COPD),慢性支气管炎合并肺气肿或者支气管哮喘,(COPD),。,（,1,）,临床症状：,（,2,）遗传基础：,（,3,）,个体差异,45,第四十五页，共53页。,（,1,）临床症状：,肺泡破坏、融合、呼吸面减少导致缺氧，甚至肺心病为其主要特征。,吸烟与,COPD,：,46,第四十六页，共53页。,吸烟与,COPD,：,COPD,的发生于吸烟有关。这是由于吸烟刺激巨噬细胞和中性粒细胞释放弹性蛋白酶，从而分解肺弹性蛋白的缘故。,但不是所有吸烟者都会成为,COPD,患者。说明,COPD,的产生有一定的遗传基础。,47,第四十七页，共53页。,（,2,）遗传基础：,-,抗胰蛋白酶,(,-antitrypsin,，,-AT,),多种蛋白酶,（）,蛋白抑制因子,-AT,保护组织免受蛋白酶的分解。,-AT,基因定位于,14q32.1,。,48,第四十八页，共53页。,（,3,）,吸烟慢性阻塞性肺疾患的个体差异,主要表型：,MM,：酶活性正常（多数人）,SS,：酶活性为,60,ZZ,：酶活性只有,10,5,，易患,COPD,49,第四十九页，共53页。,3,、吸烟与肺癌,吸烟者容易患肺癌，但具,个体,差异,。,据调查：,肺癌患者的一级亲属大量吸烟肺癌发生率显著增加；,说明遗传因素与吸烟诱导肺癌发生的关系非常密切。,50,第五十页，共53页。,多环苯蒽化合物 致癌的环氧化物,（烟草）,肺癌,芳烃羟化酶,AHH,（,+,）,吸烟导致肺癌的个体差异,AHH,决定于单基因（定位于,2p22,）,人群中：,AA,：低活性,Aa,：中等活性（多数人）,aa,：高活性,51,第五十一页，共53页。,几点启示：,药物遗传学研究可以使我们更加准确地选择药物、决定剂量、并避免严重副反应。,药物治疗更应该考虑个体的遗传组成，而不仅仅根据其体重的大小。,对环境因子的反应受遗传控制。,52,第五十二页，共53页。,思考题,：,分析此性状的遗传方式,服药,3,小时后的血药浓度,个体数,53,第五十三页，共53页。,