章肝生物化学.ppt

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C;LCAT,第一节肝在物质代谢中的作用,三、肝在蛋白质代谢中的代谢,在血浆蛋白质代谢中的作用,合成与分泌血浆蛋白质（,球蛋白除外）,在氨基酸代谢中的作用,氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。,清除血氨及胺类，合成尿素。,第一节 肝在物质代谢中的作用,四、肝在维生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收,维生素的储存：是,Vit A,、,E,、,K,和,B,12,的主要储存场所,维生素的运输：视黄醇结合蛋白的合成，,Vit D,结合蛋白的合成,维生素的转化：,Vit D,3,25-(OH)-Vit D,3,水溶性维生素辅酶的组成成分,第一节 肝在物质代谢中的作用,五、肝在激素代谢中的作用,激素的灭活：激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,主要方式：生物转化,第一节 肝在物质代谢中的作用,糖代谢,脂类代谢,蛋白质代谢,维生素代谢,激素代谢,低血糖,厌油腻及脂肪泻,脂肪肝,肝性脑病,水肿或腹水,凝血时间延长及出血倾向,出血倾向、夜盲症,蜘蛛痣、肝掌,肝糖原储存下降，糖异生减弱。,分泌胆汁的能力下降或胆汁排出障碍,极低密度脂蛋白合成减少,肝合成尿素能力下降,清蛋白合成减少,凝血酶原、纤维蛋白原合成减少,维生素,K,、,A,的吸收、储存与代谢障碍,肝对激素的灭活功能降低,第二节,肝的生物转化作用,一、生物转化作用的定义和特点,（一）生物转化的概念,非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用,第二节 肝的生物转化作用,第一节 肝在物质代谢中的作用,第二节 肝的生物转化作用,激素的灭活：激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,一、胆红素的生成与转运,物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。,第二节 肝的生物转化作用,肝糖原分解 释放出葡萄糖以补充血糖的不足,清除血氨及胺类，合成尿素。,第二节 肝的生物转化作用,水溶性维生素辅酶的组成成分,UDP-葡糖醛酸,胆素原的肠肝循环：胆素原在肠道形成后，大部分随粪便排出，小部分（10%20%）的胆素原由肠道重吸收经门静脉回到肝脏，被重吸收的大部分胆素原仍以原形再排至肠道，形成胆素原的肠肝循环。,二、肝在脂类代谢各过程中的作用,其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。,第二节,肝的生物转化作用,非营养性物质是指既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能的物质，其来源有三个：,1,体内代谢生成，如：氨基酸分解代谢产生的氨、胺、体内合成的激素、胆色素；,2,肠道吸收的腐败产物，如：胺、酚、吲哚、硫化氢等；,3,由外界进入体内，如：药物、毒物、有机农药、一些食品添加剂等。,第二节,肝的生物转化作用,（二）生物转化的主要场所,肝是主要器官，其次是肾，另外在肺胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。,（三）生物转化的意义,对体内的非营养物质进行转化，使其灭活或解毒；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外,肝的生物转化作用解毒作用,第二节,肝的生物转化作用,（四）生物转化的特点,多样性和连续性,即一种物质在体内可进行多种生物转化反应，且各种反应又可按一定顺序进行,解毒与致毒的双重性,经过生物转化作用，有的毒性减弱或消失（解毒作用），有少数物质的毒性反而出现或增加（致毒作用）（非那西丁，黄曲霉素）。,另外，有的药物如环磷酰胺、大黄等需经生物转化才能成为有活性的药物,。,第二节,肝的生物转化作用,二、生物转化反应的主要类型,概 述,第一相反应：氧化、还原、水解反应,第二相反应：结合反应,有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。,第二节,肝的生物转化作用,（一）第一相反应氧化、还原、水解反应,氧化,1.微粒体依赖P,450,的加单氧酶系：,其中最重要的是依赖P,450,的加单氧酶。,存在部位：微粒体内(滑面内质网),组成：Cyt P,450,，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P,450,还原酶,。,催化的基本反应,RH+O,2,+NADPH+H,+,ROH+NADP,+,+H,2,O,第二节,肝的生物转化作用,2,.,单胺氧化酶系,单胺氧化酶,(MAO),存在部位：线粒体内,催化的反应：,催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛,RCH,2,NH,2,+O,2,+H,2,O,RCHO+NH,3,+H,2,O,2,第二节,肝的生物转化作用,3.,醇脱氢酶及醛脱氢酶系,存在部位：胞液中,催化的反应：,醇脱氢酶,(ADH),催化醇类氧化成醛。,醛脱氢酶,(ALDH),催化醛类生成酸。,R-CHO+H,2,O+NAD,+,醛脱氢酶,R-COOH+NADH+H,+,第二节,肝的生物转化作用,还原反应：肝细胞中主要的还原酶有两类：偶氮还原酶类和硝基还原酶类。分别催化硝基化合物和偶氮化合物还原成胺类。水解反应：催化水解反应的酶类主要包括酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，分布于胞液中。,第二节,肝的生物转化作用,NO,2,NO,HNO,H,NH,2,脱氧,加氢,加氢,OCOCH,3,COOH,OH,COOH,+CH,3,-COOH,水解,酯酶,第二节,肝的生物转化作用,（二）第二相反应结合反应,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应,结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团,第二节,肝的生物转化作用,1,、葡萄糖醛酸结合反应,最多见的结合反应,葡萄糖醛酸基的直接供体,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸,(UDPGA),2NAD,+,2NADH+2H,+,UDPG,脱氢酶,第二节,肝的生物转化作用,催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶,(UGT),苯酚,+,UDPGA,苯,葡萄糖醛酸苷,举例：,第二节,肝的生物转化作用,2.,硫酸结合反应,硫酸供体：,3,磷酸腺苷,5,磷酸硫酸,(PAPS),催化酶：,硫酸转移酶,雌酮,PAPS,雌酮硫酸酯,+PAP,第二节,肝的生物转化作用,3.,酰基化反应,异烟肼 乙酰辅酶,A,乙酰异烟肼 辅酶,A,第二节,肝的生物转化作用,4.,谷胱甘肽结合反应,环氧萘 谷胱甘肽,S-,二氢萘醇谷胱甘肽,5.,甘氨酸结合反应,胆酸 甘氨酸,甘氨胆酸,第二节,肝的生物转化作用,6.甲基化反应,甲基的供体：,S-,腺苷甲硫氨酸,(SAM),尼克酰胺,N-,甲基尼克酰胺,第二节,肝的生物转化作用,结合基团直接供体,酶类,酶定位,底物类型,葡萄糖醛酸结合,二磷酸尿苷葡萄糖醛酸,(UDPGA),葡萄糖醛酸转移酶,微粒体,酚、吗啡、可卡因,硫酸结合,3-,磷酸腺苷,5-,磷酸硫酸,(PAPS),硫酸转移酶,胞液,醇、酚、芳香胺类、雌酮,甲基化,S-,腺苷蛋氨酸,(SAM),甲基转移酶,胞液,儿茶酚胺、尼克酰胺、组胺,乙酰化,乙酰辅酶,A,乙酰基转移酶,胞液,芳香胺、胺、氨基酸、磺胺药,第二节,肝的生物转化作用,三、影响生物转化作用的因素,生物转化作用经常受年龄、性别、疾病及诱导物等体内、外各种因素的影响。,肝细胞损伤时，生物转化能力低下，药物的灭活速度较低。因此，对肝病病人用药应慎重，并注意选择、掌握剂量，避免加重肝的负担。,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,一、胆汁,胆汁：是肝细胞分泌而储存在胆囊中的一种金黄色液体。正常人每日平均分泌胆汁,300,700ml,。通过胆道系统流入胆囊，经总胆管入十二指肠。胆汁的主要有机成分是胆汁酸盐、多种酶类（如脂肪酶、磷脂酶等）、胆色素、磷脂、脂肪、胆固醇、粘蛋白等，其中胆汁酸盐含量最多。胆汁酸：是由胆固醇在肝内转化而来，正常成人每日约合成,1,2g,胆固醇，其中约有,0.4,0.6g,胆固醇可在肝内转化成胆汁酸。,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,类别,肝 胆 汁,胆 囊 胆 汁,颜色,金黄色，清澈透明,暗褐色，黏稠不透明,密度,1.009,1.031,1.026,1.040,pH,7.1,8.5,5.5,7.7,水（,%,）,96,97,80,82,胆汁酸（,%,）,0.2,2.0,0.5,10.0,胆色素（,%,）,0.05,0.17,0.2,1.5,胆固醇（,%,）,0.05,0.17,0.2,0.9,磷脂（,%,）,0.05,0.08,0.2,0.5,无机盐（,%,）,0.2,0.9,0.5,1.1,蛋白质（,%,）,0.1,0.9,1.0,4.0,正常人肝胆汁与胆囊胆汁的化学组成比较,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,二、胆汁酸的结构与分类,按结构分：,游离型胆汁酸：包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸；,结合型胆汁酸：,游离胆酸与甘氨酸和牛磺酸结合的产物，,主要有甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄鹅脱氧胆酸。,第三节胆汁与胆汁酸的代谢,例：胆酸,COOH,例：鹅脱氧胆酸,游离胆汁酸,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,CONHCH,2,CH,2,SO,3,H,例：牛磺胆酸,例：甘氨胆酸,CONHCH,2,COOH,结合胆汁酸,第三节胆汁与胆汁酸的代谢,初级胆汁酸：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,次级胆汁酸：在肠道细菌作用下初级胆汁酸,7-,羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。,按来源分类：,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,7-,羟基脱氧,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,7-,羟基,脱氧,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,二、胆汁酸的代谢,(,一,),初级胆汁酸的生成,部位：肝细胞的胞液和微粒体中,原料：胆固醇,胆固醇,7-,羟化胆固醇,初级胆汁酸,结合型初级胆汁酸,7-,羟化酶,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,胆固醇,肝细胞,7-,羟胆固醇,7-,羟化酶,初级游离胆汁酸,鹅脱氧胆酸,胆酸,甘氨酸（结合）,牛磺酸（结合）,甘氨酸（结合）,牛磺酸（结合）,甘氨胆酸,牛磺胆酸,甘氨鹅脱氧胆酸,牛磺鹅脱氧胆酸,初级结合胆汁酸,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,(,二,),次级胆汁酸的生成与肠肝循环,部位：小肠下段和大肠,过程,初级胆汁酸,次级胆汁酸,肠菌,水解脱羟,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,初级胆汁酸,肠道,水解,初级游离胆汁酸,7-,脱羟反应,胆酸,鹅脱氧胆酸,脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,胆汁酸,门静脉,肝,胆汁酸,新合成,结合型胆汁酸,肠道,吸收,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,（三）胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸进入肠道后，约有,95%,被肠壁重吸收，其余的随粪便排出。由肠重吸收的胆汁酸（包括初级的和次级的，结合型的和游离型的），经门静脉重新回到肝，肝细胞将游离型胆汁酸再合成为结合型胆汁酸，并同重吸收的以及新合成的结合型胆汁酸一道再排入肠道，这一过程称为“胆汁酸的肠肝循环”。（如图）,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,四、胆汁酸的功能,1.,促进脂类的消化与吸收,立体构型,亲水与疏水两个侧面,2.,抑制胆汁中胆固醇的析出,胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值,101,第四节 胆色素代谢,胆色素：是铁卟啉化合物的主要分解代谢产物。胆色素包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。其中，除胆素原化合物无色外其余均有一定颜色，故统称为胆色素。胆色素的主要成分是胆红素，呈脂溶性、橙黄色、毒性作用。,是胆汁中的主要色素。因此胆色素代谢也称胆红素代谢。,第四节 胆色素代谢,一、胆红素的生成与转运,胆红素来源：体内的铁卟啉化合物,血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约,80,来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。每天生成,250-350mg,胆红素。,第四节 胆色素代谢,肝、脾、骨髓中生成的胆红素成为游离胆红素以通过生物膜，透过血脑屏障与神经核团结合时，易引起胆红素脑病。,未结合胆红素：在单核吞噬细胞系统生成的胆红素进入血液后，主要与血浆清蛋白结合成胆红素,-,清蛋白复合物而运输。胆红素在血浆中虽与清蛋白结合成复合物，但尚未经肝细胞转化，故称为未结合胆红素或间接胆红素。,第四节 胆色素代谢,运输形式,胆红素清蛋白复合体,意义,增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素,自由通过生物膜产生毒性作用。,竞争结合剂,如磺胺药，抗生素，利尿剂等,第四节 胆色素代谢,二、胆红素在肝中的转变,摄取：,胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞。,载体蛋白,:,Y,蛋白、,Z,蛋白与胆红素形成复合物，并进入滑面内质网。,竞争性结合：,类固醇激素、四溴酚酞磺酸钠、染料等,第四节 胆色素代谢,转化,部位：滑面内网质,反应：结合反应（主要为结合物为,UDP,葡萄糖醛酸，,UDPGA,）,酶：葡萄糖醛酸基转移酶,产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素,第四节 胆色素代谢,胆红素转运至内质网后，在滑面内质网上，胆红素在葡萄糖醛酸转移酶催化下，由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（,UDPGA,）提供葡萄糖醛酸，与葡萄糖醛酸结合生成胆红素,-,葡萄糖醛酸酯，称为结合胆红素或直接胆红素。,极性由弱到强，不易通透过生物膜，这样既能起到解毒作用，又有利于胆红素从胆道排泄。,第四节 胆色素代谢,胆红素葡糖醛酸一酯,+,UDP-,葡糖醛酸,UDP-,葡糖醛酸基转移酶,胆红素葡糖醛酸二酯,+,UDP,胆红素,+,UDP-,葡糖醛酸,胆红素葡糖醛酸一酯,+,UDP,UDP-,葡糖醛酸基转移酶,葡糖醛酸胆红素的生成,第四节 胆色素代谢,理化性质,未结合胆红素,结合胆红素,其它名称,血胆红素、间接胆红素、,肝胆红素,游离胆红素、肝前胆红素,直接胆红素,与葡萄糖醛酸结合,未结合,结合,与重氮试剂反应,间接阳性,直接阳性,水中溶解度,小,大,经肾由尿排出,不能,能,透过细胞膜的能力及毒性,大,小,两种胆红素理化性质的比较,第四节 胆色素代谢,三、胆红素在肠中的转变和胆素原的肠肝循环,结合胆红素,胆素原,肠菌,葡萄糖醛酸,还原,胆素,氧化,胆素原：中胆素原，粪胆素原，,d-,尿胆素原,胆素：,L-,尿胆素，粪胆素，,D-,尿胆素,游离胆红素,第二节 肝的生物转化作用,第一节 肝在物质代谢中的作用,（三）胆汁酸的肠肝循环,维生素的储存：是Vit A、E、K和B12的主要储存场所,尿三胆：是尿胆红素、尿胆素原和尿胆素的合称。,两种胆红素理化性质的比较,第二节 肝的生物转化作用,胆色素：是铁卟啉化合物的主要分解代谢产物。,凝血酶原、纤维蛋白原合成减少,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,第三节胆汁与胆汁酸的代谢,1、溶血性黄疸（肝前性黄疸）：各种原因引起红细胞破坏过多，超过肝脏的处理能力，导致血中未结合胆红素增高而引起的黄疸。,约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。,1体内代谢生成，如：氨基酸分解代谢产生的氨、胺、体内合成的激素、胆色素；,四、肝在维生素代谢中的作用,RCHO+NH3+H2O2,胆素原的肠肝循环：胆素原在肠道形成后，大部分随粪便排出，小部分（10%20%）的胆素原由肠道重吸收经门静脉回到肝脏，被重吸收的大部分胆素原仍以原形再排至肠道，形成胆素原的肠肝循环。,胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 101,一、胆红素的生成与转运,第二节 肝的生物转化作用,第二节 肝的生物转化作用,R-CHO+H2O+NAD+,第一节 肝在物质代谢中的作用,6g胆固醇可在肝内转化成胆汁酸。,增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素,第二节 肝的生物转化作用,型（初级、次级、结合、未结合）,1、葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应,胆色素的主要成分是胆红素，呈脂溶性、橙黄色、毒性作用。,维生素的运输：视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成,第四节 胆色素代谢,胆素原的肠肝循环：胆素原在肠道形成后，大部分随粪便排出，小部分（,10%,20%,）的胆素原由肠道重吸收经门静脉回到肝脏，被重吸收的大部分胆素原仍以原形再排至肠道，形成胆素原的肠肝循环。,尿三胆：是尿胆红素、尿胆素原和尿胆素的合称。,第四节 胆色素代谢,四、血清胆红素及黄疸,凡能引起胆红素生成过多，或使肝细胞对胆红素摄取、结合、排泄过程发生障碍的因素，均可使血中胆红素浓度增高，称高胆红素血症。,黄疸：正常人血清中胆红素总量不超过,17.1mol/L,（,1mg/dl,），当某些因素引起血液中的胆红素含量增多，当血清中胆红素浓度超过,34.2 mol/L,（,2mg/dl,）时，胆红素扩散入组织，引起巩膜、黏膜及皮肤的黄染的现象称为临床黄疸（显性黄疸）。,第四节 胆色素代谢,隐性黄疸：若血清胆红素浓度超过,17.1mol/L,，但未超过,34.2mol/L,时，则肉眼观察不到黄染，称为隐性黄疸。,第四节胆色素代谢,临床上根据黄疸发生的原因将其分为,3,种类型：,1,、溶血性黄疸（肝前性黄疸）：各种原因引起红细胞破坏过多，超过肝脏的处理能力，导致血中未结合胆红素增高而引起的黄疸。,2,、阻塞性黄（肝后性黄疸）：由于各种原因造成胆管阻塞，肝内转化生成的结合胆红素从胆道系统排出困难，结合胆红素返流入血，造成血液中结合胆红素增高而出现的黄疸。,