ZFW-遗传病2017(1).pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/11/28,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/11/28,#,哈工大,-,遗传学,第十四章,遗传病,第十四章 遗传病,上一课重点内容回顾,主要的概念：,表,观遗传学,DNA,甲基化,印记基因,主要的知识点：,表观遗传学的主要研究内容,DNA,甲基化在生命周期中的变化,印记基因的特点,随着,医学的进步，对人类威胁很大或引起,婴儿死亡率,甚高的许多传染病，如：鼠疫、天花等已得到,控制；,代谢,疾病，器质性疾病和,遗传病,对人类健康的影响相对的,增长。,医学生物学研究的深入，使越来越多的,代谢疾病,和器质性疾病中,遗传因素,被揭示出来,，所以,遗传病对人类,健康的,威胁益凸现出来。,在一些发达国家,，婴儿死亡率中的,50,归因于遗传病,。,我国：每年出生,1500,万,婴儿中，,3,带有先天,缺陷,，其中,80,与,遗传病有关。,了解和研究遗传病的迫切性！,一、遗传病的特征与分类,二、遗传病的诊断与治疗,内 容,一、遗传病的特征与分类,第一例遗传病的发现,1902,年英国医生加洛特（,A.Garrod,）从家族,病史，发现并研究了第一例遗传病,尿黑酸尿症,，并发现该病在家族中的遗传,遵循孟德尔,规律,，由,单个隐性基因控制,。,苯丙氨酸,酪氨酸,苯丙酮酸,苯丙酮尿症,黑色素,尿黑酸,苯丙氨酸转氨酶,苯丙氨酸羟化酶,积累,酶,尿黑酸氧化酶,乙酰乙酸,酪氨酸酶,尿黑酸尿症,白化病,加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现,迄今已记录的遗传病有,3000,多种,，找到,了,200,多,个与遗传病有关的基因,。,遗传病分为单基因遗传病、多基因遗传病,和,染色体遗传病。,（一）、单基因遗传病,单基因遗传病,是由单个基因缺陷造成的遗传病,。,根据,缺陷,基因,的位置,，把,单基因遗传病分为五类：,常染色体隐性遗传病、常染色体显性遗传病、,X,染色体隐性遗传病、,X,染色体显性遗传病和,Y,染色体遗传病。,1,、常染色体隐性遗传病,致病基因,位于常染色体,；,致病基因是,隐性基因,；,杂合子不发病，但带有致病基因，因此称为携带者。,1,）苯丙酮尿症（,PKU,）,也称苯丙氨酸,代谢紊乱病症,。由,苯丙氨酸羟化酶,(PAH),缺陷从而引起苯丙氨酸,(PA),代谢障碍,所致,。,疾病,后果的严重程度远大于,尿黑酸尿症,。,因为,脑发育受阻,，,智力发育异常，,智商,0-50,。,我国,PKU,的患病率约为,1/10000,，美国约为,1/14000,，北爱尔兰约为,1/4400,，德国约为,1/7000,，日本约为,1/78400,。,诊断：由于苯丙酮尿症首先表现为血中苯丙氨酸浓度的升高，所以检测血中苯丙氨酸浓度是诊断,PKU,的首选方法,。,治疗：减少从食物中摄取,苯丙氨酸。,250,元左右,2,）白化病,白化病,(albinism),是由于,先天性缺乏酪氨酸酶，或酪氨酸酶功能减退,，黑色素合成发生障碍所导致的遗传性,白斑病，发病率约为,1/10000,。,病人全身,皮肤、毛发、眼睛缺乏黑色素，因此表现为眼睛视网膜五色素，虹膜和瞳孔呈现淡粉色，怕光，看东西时总是眯着眼睛。皮肤、眉毛、头发及其他体毛都呈白色或白里带黄。,患者,皮肤对光线高度敏感，日晒后易发生晒斑和各种光感性皮炎,而不变,黑。也常发生光照性唇炎、,毛细血管扩张、日光,性角化，并可发生基底细胞癌或鳞状细胞癌,。,眼,部由于色素缺乏，虹膜为粉红或淡蓝色，常有畏光、流泪、眼球震颤及散光等症状。大多数白化病患者体力及智力发育较差,。,白化病,最显著的弱点是不能在阳光下暴晒，甚至不能晒太阳,，,TA,们,只能在阴天的情况下出来,玩耍。,白化病,对病人的影响,以眼损害最为明显,。多数病人视力严重低下，大部分病人接近或达到法定“盲”的,范围，,可有近视、远视、散光、眼球震颤等表现，且难以由佩戴眼镜等有效矫正，严重者可能失明,。,另一个影响是白化病病人可能存在的心理问题,。,TA,们,特殊的外表、陌生人不友好不,容纳以及排斥的态度都,将使他们产生强烈的自卑感，,久而久之影响,TA,们,的身心健康，甚至造成性格扭曲。,3,）,镰刀状贫血症,镰刀,状,贫血症是由于,红血球不正常带来严重后果。,分子机理：,血红蛋白,-,链,上一个,谷氨酸,残基,变成,了,缬氨酸残基,。,主要,发生在黑色人种,中，在,非洲黑人中的发病率,最高，在,意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度等,地，发病,人数也,不少，在,我国的南方地区也发现有这类病例,。,分子机理：,血红蛋白,-,链,上的,一个,谷氨酸,变成,缬氨酸,镰刀型细胞贫血症,正常红细胞,18,个月，未治疗，肝脾肿大,输血治疗，外表基本正常,镰刀,型细胞,贫血症,隐性纯合子,(aa),患者,不到成年就会,死亡,，可见,这种突变基因在自然选择下容易被,淘汰；,非洲,流行恶性,疟疾,也是一,种死亡率很高的,疾病；,有意思的是在,非洲大陆某些地区,镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。这些地区恰恰又是一种,恶性疟疾流行,地区；,镰刀,状贫血症基因高频区,恶性疟疾流行地区,其它疾病如半乳糖血症,、糖元储积症、低磷酸酯酶症、神经鞘磷脂储积症、粘多糖储积,症、,同型胱氨酸尿症,、家族,性黑蒙性痴呆、肝豆状核变性、先天性聋哑、小头畸形、,多囊肾、,先天性再生不良性贫血、先天性肾病综合症、劳蒙毕综合症,、,先天型,恶性贫血、小脑,性共济失调、先天性青光眼、先天性小眼球、先天性全色盲、视网膜色素变性、着色性干皮病、垂体性侏儒、早老症、肝脑肾综合症、遗传性,Q-T,延长综合症、心内膜弹力纤维增生症,、遗传性,粒细胞缺乏症,，进行,性脊肌萎缩症、肺泡微结石症、肺泡性蛋白沉积症等。,2,、常染色体显性遗传病,致病基因,位于常染色体,；,致病基因是,显性基因,；,杂合子发病，因此容易淘汰。,1,）亨廷顿舞蹈病,第一个被发现的常染色体,显性遗传病；,是,一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作,，渐渐,记忆丧失，行为失常，直至行动失控、,致死；,西欧,3-7/100000,，日本,、,中国以及,非洲黑人中较少见,。,1,）亨廷顿舞蹈病,分子,机理,：,缺陷,基因位于,4,号,染色体，包含一段,CAG,（谷氨酸）重复序列，,正常,基因含,10-34,个,CAG,拷贝,，,病人含,40,以上甚至,100,个拷贝,；,过度重复,导致蛋白质构型,发生,改变，并在神经元,内大量表达；这,将,杀灭大脑纹状体部位,的神经细胞,，从而,导致,平衡力丧失和痴呆症,。,Nancy Wexler,是美国遗传病基金会,负责人,，热心推动,亨廷顿氏病,的研究,Nancy Wexler,多次深入,委内瑞拉的巴兰基塔斯（,Barranquitas,），这里有一半以上的村民,正忍受着舞蹈症的折磨,。,南希教授（中）正在搀扶当地两名亨廷顿舞蹈症患者穿过泥泞的街道,图中瘦骨嶙峋的男人是一名晚期舞蹈症患者，病魔已经深深侵入他的神经系统，使他极度消瘦，咀嚼和吞咽对他来说也十分困难。,图中的女人也是一位病患。她正在精神恍惚地来回踱步，其实她根本不知道自己要去,哪儿！,一群,当地的孩子在马拉开波湖畔玩耍,。没人,知道残酷的病魔何时会向他们伸出魔爪,。,2,）马凡氏,综合征,【,蜘蛛,指,(,趾,),综合征,】,发病率为,1/250001/10000,；,患病,特征：,骨骼系统异常,，四肢,、手指、脚趾细长不匀称，身高明显超出常人，,伴有心血管系统异常,，特别是合并的心脏瓣膜异常和主动脉瘤。该病同时可能影响其他器官，包括肺、眼、硬脊膜、硬颚等。,三大系统受累,骨骼,肌肉系统,：,四肢,细长，蜘蛛指（趾），双臂平伸指距大于身长，双手下垂过膝,，下半身比上半身长。,长头畸形、面窄、高腭弓、耳大且低位,。皮下脂肪少，肌肉不发达,，肌,张力低,，关节,过度伸展。有时见,漏斗胸、鸡胸,、脊柱后凸、脊柱侧凸、脊椎裂等,。,眼,：主要有晶体状脱位或半脱位、,高度近视、白内障,、视网膜剥离、虹膜震颤,等，男性,多于女性,。,心血管系统,：约,80%,的患者伴有,先天性心血管畸形,。,美国女排,明星,海曼,俄罗斯,滑冰选手,格林科夫,前,辽宁男篮中锋,张佳迪,中国,篮球运动员,韩朋山,中国,排球,运动员,朱刚,海曼（,Flo Hyman,），原美国女排著名主攻手，身高臂长，叱咤球场，威风八面，,1988,年却猝死于比赛场上，她的死因就是主动脉瘤破裂出血。,男篮职业运动员,张佳迪,，于,2012,年,5,月,7,日因心脏病突发，抢救无效去世,。,男排,队员朱刚在训练中猝死，医生诊断，他是死于马凡氏,综合征；,沈阳东进篮球俱乐部中锋武强因突发,心脏病，主动脉夹层破裂，在,抢救一,天后辞世，他,的病遗传于母亲。,3,）并指、多指与短指畸形,并指畸形,多指畸形,正常手指,短指畸形,3,）软骨发育不全,软骨发育不全又称软骨,营养障碍性,侏儒。,是一种由于软骨内骨化缺陷的先天性发育异常，主要影响,长骨，临床,表现,为短肢,型,侏儒,，,智力,及体力发育,良好。,临床,特征：生长发育迟缓；头大、前额大；躯干长四肢短，上部量下部量；智力正常；骨骼,X,线有特殊改变（哑铃型）。,致病基因：,4p16.3,；,发病率,：,1/25000,；,80,%,为新突变,。,1,2,3,2,A,a,1,A,a,A,a,aa,AA,3,、,X,染色体,隐,性遗传病,致病基因,位于,X,染色体,；,致病基因是,隐,性基因,；,男性多于女性，杂合子不发病，但为携带者。,1,）红绿色盲,又称为,道尔顿症,，不能分辨红和绿这两种颜色，为一种先天性的色觉障碍,病；,红绿色盲人口占全球男性人口约,8%,，女性人口约,0.5,%,；,中国男性色盲发病率约为,5%,。,2,）血友病,患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血,不止；,血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应,。涉及,10,个,左右凝血因子。其中,凝血因子,和,位于,染色体上，血友病,正是因为这两个因子之一的基因,发生突变所致。,症状：,（,1,）出血不止；,（,2,）常表现为软组织或深部肌肉内血肿；,（,3,）负重膝、踝关节等反复出血，最终可致关节畸 形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩,(,血友病关节,),。,治疗：,输入含有相应凝血因子的血液或血浆。,英国,维多利亚,女王（,1819-1901,）,家族；,维多利亚,女王身上的血友病缺陷,基因，使,凝血因子,失活，通过,皇族通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙,王室,和俄罗斯王室。,血友病家族著名的例子,Beatrice,To,Spanish,Alix,To Russia,Irene,To Prussian,Victoria,其余,的还有进行性肌营养不良、家族性遗传性视神经萎缩、眼白化病、无眼畸形、先天性夜盲症、血管瘤病、致死性肉芽肿、睾丸女性化综合症、先天性丙种球蛋白缺乏症、水,脑等,4,、,X,染色体显性遗传病,致病基因,位于,X,染色体,；,致病基因是,显性基因,；,杂合子发病。,1,）抗,维生素,D,佝偻病,抗维生素,D,性,佝偻病是,一种肾小管遗传缺陷性疾病，发病率约,1/25000,。,该,病主要是由于位于,X,染色体上的,PHEX,基因的突变，导致,肾小管重吸收,磷减少所致。肠道吸收钙、磷,不良导致骨质,不易钙化。,血,磷低下，对一般剂量维生素,D,没有反应,；,尿,磷增加,；,钙,从肠道吸收不良，尿钙,减少；,一,周岁,以后,发生,佝偻病,症状；,生长缓慢。,2,）,遗传性肾炎,3,）假肥大型肌营养不良症,5,、,Y,染色体遗传病,Y,染色体所携带基因的遗传方式，又称限雄遗传。,特点：仅由父亲传给儿子,例如：男性的毛耳缘遗传,(,印第安人群中常见,),毛耳缘遗传,（二）、多基因遗传病,有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否,，不但,取决遗传，也在很大程度上受环境影响。,相当一部分常见病或多发病，如：,糖尿病、,高血压、精神分裂症,、支气管哮喘,等，都属多基因,遗传病,。,疾病名称,环境作用,遗传率,支气管哮喘,神经分裂症,较小,70%,高血压,冠心病,中等,50-60%,消化性溃疡,成年性糖尿病,较大,40%,一些,常见病多发病的,遗传易感性,特征：,(1).,有一定的家族聚集性，,但不符合孟德尔式遗传，是基因与环境相互作用的结果。,(2).,一般人群的发病率约,11%,，而患者的一级亲属发病率可达,1%10%,；,(3).,近亲婚配多基因病的发病率明显高于随机婚配；,精神分裂症子代复发风险,双亲,子代风险（,%,）,父母均正常,0.5,父为患者,43.5,母为患者,56.2,双亲均为患者,67.3,（三）、染色体遗传病,由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改变,所致,的遗传病，称为染色体病。,这类疾病已记录有,500,多种,，其中，性染色体,异常,占,75,，常染色体异常占,25,。,1,）唐氏综合征,（,Down,综合征，,21,三体综合征）,发病率：,约为,1/650,，主要与母亲的怀孕年龄有关，,35,岁以上孕妇发病率显著增加；,遗传,基础：,多一条,21,号,染色体；,临床,表现：,扁平面容、短头、鼻梁低、内眦赘皮、外眦上斜、耳小、,眼距宽,、大舌头,、口常张开、,流口水、先天性心脏病,、,智力障碍、常呈通贯手。,唐氏综合征患者,有,独特,的,面部,特征,经过良好的训练,唐氏综合征患者,也能,有幸福,和丰富的生活,母亲生育年龄,21,三体综合征发病率,45,岁,1/50,新生儿患病概率与母亲年龄有关,2,）猫叫综合征,发病率：,约,1/50000,，男女比率约,1,：,2,；,遗传,基础：,5,号染色体短臂缺失；,临床,特征：,猫叫样哭声、小头、智力低下、低位耳朵、斜视、宽眼,距、,先天性心脏病等；,3,）,Turner,综合征,（先天性卵巢发育不全综合征）,发病率,：,1/50001/2500,，因为,95,自然流产淘汰，仅少数存活出生；,遗传基础：,核型,45,，,XO,。,临床特征：,外表女性，身材矮小,、原发性,闭经，卵巢萎缩，乳房不发育、性器官发育不良，不育,；,治疗：,使用雌激素治疗可改善患者的第二性,征发育，但,由于无卵排出，无生育能力。,4,）,Klinefelter,综合征,（先天性睾丸发育不全综合征）,发病率,：,男性,新生儿中达到,1.2,；,遗传,基础：,核型,47,，,XXY,；,临床,表现：,外表男性，身材高，四肢长，但睾丸发育不全或隐睾，乳房发育，体毛及胡须稀少，性情体态趋于女性，体质较弱，不育,，部分,患者（约,1,4,）,智力低下或精神异常,。,其它的性染色体异常疾病,脆性,X,综合征,混合性,性腺发育不全,XXX,综合征,一、遗传病的特征与分类,二、,遗传病的诊断与治疗,内 容,二、遗传病的诊断与治疗,1,）,检查异常代谢产物,如：,镰刀,状贫血病,血红蛋白,血友病,凝血因子,1,、遗传病的,诊断,2,）调查家族病史，以,查明遗传病的遗传特征,3,）检查异常,基因,检测方法：非常多,最直接最准确：,PCR,产物测序,最快捷：,PCR,后酶切,最直接最准确：,PCR,产物测序,最快捷：,PCR,后酶切,原理：,基因突变后，使限制性内切酶切点改变,，导致,酶,切后电泳,条,带长度的,改变。,II,A,5-GATC-GATC-GATC-3,A,5-GATC-GATC-GATC-3,Mbo,I,a,5-GATC-GTTC-GATC-3,a,5-GATC-GTTC-GATC-3,A,5-GATC-GATC-GATC-3,a,5 -GATC-GTTC-GATC-3,I,III,300bp,500bp,I II III,800bp,500bp,300bp,正常有,1150 bp,和,200 bp,，,突变后,没有上述两条条带，多一,条,1350 bp,实例,：,酶切法,用于,镰刀状,贫血症基因,检查,球蛋白基因,方法：,DNA,电泳与限制性酶切图谱,2,、,遗传病的治疗,1,）生理水平的治疗,对症治疗,如,：苯丙酮尿症,限制膳食中苯丙氨酸含量,白化病,戴帽子和墨镜,2,）蛋白质水平治疗,向病人体内补充缺失的蛋白质。,如,：血友病,补充凝血因子,。,补充必要的酶。,纤维,性囊泡化病（,CF,）,是美国白色人种中,较为,常见的遗传病。病儿从肺、胰腺等处,分泌粘液,，阻碍呼吸、消化等功能。,5,岁前可能,因呼吸,阻碍致死。,纤维性囊泡,化病,（,CF,）,病,儿吸入基因工程法,制备的,DNA,酶,粉，症状,大为,改善。,3,）基因治疗（基因水平的治疗）,遗传病的根治应该是基因治疗，但是基因治疗,的难度,很高,。,1990,年第一例基因治疗临床试验使,腺苷酸,脱氨酶（,ADA,）基因,进入骨髓细胞，再送回病人体内,，治疗,严重综合免疫缺失症（,SCID,）,获得初步效果。,严重综合免疫缺失症（,SCID,）患儿从出生,时起,就必须生活在隔离室中。,为,防止病原体的侵害，戴维,在一,个无菌的塑料帐篷里一直,生活,了,13,年。,1979,年，美国宇航局（,NASA,）为,他特别定制“宇航服”，,使他,能在大自然中尽情嬉戏。,基因治疗安全性,1999,年,9,月，一位,18,岁美国青年,Jesse Gelsinger,因患,鸟氨酸转氨甲酰酶,不足,症,而在美国宾夕法尼亚大学人类,基因治疗,中心接受基因治疗时不幸死亡。,2000,年,3,月,7,日，,FDA,和,NIH,公布了,两项,新措施：,1,）制定了基因治疗临床试验检查计划,;,2,）定期开办基因治疗安全性专题研讨会。,现有基因治疗试验存在的危险,新基因,插入,DNA,的位置,可能出现错误或“跳跃”,，导致,癌症和其他损伤的产生；,转化基因,“过表达”,，产生过多缺失的蛋白，,导致,损害；,病毒载体产生炎症或,免疫响应,；,患者可能将,病毒传播,给其他个体或传播到环境中。,