原发性醛固酮增多症七年制.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,原发性醛固酮增多症,(Primary Aldosteronism,）,原发性醛固酮增多症,（,Primary hyperaldosteronism,PHA,，,Primary aldosteronism,，,PA,）,：,是由于肾上腺皮质发生病变从而分泌过多的醛固酮，导致水钠潴留，肾素,-,血管紧张素系统的活性受抑制的综合征。临床以,高醛固酮、高血压,(,两高,),，低血钾、低肾素活性,(,两低,),为特征。,概 述,高血压患者中,PHA,占,0.5%,16%,，平均,10%,左右，是继发性高血压最常见的病因。,PHA,患病率与高血压严重度成正比,高血压,1,级者,PHA,约,1.99%,；,高血压,2,级者约,8.02%,；,高血压,3,级约,13.2%,。,顽固性高血压者,PHA,的发生率可达到,17%,20%,。,发病年龄高峰为,30,50,岁，女多于男。,概 述,继发性醛固酮增多症：,肾上腺皮质以外的因素，如血容量减少或肾脏缺血等影响肾素,-,血管紧张素，导致继发性醛固酮分泌增多。,概 述,原发性醛固酮增多症的发现,OCT 29,，,1954 Conn JW,在美国中部临床研究学会第,27,次年会中首次报告,患者,34y,F,，间歇抽搐，肌无力和麻痹，,Bp170/100mmHg,Na 151,K 1.6,，,Cl,102,，尿,Aldo,排量增高，手术切除右肾上腺腺瘤（直径,4cm,）后，血压和生化指标恢复正常,Conn JW,J Lab,Clin,Med 1955,45:3,特发性原醛症（,IHA,）,55%,醛固酮分泌瘤,（,APA,）,44,%,产生醛固酮的肾上腺皮质癌,1%,原发性肾上腺皮质增生症（,PAH,）,1%,糖皮质激素可抑制性原醛症（,GSH/GRA,）,1%,家族性原醛症（,FH,）未知,产生醛固酮的异位肿瘤 罕见,病因分型,1,、特发性醛固酮增多症（,Idiopathic hyperaldosteronism,，,IHA,）,最常见的临床亚型，症状多不典型，病理为双侧肾上腺球状带增生。,曾认为占,PA,的,10%,20%,，但,ARR,用于筛查后，其比例显著增加，约,60%,左右。,病因不明，与垂体产生的醛固酮刺激因子有关，对血管紧张素敏感，肾素虽受抑制，但肾素对体位改变及其他刺激仍有反应，醛固酮分泌及临床表现一般较腺瘤轻。,病因分类和病理,2,、,醛固酮瘤,（,Aldosterone-producing adenomas,，,APA,）,临床表现典型。曾认为占,PHA,的,60%,70%,，但,ARR,用于筛查后，其比例约占,40%,50%,。,醛固酮分泌不受肾素及血管紧张素,的影响。,单侧占,90%,，其中左侧多见，双侧约,10%,。,肿瘤呈圆形、橘黄色，一般较小，仅,1,2 cm,左右。,直径,0.5 cm,者，在病理上难与结节性增生相鉴别。,3,4 cm,者肾上腺醛固酮腺癌的可能性增加。,病因分类和病理,3,、糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症,(GRA),常染色体显性遗传，多见于青年男性。,糖皮质激素治疗可使醛固酮水平正常，纠正高血压，低血钾。,CYP11B1,基因和,ACD,合成酶基因非对等交换，,ACD,合成酶在束状带异位表达，并受,ACTH,调节。,病因分类和病理,4,、原发性肾上腺皮质增生,(PAH),双侧或单侧增生。生化特征与,ALD,瘤相似。手术治疗效果较好。,5,、异位,ALD,分泌腺瘤（癌）,肾脏,ALD,分泌腺瘤（癌）。肾上腺残余组织,ALD,分泌腺瘤（癌）。卵巢,ALD,分泌腺瘤（癌）。,病因分类和病理,6,、分泌,ALD,的肾上腺皮质癌,由肾上腺癌引起，肿瘤体积大，多,5cm,。常同时分泌多种肾上腺皮质激素。,7,、家族性,ALD,增多症（,FH),FH-,即为糖皮质激素可抑制性,ALD,增多症。,FH-,为家族性疾病，常染色体显性遗传，病因未明。,病因分类和病理,病理生理,醛固酮,由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌的一种盐皮质素。,主要作用于肾脏远曲小管和肾皮质集合管，增加对钠离子的重吸收和促进钾离子的排泄。,病理生理,醛 保钠，保水 钠水潴留 高血压,固,酮 排钾 高尿钾，低血钾 低钾临床表现,病理生理,三、临床表现,1,、高血压：为最早出现的症状。,特点：多数为中等程度的高血压,170/100mmHg,，少数为恶性高血压，呈渐进性发展。,良性经过，一般降压药疗效差。,钠潴留，血容量。,肾素活性低。,三、临床表现,2,、低钾血症：,肌无力及周期性麻痹,常为首发就诊症状。,诱因：劳累、久坐、利尿剂、呕吐、腹泻,常见在下肢，可累及四肢，呼吸、吞咽困难,肢端麻木：,排,K+,、,H+,增加，碱中毒、游离,Ca2+,下降,出现手足搐搦，肢端麻木。,低血钾意义有多大？,仅少部分原醛患者伴低血钾,(9%to 37%),50%,肾上腺腺瘤患者及,17%,特发性肾上腺增生患者血钾,25mmol/24h,，,24h,尿钠接近正常（要求：至少停利尿剂,2,4w,）,正常：当血钾,3.5mmol/L,，尿钾,25mmol/24h,肾性失钾：,血钾,25mmol/24h;,血钾,33%）,四、实验室检查,6,、肾上腺静脉插管采血测定醛固酮,原醛分型诊断“金标准”，鉴别过多的,Ald,来源,分别测定两侧肾上腺静脉血浆醛固酮和皮质醇水平以确诊腺瘤或增生,可极大提高原醛症的诊断符合率。,四、实验室检查,7,、影像学检查,CT:,首选,典型表现为等密度或低密度影结节,结节3.0cm伴不规则强化（皮质癌）,直径1cm无强化（腺瘤）,肾上腺正常或弥漫性增大（特醛症）,CT,：,左肾上腺圆形低密度肿块,四、实验室检查,肾上腺B超：,不作首选，可显示较大肿瘤（直径1.3cm）。,小腺瘤则难以与特发性增生鉴别。,MRI：阳性率低于CT,T1加权像比肝脏信号低或相同，T2稍增高（腺瘤）,T1等信号，T2明显增高（癌）,放射性碘化胆固醇肾上腺扫描,诊断符合率,90%,原发性醛固酮增多症的诊断,根据临床表现对可疑病人的筛查、定性诊断和分型定位诊断,筛查实验,确诊试验,分型定位诊断,PA,筛查的必要性,患病率高,醛固酮分泌增多主要在于心血管损害（心肌肥厚、心律失常、心肌纤维化和心力衰竭），血浆肾素受抑制、钠潴留、排钾增多而导致低血钾,在同等的血压水平上，,PA,较原发性高血压有更高的心血管病变的发生率及死亡率,高危人群的筛查,高血压,2,级以上（,SBP,160,或,DBP,100,）,难治性高血压，服用,3,种或以上降压药物（其中必须有一种利尿剂）仍未能控制血压在目标水平,自发性或利尿药诱发的低血钾,肾上腺意外瘤,家族史：早发高血压或脑血管意外（,40,岁）,一级亲属患有原醛症,诊断流程,筛查指标,血浆醛固酮,/,肾素比值,ARR,（,aldosterone-renin ratio,）,诊断性试验,亚型分类,ARR,测定的推荐程序,A,：进行,ARR,测定前准备,1.,尽量纠正低钾血症,2.,鼓励患者自由摄入钠盐，而不是给予限制,3.,停用明显影响,ARR,的药物至少,4,周,:,a.,安体舒通、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶,b.,排钾利尿剂,c.,源于甘草的物质（如，甜甘草糖、咀嚼烟草）,4.,如经上述准备测定的,ARR,仍不具备诊断价值，如高血压可应用对,ARR,测定无明显影响的药物控制，则下列药物至少,2,周：,a.,受体阻滞剂、中枢,2,受体激动剂（如，可乐定、,甲基多巴）、非甾体抗炎药物,b.ACEI,、,ARB,、肾素抑制剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂,ARR,测定的推荐程序,5.,如控制血压需要，可开始应用对,ARR,影响较小的药物（如，维拉帕米缓释片、肼苯哒嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪）,6.,口服避孕药、性激素替代治疗、或服用含雌激素的药物可降低肾素浓度，,ARR,出现假阳性（当测定肾素浓度而不是肾素活性时会出现这种情况）,ARR,测定的推荐程序,B,血标本采集环境,1.,上午,10:00,左右采集血标本，患者起床（坐、站立或行走）至少,2,小时后，坐位休息,5-15,分钟后取血,2.,认真仔细取血，防止血液凝固或溶血,3.,室温运送标本（无需冰浴）至实验室后立即离心，分离血浆，快速冻存，以备测定。,ARR,测定的推荐程序,C,分析结果时需考虑的因素,1.,年龄：如患者年龄大于,65,岁，其肾素活性较青年人低，因此其,ARR,增高,2.,取血时间、近期饮食、体位、体位保存时间,3.,用药,4.,血液采集方式，过程是否顺利,5.,血钾水平,6.,血肌酐，肾功能不全可导致,ARR,假阳性,ARR,的影响因素,因素,对醛固酮的影响,对肾素的影响,对,ARR,的影响,药物,-,肾上腺素能阻滞剂,（假阳性）,中枢,2,激动剂,（假阳性）,NSAIDs,（假阳性）,排钾利尿剂,（假阴性）,保钾利尿剂,（假阴性）,ACEI,（假阴性）,ARB,（假阴性）,二氢吡啶类钙拮抗剂,（假阴性）,ARR,的影响因素,因素,对醛固酮的影响,对肾素的影响,对,ARR,的影响,血钾,低血钾,（假阴性）,钾负荷,（假阳性）,膳食钠,限钠,（假阴性）,钠负荷,（假阳性）,增龄,（假阳性）,其他,肾损害,（假阳性）,妊娠,（假阴性）,肾血管性高血压,（假阴性）,恶性高血压,（假阴性）,ARR,的计算和结果判断,卧位,立位,肾素,ng/ml,h,0.07-1.51,0.33-5.15,血管紧张素,pg/ml,15-97,19-115,醛固酮,pg/ml,60-173.9,65.2-295.7,醛固酮,(,ng,/dl)/,肾素,(,ng/ml,h,),（,ARR,）,醛固酮,(pg/ml)/10*,肾素,(,ng/ml,h,),ARR 25,同时醛固酮,15ng/dl,，高度怀疑原醛,ARR 50,者则可以确诊,需标化试验条件（直立体位、纠正低血钾、排除药物影响），以使,ARR,结果更加准确可靠。,血浆固酮,15ng/dl,，肾素活性,0.2,ng/ml/h,，计算,ARR,有意义。,诊断流程,筛查指标,血浆醛固酮,/,肾素比值,ARR,诊断性试验,口服钠负荷试验,盐水输注试验,氟氢可的松抑制试验,卡托普利试验,试验前应停用对测定有影响的药物，纠正低血钾,亚型分类,口服钠负荷试验,原醛患者高钠状态下，高醛固酮不被抑制。,钠摄入,200mmol/d,（,6g/d,）,3,天。补充钾在正常范围。,d3,晨到,d4,晨留,24h,尿测醛固酮。,排除,PA,：无肾脏疾病时，尿醛固酮,12ug/24h,（,33.3,nmol/d,），,14ug/24h,（,38.8,nmol/d,）。,禁忌：严重高血压、肾功能不全、心衰、心律失常、严重低血钾等。,静脉钠输注试验,卧位至少,1,小时后卧位输注生理盐水,2000ml,，,4,小时输完，,08:00-09:30,开始，,0h,和,4h,取血测定肾素、醛固酮、血钾，监测血压和心率,输注后血浆醛固酮,10ng/dl,高度怀疑,PA,，,5-10ng/dl,不能确定,禁忌：严重高血压、肾功能不全、心衰、心律失常、严重低血钾等。,氟氢可的松抑制试验,口服,0.1mg,氟氢可的松,Q6h 4,天，同时服用,KCl,缓释片（,Q6h,，血清钾接近,4mmol/l,），缓释,NaCl,（,30mmol,，,3,次,/,日），保持尿钠至少,3mmol/kg,。第,4,天,10:00,患者坐位取血测醛固酮，,7:00,和,10:00,测定血浆皮质醇。,PRA1ng/mlh,且血浆皮质醇浓度,10:006ng/dl,确诊,PA,。,卡托普利试验,坐位或站立至少,1,小时后患者口服,25-50mg,卡托普利。,0,，,1,，,2,小时坐位取血测定,PRA,，血浆醛固酮和皮质醇。,卡托普利抑制血浆醛固酮（,30%,）。,PA,患者血浆醛固酮仍高，,PRA,仍低。双侧肾上腺皮质增生患者醛固酮偶有降低。,确诊试验注意事项,根据当地实验室条件、患者依从性、费用等选择确诊实验,当患者患有未控制的高血压或充血性心力衰竭时，选择盐负荷实验及盐水输注实验时需慎重,行确诊实验期间建议服用对,RAS,系统无影响或影响较小的药物,诊断流程,筛查指标,血浆醛固酮,/,肾素比值,ARR,诊断性试验,口服钠负荷试验,盐水输注试验,氟氢可的松抑制试验,卡托普利试验,试验前应停用对测定有影响的药物,亚型分类,肾上腺,CT,扫描,单侧或双侧肾上腺病变（腺瘤或增生）,确诊原醛症的病人年龄在,2,0,岁以下，有原醛症或有年轻人卒中的家族史，则应做基因检测以确诊或排除,GRA,PA,分型需要的检查,建议所有原醛患者初诊时行肾上腺,CT,检查以进行分析，同时除外肾上腺大腺瘤，大腺瘤有可能为肾上腺皮质癌,核磁共振显像,(MRI),在原醛症亚型中对较小腺瘤的分辨率低于,CT,扫描，且费用昂贵；故不推荐在原醛症中首选,MRI,。,原醛时,CT,可能的表现,双肾上腺正常,单侧大腺瘤,(1 cm),单侧肾上腺单支增粗,单侧微腺瘤,(1 cm),双侧大腺瘤或微腺瘤,(,或两者同时存在,),不同类型原醛的常见,CT,表现,醛固酮腺瘤：,低密度结节,(,通常直径,4 cm,，偶而直径较小,CT,的局限性,小的醛固酮瘤可能被看成双侧肾上腺皮质增生。,明显的微腺瘤可能仅仅为局部增生。,无功能的单侧肾上腺大腺瘤也较为常见（尤其,40,岁），从,CT,上无法与醛固酮瘤区分。,单侧肾上腺增生可能,CT,正常。,分型,-,肾上腺静脉取血（,AVS,）,选择性肾上腺静脉插管取血留取标本分别测定两侧肾上腺静脉血浆醛固酮和皮质醇水平以确诊腺瘤或增生,敏感性和特异性高（,95%,，,100%,）,定位诊断的金标准,结果判定：,经皮质醇纠正后两侧醛固酮比值,4.0,，单侧病变,经皮质醇纠正后两侧醛固酮比值,3.0,，双侧,发现单侧醛固酮瘤，,AVS,敏感性,95%,，特异性,100%,，,CT,敏感性,78%,，特异性,75%,原发性醛固酮增多症,继发性醛固酮增多症伴高血压,病因,原发性肾上腺皮质分泌过多醛固酮,肾上腺皮质外因素兴奋肾素血管紧张素醛固酮系统,临床表现,高血压、低血钾、碱中毒、一般降压药无效,肾性高血压、急进型高血压、长期应用雌激素、甘草制剂、肾素瘤、异位肾素瘤,肾素活性,下降,升高,血醛固酮,升高,升高,螺内酯治疗试验,可纠正高血压、低血钾、碱中毒,可纠正低血钾和碱中毒，但对高血压无效,鉴别诊断,-,原醛症与继醛症伴高血压的鉴别,二 与高血压伴低血钾的其它疾病鉴别,1,、原发性高血压：,血和尿,Ald,升高。,普通降压药治疗有效。,一般血钾正常，应用利尿剂后可降低。,2,、肾性高血压,(,肾动脉狭窄,),：,血压进行性升高。,视网膜损害和肾损害。,氮质血症和酸中毒。,肾动脉血管杂音。,一般血钾正常，应用利尿剂或伴肾小管损害后可降低。,3,、肾小管性酸中毒：,高氯性酸中毒。,尿酸化障碍。,血钙磷偏低而碱性磷酸酶（,ALP,）升高。,氯化铵负荷试验阳性。,4,、,Liddle,综合征（假性醛固酮增多症）：,高血压、低血钾和碱血症。,低肾素，低醛固酮。,肾上腺无异常。,常染色体显性遗传疾病。,螺内酯治疗无效。氨苯蝶啶，阿米洛利治疗反应好。,5.,分泌肾素的肿瘤：包括肾小球旁细胞肿瘤，,Wilms,瘤及卵巢肿瘤。,多见于年轻人。,高血压，低血钾明显。,血浆肾素活性明显增高。,6.,恶性高血压：,可伴低血钾。,血压高，难控制。,进展快，常伴氮质血症或尿毒症。,肾脏缺血，肾素增高。,一般无碱中毒，可有酸中毒。,原醛症的主要病因类型鉴别,醛固酮腺瘤,特醛症,原发性肾上腺皮质增生,肾上腺皮质癌,GRA,病理,腺瘤（直径多,3cm,）,束装带增生,发生率,70,80,10,20,1,1%,临床表现,较重,较轻,介于腺瘤和特醛症之间,较重,较轻,肾素活性抑制,完全,不完全,完全,完全,完全,体位试验醛固酮对直立位反应,多不升高或下降,多显著上升,不升高或下降,多不升高或下降,下降,AT-2,输注试验,多无反应,血醛固酮升高,无反应,无反应,无反应,血,18-,羟皮质醇,显著升高,无明显升高,显著升高,无明显升高,血,18-,羟和,18-,氧皮质醇,升高,无明显升高,升高,显著升高,DXM,抑制试验血醛固酮,一过性抑制,一过性抑制,一过性抑制,一过性抑制,全程抑制,肾上腺影像,肿瘤,增生,增生,肿瘤,无异常发现,其他,血,VEGF,升高,血,VEGF,升高，尿,11-,皮质醇和,33-,羟,-5-,烯类固醇代谢物增多,嵌合基因,治疗选择,手术治疗,药物治疗,手术治疗,手术治疗,药物治疗,治疗,-,手术治疗,1,推荐手术指征,醛固酮瘤（,APA,）；,单侧肾上腺增生（,UNAH,）；,分泌醛固酮肾上腺皮质癌或异位肿瘤；,由于药物副作用不能耐受长期药物治疗的,IHA,者。,治疗,-,手术治疗,2,手术方法,（,1,）,APA,推荐首选腹腔镜肾上腺肿瘤切除术，尽可能保留肾上腺组织。,（,2,）单侧肾上腺增生推荐醛固酮优势分泌侧腹腔镜肾上腺全切。,（,3,）,IHA,、,GRA,：以药物治疗为主，但当患者因药物副作用无法坚持内科治疗时可考虑手术，切除醛固酮分泌较多侧或体积较大侧肾上腺。,1,治疗指征,IHA,；,GRA,；,不能耐受手术或不愿手术的,APA,者。,治疗,-,药物治疗,2,药物选择,（,1,）螺内酯（安体舒通）：,推荐首选。结合盐皮质激素受体，拮抗醛固酮。,初始剂量,20,40 mg/,日，渐递增，最大,400 mg/,日，,2,4,次,/,日，以维持血钾在正常值上限内为度。可使,48%,的患者血压,140/90 mmHg,，其中,50%,可单药控制。,主要副作用多因其与孕激素受体、雄激素受体结合有关，男性乳腺发育、阳痿、性欲减退、女性,月经不调,等，发生率为剂量依赖性，,50 mg,，,6.9,；,150 mg,，,52%,。,治疗,-,药物治疗,（,2,）依普利酮：推荐于不能耐受螺内酯者。高选择性醛固酮受体拮抗剂。与雄激素受体和黄体酮受体的亲和力分别为螺内酯的,0.1%,和,1%,，性相关副作用的发生率显著降低。但拮抗活性仅约螺内酯的,60%,。,50,200 mg/d,，分,2,次。,（,3,）钠通道拮抗剂：阿米洛利。保钾排钠利尿剂，初始剂量为每天,10,40mg,，分次口服，能较好控制血压和血钾。没有螺内酯的副作用。,治疗,-,药物治疗,（,4,）钙离子通道阻断剂：抑制醛固酮分泌和血管平滑肌收缩。如硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平。,（,5,）,ACEI,和血管紧张素受体阻断剂：减少,IHA,醛固酮的产生。常用卡托普利、依那普利等。,（,6,）糖皮质激素：推荐用于,GRA,。初始剂量，地塞米松,0.125,0.25mg/d,，或强的松,2.5,5 mg/d,，睡前服，以维持正常血压、血钾和,ACTH,水平的最小剂量为佳，通常小于生理替代剂量。,治疗,-,药物治疗,3,注意事项,药物治疗需监测血压、血钾、肾功能。,螺内酯和依普利酮在肾功能受损者（,GFR,60 mL/min1.73m,）慎用，肾功能不全者禁用，以免高血钾。,治疗,-,药物治疗,确诊为单侧醛固酮瘤或单侧肾上腺增生，则应行腹腔镜单侧肾上腺手术切除术。,如患者不能手术或为双侧肾上腺增生，则用盐皮质激素受体拮抗剂治疗，螺内酯作为一线用药，而依普利酮作为选择用药。,对,GRA,患者，推荐用小剂量肾上腺糖皮质激素治疗以纠正高血压和低血钾。,其他药物如,CCB,、,ACEI,、,ARB,仅有在少数原醛症患者中使用的报告，一般认为它们可降血压，但无明显拮抗高醛固酮的作用。,治疗总结,