抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药.ppt

单击以编辑母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节,胆碱酯酶,（,Cholinesterase,ChE,）,分类：,乙酰胆碱酯酶,(,Acetylcholinesterase,AchE,),假性胆碱酯酶,(,seudocholinesterase,PChE,）：,乙酰胆碱酯酶,(,Acetylcholinesterase,AchE,),真性胆碱酯酶,为糖蛋白，在于胆碱能神经末梢突触间隙，效应器接头，活性高，,1,个酶分子,1,分钟水解,6,10,5,分子,ACh,。,AChE,通过三个步骤水解,ACh,：,乙酰胆碱酯酶分子表面有,两个能与,ACh,结合的活性部位，即,阴离子部位：,（,带负电,）含谷氨酸残基,酯解部位：,含丝氨酸羟基（构成酸性作,用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点）,，两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲,核性增加。,ACh,季铵阳离子头，以静电引力 与 酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与,ACh,羰基碳结合。,ACh,与,AchE,复合物裂解，释放胆碱和乙酰化,AchE,乙酰化,AchE,迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。,假性胆碱酯酶,(,seudocholinesterase,PChE,）：,特点,(1),存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠,;,(2),对,ACh,特异性低，也可水解其他胆碱,酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少,PchE,的人,琥珀胆碱易中毒。,第 二节 抗,AChE,药,定义：,能与,AchE,牢固结合，使,AchE,活性,受到抑制，从而使胆碱能神经末梢,释放的,Ach,堆积或增多，产生拟胆,碱作用。,难逆性抗,AChE,药：,非竞争性与,AChE,结合，抑制,AChE,的活性，通过“老化”作用，使胆碱酯酶不可恢复活性。此过程不可逆。代表药物有有机磷酸酯类。,易逆性抗,AChE,药：,竞争性与,AChE,结合，抑制,AChE,的活性，使胆碱能神经末梢释放的,Ach,水解减少，突触间隙,Ach,堆积，表现出,M,样和,N,样作用。此过程可逆。代表药物有毒扁豆碱、新斯的明。,药理作用,1.,胃肠道平滑肌：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃,酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。,2.,输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，排尿,3.,眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。,一、易逆性抗,AChE,药,4.,骨骼肌神经肌肉接头：,（,1,）抑制神经肌肉接头的,AChE,，间接使,Ach,增加。,（,2,）直接兴奋骨骼肌（如新斯的明）。,5.,腺体,:,分泌增加：,如支气管、泪腺、汗腺、,唾液腺、胃腺、小肠、,胰腺等。,6.,心血管系统,:,主要有心率减慢，心输出量减少。,7.,中枢神经系统：,有一定的兴奋作用，但高剂量时引起抑制或麻痹。,临床应用,1,重症肌无力：,新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵。,重症肌无力属于自身免疫反应，机体于神经肌肉接头处产生,Ach,受体的抗体，使肌肉的收缩能力下降。,2,腹气胀和尿潴留：,新斯的明（手术或其他原因引起的）,3,青光眼：,毒扁豆碱、地美溴铵（滴眼时要压迫内眦，防止药物被吸收入血，产生全身反应）。,4,竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒：,新斯的明、依酚氯铵,5,阿尔茨海默病,本疾病主要是胆碱能神经功能下降所致。,选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用,强,对腺体、眼、心血管、支气管作用,弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，,不易进入中枢和 眼前房,常用易逆性抗,AChE,药,新斯的明（,neostigmine,）,特点：,1,治疗重症肌无力：,重症肌无力的特点：,属自身免疫性疾病，病人体内,有抗,ACh,受体的抗体）终板膜,Ach,受体的数目减少,70%-90,）,新斯的明：,(-),AchE,;,直接,(+)N-R;,(+),运动,N,末梢释放,Ach,2,减轻腹气胀,3,减轻术后尿潴留,4,阵发性、室上性心动过速。,5,非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱,用途,：,给药途径：,口服,(15mg/,次，,3,次,/,日,),、皮下或肌肉,注射,(0.25-1.0mg/,次,3,次,/,日,),禁忌症：,机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮,喘等,不良反应：,主要为胆碱能,N,过度兴奋。,毒扁豆碱（,physostigmine,）,又叫依色林（,eserine,）,来源：,原产于非洲，为毒扁豆中提取的,生物碱，现为人工合成。,主要用于青光眼的治疗，滴眼时压迫内眦。,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用：,作用机理,用途,起效,作用维持,刺激性,浓度,性质,不良反应,降低眼内压,(+),虹膜括约肌,M,R,直接作用,青光眼,30-40min,4-8 h,弱,12%,稳定,调节痉挛,降低眼内压,(-),AChE,间接作用,青光眼,5 min,1-2,天,强,0.05%,不稳定，易分解，,避光保存,调节痉挛,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛,果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，,你认,为哪只眼的瞳孔会缩小？,兔,常用抗,AChE,药用途的比较,青光眼,毒扁豆碱,地美溴铵,新斯的明,吡斯的明,重症肌,无力,腹气胀,尿潴留,+,其他,24h,高峰，维持,9,天，,无晶体青光眼。,非除极化型肌松药中毒,非除极化型肌松药中毒,药 名,青光眼,重症肌,无力,腹气胀,尿潴留,其 它,依酚氯铵,安贝氯铵,加兰他敏,他克林,诊断或,鉴别诊断,起效快,维持短，,Iv2mg,30-45,秒症,状不改善再,iv 8mg,症状改善舌肌无收,缩，可诊断；应准,备阿托品防中毒,不能耐受新斯的明,和吡斯的明患者,脊髓灰质炎后遗症，,或非除极化型肌松,药中毒,中枢浓度高，阿尔,茨海默病,难逆性抗,AChE,药,有机磷酸酯类,:,杀虫剂,化学武器,北京消息,(,记者蓝燕,),：,2003.11,月,20,日,-11,月,19,日至,20,日，,在北京举行了为期两天的“中国国家预防自杀计划”研讨会，,吸引了大批中外精神卫生问题专家。这个针对中国自杀人,群特征草拟的计划，呼吁建立广泛的社会支持系统；使企,图自杀的人不易获得自杀工具，特别是农药,.,自杀是中国重,要的公共卫生问题。,每年大约有,28,7,万人自杀，至少有,200,万人自杀未遂；,农村自杀率是城市的,3,倍，尤以农村年轻女性最高；农药,是主要的自杀工具，,58,的自杀死亡者是服用农药而且难,以成功抢救。,会上有关领导指出：农药是中国主要的自杀工具。研究,发现，,80,以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每,年有,15,万人服用农药自杀死亡，,50,万人服用农药自杀未遂。,其中，,75,是服用家中存放的农药自杀的。因此，农业部,参与制定有效的措施来限制农药的不恰当使用，是国家预,防自杀计划的必要组成部分。,难逆性抗,AChE,药中毒机制：,非竞争性与,AChE,结合，抑制,AChE,的活性，通过“老化”作用，使胆碱酯酶不可恢复活性，从而造成,Ach,在体内的大量堆积，引发中毒症状。此过程不可逆。代表药物有敌百敌、乐果、敌敌畏等有机磷酸酯类。,中毒表现：,由于,Ach,的,堆积，造成,M,样、,N,样反应。,急性中毒：胆碱能神经系统突触、神经肌肉接头、中枢神经系统反应。,慢性中毒：多发于长期接触农药的人。,中毒防治：,1,、消除药物,敌百敌口服不能用碱液洗胃，因为在碱性溶液中可转化为毒性更大敌敌畏。,2,、解毒药物,及早、快速、足量的给予阿托品,+,AchE,复活药,+,安定类。,有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶,治疗有机磷中毒的药物：,解磷定复活胆碱酯酶,阿托品对抗,M,样症状,解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：,解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化,AChE,的阴离子,部位通过静电引力结合，其肟基（,N,OH,）,与磷酰化,AChE,的磷酰基形成共价键，生成磷酰,化,AChE,和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成,磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使,AChE,游离出来，,恢复其活性。,1.,2.,与有机磷酸酯类直接结合：,解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接,结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，,阻止游离有机磷酸酯类进一步与,AChE,结合，,避免继续中毒。,氯解磷定化学结构,