乙酰胆碱-2.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,乙 酰 胆 碱,潘建春 教授,温州医学院药学院,乙酰胆碱是药理学上第一个被确定为中枢神经系统递质的化合物。,英国生理学家,Dale,观察到,Ach,的作用与电刺激副交感神经产生的反应非常相似。,奥地利科学家,Loewi,（,1921,）的离体蛙心灌流试验，观察到电刺激迷走神经释放,Ach,。,在中枢神经系统内，,Ach,由投射神经元产生，细胞体位于脑干、前脑，也见于连接许多脑区的中间神经元中，如纹状体等。,功能解剖,投射性胆碱能神经元来自于,8,个核团，这些核团丛集于两个区域：基底前脑和上端脑干。,基底前脑由内侧中隔核（胆碱能核,-1,，,Ch1,）、斜带的垂直核（,Ch2,）、斜带的水平核（,Ch3,）和,Meynert,基底核（,Ch4,）。,脑干胆碱能核包括脚核（,Ch5,）、外侧被盖核（,Ch6,）、内侧缰核（,Ch7,）、旁二迭核（,Ch8,）。,接受胆碱能支配的主要脑区为皮质和海马。,乙酰胆碱的化学,乙酰胆碱的化学名为,2-,（乙酰氧基）,-N,N,N-,三甲乙铵,2-,（,acetyloxy,）,-N,N,N-,trimethylethanaminium,，是胆碱和乙酸形成的酯，为季铵类化合物，脂溶性低，不易透过生物膜。,Ach,极易成盐及溶于水，在水溶液中极不稳定。,Ach,易水解，在,pH3.84.5,时最为稳定；在,pH,为,10,及,100,时可全部水解。,乙酰胆碱的生物合成,Acetylcholine,Choline,+Acetate,Choline,acetyltransferase,Acetylcholinesterase,Coenzyme A,Choline,+Acetyl coenzyme A,胆碱和乙酰辅酶,A,在胆碱乙酰基转移酶催化下，以可逆反应产生乙酰胆碱。在乙酰胆碱合成后，乙酰胆碱被胆碱酯酶迅速代谢为胆碱和乙酸盐，进而再进入合成、代谢循环。,乙酰胆碱的摄取、储藏和释放,Ach,合成后转运到囊泡中，与三磷酸腺苷（,ATP,）、蛋白多糖（,proteoglycan,Pg,）结合并贮存。当神经冲动到达神经末梢时，每一囊泡中的,Ach,以量子释放（,quantal,release,）的形式，释放到突触间隙。,释放到突触间隙的,Ach,与突触后膜上的胆碱受体结合，并使效应器产生生理效应。,Ach,释放后，数毫秒内即被突触间隙的乙酰胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸。,约,50,胆碱可被神经末梢再摄取利用。,乙酰胆碱的灭活,乙酰胆碱酯酶（,acetylcholinesterase,AChE,）能快速催化由末梢释放的,Ach,水解，是,Ach,灭活的主要形式。,胆碱酯酶分类,依据底物的特异性，分为：,AChE,和丁酰胆碱酯酶（,BuChE,）。,胆碱受体,胆碱受体（,cholinergic receptor,cholinoceptor,）是能选择性地与,Ach,结合的受体，由于其对某些药物反应不同，又可分为,M,和,N,受体。,1.M,胆碱受体：对毒蕈碱（,muscarine,）敏感。,M,胆碱受体主要分布在节后胆碱能神经纤维所支配的效应器细胞膜上。,可分为,5,种亚型：,M1,受体主要分布于胃壁细胞、神经节和中枢神经系统（大脑皮质、海马、纹状体等）。,M2,受体主要分布在心脏、脑（间脑、脑桥）、自主神经节、平滑肌。,M3,受体主要分布于外分泌腺、平滑肌、血管内皮、脑、自主神经节。,2.N,胆碱受体：对烟碱（,nicotine,）敏感，主要分布在神经节细胞、骨骼肌细胞和中枢神经系统。,根据对受体阻断药敏感性不同，,N,胆碱受体又进一步分为,N,N,受体和,N,M,受体。,烟碱型乙酰胆碱亚单位组成示意图,神经解剖研究表明，皮层所有区域及杏仁核的胆碱能神经支配来自,nucleus,basalis,of,Meynet,。海马接受来自中隔核胆碱能神经支配。,早老性痴呆症及胆碱能补偿治疗策略,早老性痴呆症（,Alzheimers,disease,AD,）是一种多病因的慢性退行性神经精神疾病。病因尚欠明了。,以大脑萎缩、老年斑、神经纤维缠结、血管沉淀物，逐渐加重的记忆和认知障碍为特征。,脑内胆碱能神经退行性变是导致,AD,的痴呆与认知功能缺损的主张，目前已被广泛接受。,胆碱能补偿治疗策略从以下,6,方面开展了研究：,补充,ACh,的前体胆碱或磷脂酰胆碱，以达到增加合成,ACh,的前体胆碱的利用；,ChE,抑制剂通过抑制突触间,AChE,，减慢释放的,ACh,被水解，提高突触间的,ACh,水平；,ACh,释放剂促进,ACh,从突触前末梢释放；,M,1,受体在皮层和海马中占优势，对认知过程特别是短时记忆起着重要作用。,M,1,受体激动剂可模拟,ACh,作用于突触后末梢,M,1,受体；,M,2,拮抗剂作用于突触前末梢,M,2,受体，促进,ACh,释放；,N-,AChR,激动剂及有烟碱样作用物质，有利于,ACh,释放。,药物：主要用增加脑内,Ach,（,AchE,inhibitors,）,它克林（,tacrine,）,易透过，抑制,AchE,，直接激动受体等。主要不良反应为肝毒性。,哈伯因（,huperzine,）,石杉碱甲,中国最先提取，比较理想的抗药。,加兰他敏（,galantamine,）,疗效近似,tacrine,，无肝毒性。重症肌无力和小儿麻痹。,美曲膦酯（,metrifonate,）美国,Bayer,公司,年推出的杀虫剂（敌百虫），,年代用于。,Thank you!,