药动学(54学时).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,研究内容：,1.,药物的体内过程：吸收、分布,、代谢、,排泄,2.,药物在体内随时间变化的规律,第 二章 药,物代谢动,力学,定义：,简称药动学（,Pharmacokinetics,），,研究机体对药物的处置及规律。,1,一、药物分子的,跨膜,转运,简单扩散,载体转运,主动转运,易化扩散,（水溶性扩散）,（脂溶性扩散）,类型：,被动转运,passive transport,主动转运,active transport,2,被动转运（,passive transport,）：,down hill,1.,滤过（水溶性扩散）：,定义：水溶性小分子药物（100）通过细胞膜的水通道而转运，受流体静压或渗透压的影响,肠道、泌尿道等多数上皮细胞的水通道仅,4,8，仅水、尿素、,甲,醇等小分子水溶性物质能通过。,多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大(,40),，几乎所有游离药物均可通过。,顺浓度差，不耗能量,3,2.,简单扩散（脂溶性扩散）：,药物,最常见,的转运方式,定义：脂溶性药物直接溶于细胞膜的脂质层而转运,特点：不耗能、不需载体、无饱和性和竞争性抑制,影响因素：药物方面（分子量、脂溶性、解离性,）,转运环境方面（转运面积、血流、,pH,）,总结：分子小、脂溶性高、分子状态易转运,膜面积大、血流丰富、酸酸碱碱易转运,4,pKa,是弱酸性或弱碱性药物在,50%,解离时溶液的,pH,值。,pH,值,弱酸性药解离,转运,弱碱性药解离,转运。,药物的离子化程度受,pKa,和所在溶液,pH,的影响,5,6,某弱酸性药物,：,pKa,=5,A,HA,10,pH-pKa,=,pH=7,pH=4,=10,7-5,=10,2,A,HA,10,pH-pKa,=,=10,4-5,=10,-1,HA,=,H,+,+A,1%,90%,10%,99%,HA,=,H,+,+A,酸遇酸，碱遇碱，难解离，脂溶性高，易转运,酸遇碱，碱遇酸，易解离，脂溶性低，难转运,6,被动跨膜转运图示,pH 1.5,pH 8.0,胃 液,尿 液,弱酸性药,吸收多,弱碱性药,吸收少,弱碱性药,重吸收多,弱酸性药,重吸收少,血 液,pH7.4,细胞内液,pH7.0,7,1.,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物排出体外？,问 题,2.,弱酸性药物阿司匹林,(pKa3.5),和苯巴比妥,(pKa7.4),，何药在胃中吸收较好？,3.若肠道的pH值为6.0，下列何药口服最易从肠道吸收？,A.阿司匹林,弱酸,pKa3.5 B.阿托品,弱碱,pKa9.7,C.地西泮,弱碱,pKa3.3 D.麻黄碱,弱,碱,pKa8.7,E.对乙酰氨基酚,弱酸,pKa9.5,8,3.,易化扩散,定义：借助细胞膜上的载体,顺,浓度差转运,特点：不耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制,举例：葡萄糖、铁、,VitB,12,、甲氨蝶呤,主动转运（,active transport,）：,up hill,定义：,借助细胞膜上的载体,逆,浓度差转运,特点：耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制,举例：离子泵、有机酸,碱在肾小管的分泌,9,吸收,分布,代谢,排泄,二、药,物的体内过程,10,吸收(absorption)：,给药部位,血循环,1.影响因素,：,影响简单扩散的各因素,给药途径：静脉给药无吸收过程,静脉,吸入,舌下,直肠,肌注,皮下,口服,皮肤,2.,评价参数：,生物利用度,首,关,消除,(,first pass elimination,):,药物口服后经肠粘膜和肝脏代谢灭活，使进入全身血循环的药量减少的现象。,舌下给药可避免首,关消除，直肠给药,50%,可避免首关消除。,11,分布(distribution)：,血循环,组织器官,1.影响因素：,血浆蛋白结合率,：多与白蛋白结合,结果：暂时失活，储库作用，药物间相互作用。,体内屏障,血脑屏障：,阻碍大分子、水溶性或解离型药物通过。,胎盘屏障：无屏障作用，孕妇用药应审慎。,血眼屏障：眼部用药多以局部用药为好。,其他：器官血流量、组织亲和力、,pH,调控,2.评价参数：,表观分布容积（V,d,）,12,血脑屏障,(Blood-brain barrier,BBB),毛细血管内皮紧密相连,胎盘屏障,同普通毛细血管，孔隙大,13,代谢,(metabolism),：,化学结构的改变，又,称,生物转化,药物体内消除的重要途径,注：代谢灭活,1,.,作用：,灭活,(,绝大多数药物,),、活化、利于排泄,2.,主要部位：,肝脏,3.,步骤：,两相,相反应,氧化、还原、水解,相反应,结合,4,.,主要酶系：,肝药酶,(,细胞色素,P,450,单氧化酶系,CYP,450,),特点,:,专一性低,活性有限,个体差异大,可被诱导和抑制,酶诱导剂,(,加快代谢,药效减弱,),：巴比妥、苯妥英钠、利福平,酶抑制剂,(,减慢代谢,药效增强,),：氯霉素、西米替丁、异烟肼,14,排泄,(excretion),：,原形或代谢物排出体外,1.,肾脏,：肾小球滤过,肾小管主动分泌：丙磺舒和青霉素,肾小管重吸收：改变尿液,pH,值可减少重吸收,2.,消化道：,肝脏、胆汁、小肠间的循环称,肝肠循环,3.,乳汁：,弱碱性药物可排泄,4.,其他：,代谢与,排泄统称,药物消除,(elimination),评价参数：,消除半衰期，清除率,15,16,药,-,时曲线：,血药浓度或对数为纵坐标,时间为横坐标,.,(,T,max,),（,C,max,）,三、药物在体内随时间变化的规律,绘制曲线图选配数学模型计算药动学参数,AUC,(area under curve),曲线下面积：反映药物进入血循环的总量。,表示药物吸收程度,（,MTC,）,（,MEC,）,表示药物吸收速度,16,给药途径与药时曲线,17,一室模型,最,简单,的房室模型，给药后药物瞬时全身各体液和组织达到动态平衡,房室模型：,定量分析药物在体内的动态过程。,1,中央室,2,周边室,k,12,k,21,k,a,k,e,吸收,分布,消除（代谢,+,排泄）,体内,二室模型,最,常用,的房室模型，将身体分为药物分布速率较快的,中央室,和分布速率较慢的,周边室,k,a,k,e,18,一室模型,二室模型,静脉注射给药的房室模型示意图,药时曲线：,数学模型：,C=,C,0,e,k,e,t,数学方程：,C=Ae,t,+Be,-,t,19,瞬时血药浓度衰减规律：,dC/dt=-,k,e,C,n,1.,一级消除动力学：,n=1,即,dC/dt,-,k,e,C,C,t,=,C,0,e,k,e,t,特点,:,恒比,消除,;,半衰期恒定,t,1/2,=0.693/,k,e,;,血药浓度对数与时间呈直线关系,呈,线性,消除,2.,零级消除动力学：,n=0,即,dC/dt,-k,0,C,t,=,-,k,0,t+C,0,特点,:,恒量消除,;,半衰期不定,t,1/2,=0.5C,0,/,k,0,非线性,药物消除动力学,20,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,一级和零级消除动力学,的药时曲线,21,药动学重要参数及其意义,1.,消除半衰期,(half life,t,1/2,):,血药浓度下降一半所需要的时间,多数属一级消除,意义：,确定给药间隔时间，预计停药后药物消除的时间和连续给药后达稳态血药浓度的时间。,Give 100 mg of a drug 1 half-life 50,2 half-lives 25,3 half-lives 12.5,4 half-lives6.25,5 half-lives3.125,当停止用药时间达到,5,个,t,1/2,时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的,3%,，可认为已基本全部消除。,5 half-lives=97%of drug eliminated,t,1/2,=0.693/,k,e,22,23,时间（半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（,%,稳态）,87.5,94,97,23,2.,生物利用度（,bioavailability,F,）,药物吸收进入血循环的相对量和速度，即,F=(A/D)100%,（,A,为体内药物总量,D,为用药剂量）,绝对,F,F=,AUC,血管外给药,100%,AUC,静脉给药,相对,F,意义：评价药物的首,关过消除,意义：评价药物制剂的质量,F=,AUC,受试制剂,100%,AUC,标准制剂,24,三个药厂生产的地高辛,25,3.,表观分布容积,(V,d,),体内药物按所知血药浓度在体内均匀分布所需体液容积,意 义,：,计算产生期望血药浓度所需的给药剂量。,估计,药物分布范围：,5L,血浆，,10-20L,体液，,40L,组织器官，,100L,蓄积于特定组织,70kg,体重，,全身总体液量,：,42L,血浆,3L,细胞间液,11L,细胞内液,32L,26,4.,清除率,(clearance,CL),单位时间内多少容积血浆中的药物被机体清除，,反映肝肾功能，单位：,L/h,或,ml/min,CL=CL,肾脏,CL,肝脏,CL,其它,计算公式：,CL,=,k,e,Vd=A/AUC=FD/AUC,27,5.,稳态血药浓度,(C,ss,),以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平，即为稳态浓度。,基本达到,C,ss,需要的时间：,当用药总时间达到,5,个,t,1/2,时，血药浓度,(,或体存量,),已接近达到最大值的,97%,，可认为已达稳态浓度。,经,1 half-life.50%,2 half-lives 75%,3 half-lives.87.5%,4 half-lives 93.8%,5 half-lives 96.9%,28,稳态,约经,4-5,个半衰期,达到时间与剂量无关,时间（半衰期）,血药浓度,稳态浓度,与给药间隔和剂量相关,与生物利用度和清除率相关,多次给,药的药,-,时曲线,29,时间,血药浓度,缩短给药时间,血药浓度,时间,增加给药剂量,缩短给药时间或增加给药剂量不能快速达,Css,提高稳态浓度水平,30,Time,Time,Log Concentration,快速达到,Css,的方法：负荷量给药（首剂加倍）,31,