仿制药ANDA申请.pptx

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,#,新药开发,1,、引领企业前进方向,2,、企业利润的创造者,3,、企业运转的发动机,一、新药的战略地位,二、,新,药,研发,管理,1、研发团队建设,2、信息系统建设,：产品选择至少有提前5年的眼光，做好详细的SWOT（,Strengths Weakness Opportunity Threats,）分析，形成立项报告,3、研发支持,：资金、仪器设备、场地,4、研发管理,建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划,产品的注册与研发应该保持统一,把工艺验证，稳定性研究及产品的注册有机结合起来,5、业绩考评系统,：对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结,6、研发人员培训,：使他们能够掌握多项技能,三、产品选择战略,1,、,销售额选择战略,重磅炸弹 单品销售额超过,10,亿元,/,年,大型产品 单品销售额超过,5,亿元,/,年,重量级产品 单品销售额超过,1,亿元,/,年,中型产品 单品销售额超过,0.5,亿元,/,年,小型产品 品销售额在,0.05-0.5,亿元,/,年,2,、,类别选择战略,-,企业核心竞争力,3,、,药品来源,-,仿国外与仿国内相结合,4,、,品牌战略,-,商品名、商标申请储备,四、研究前准备工作,阶段,1,检索，编制立项报告,阶段,2,原料药来源评估,阶段,3,原料药质量评估,阶段,4,采购原料药样品,阶段,5,检测原料药样品,阶段,6,对照品的采购,阶段,7,对照品的检测,阶段,8,大包装原料药的检测,阶段,1,文献检索，立项报告编制,Stage 1 Litrature search,1.,专利评估：国外专利、国内专利,2.,市场调查：,IMS,年度报告等,3.,文献检索,3-1,、国外,USP,EP,BP,JP,PDR,(,美国医师案头参考手册,),Codex,Martindale,Merck,3-2,、国内,SFDA,、,CDE,、国家专利网、专业药学网站,4.,在线检索,电,子,资料库,（关于合成过程，检测方法，溶出，药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）,5.FDA,CDER,（,FDA,药品评价和研究中心）,生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。,6,、根据检索资料编制立项报告。,阶段,2,原料药来源评估,Stage 2 Active searching,1.,进口原料可行性调研,国外已上市，质量可靠，有供给能力,2,、国产原料药配套可行性调研,国内已上市，质量可靠，有供给能力,3,、自研原料药可行性评估,技术工艺成熟、无法规障碍、设备配套能力,阶段,3,原料药质量评估,Stage 3 Active Evaluation,评估至少,2-3,家的原料药供应商：,国际最新药典适应性,杂质谱分析及稳定性,晶形状态,潜在聚合物、降解物,有机残留,物理性质，如堆密度，颗粒度，热稳定性等,无专利,侵犯,QA,对潜在原料药供应商的批准,阶段,4,原料药样品落实,Stage 4 Active Purchasing,1、合作原料药：至少从两家不同的供应商那里购买原料药，为处方前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。,2、自研原料药：至少能提供3批以上中试规模样品。,阶段,5,检测原料药样品,Stage 5 Active Testing,最新国际药典标准,最新国内药典标准（含部颁标准）,药典论坛的讨论标准,原研单位内部检测方法（由生产商提供）,供应商检测方法及标准,根据科学刊物发表的文章所建立的方法,阶段,6,参照品的采购,Stage 6 Innovator,s Product Purchasing,1、购买要求：首选原研单位产品，其次成员国产品，最后选国内首仿厂家产品或市场容量最大单位产品。,2、购买数量：至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的3个不同批号。,阶段,7,参照品的检测,Stage7 Innovator,s product Testing,片剂,1.,物理参数,应该对参照品的物理参数进行评估：,药片的形状,药片的颜色,-,不同规格不同颜色,药片上的字母及,符号,包装,量（小包装，中包装和大包装）,容器,-,盖封系统（玻璃，,HDPE,LDPE,塑料，铝塑包装）,棉球和干燥剂,阶段,7,参照品的检测,片剂,2.,参照品的检测,物理检测,平均重量,(,weight,),，厚度,(,thickness,),，硬度,(,hardness,),，,干燥失重（,LOD,）,，,脆碎度,(,friability,),，崩解,(,disintegration,),，溶出,(,Dissolution,),药片的片径，厚度，压痕和形状的评估,。,阶段,7,参照品的检测,胶囊,1.,物理参数,应该对参照品的物理参数进行评估：,胶囊的种类（明胶胶囊或,HPMC,胶囊）,胶囊的颜色,-,不同规格不同颜色,胶囊上的字母及符号,包装量（小包装，中包装和大包装）,容器,-,盖封系统（玻璃，塑料或铝塑包装）,阶段,7,参照品的检测,胶囊,2.,参照品的检测,平均重量,胶囊颜色,LOD,(,干燥失重,),显微镜观察（粒度和晶形）,溶出,阶段,7,参照品的检测,注射剂,1.,物理参数,应该对参照品的物理参数进行评估：,形状和澄明度,包装量（小包装，中包装和大包装）,容器,-,盖封系统,玻璃,HDPE,高密度聚乙烯,（,High Density,Polyethylene,）,HDPP,(,高密度聚丙烯,),塑料,阶段,7,参照品的检测,2.,参照品,的,检测,澄明度,SG(,比重,specific gravity,),pH,粘度,粒度分布,（混悬液和无菌粉）,体积,抑菌剂,悬浮颗粒,重量,堆密度（无菌粉）,注射剂,阶段,7,参照品的检测,对参照品有效成分的评估,PDR,中的处方描述：国际上,PDR,（美国，意大利，加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书（可从,FDA,网页上获得）,对照品进行实际的分析检测,医师案头参考（,Physicians Desk Reference,PDR,）,阶段,7,参照品的检测,辅料的鉴别,颗粒度（较难测定）,结晶形状,如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同,阶段,7,参照品的检测,生物等效性参数的评估,评估,FDA CDER,主页上列出的对照品生物等效性的参数,溶出曲线,使用,USP,或,BP,方法和,FDA,方法或内部的检测方法对,12,片（或胶囊）参照品进行溶出试验，并绘出溶出曲线。,阶段,8,大包装原料药的检测,多晶形（,TGA/DTA,),颗粒度分布,多晶形（,DSC,-,热量法）,堆密度,B.E.T,表面分析,显微形态,红外分析,/X,线衍射,晶态,溶解度（在,25,摄氏度下，,不同的,pH,值）,对第一批原料样品的检查,1.,物理性质的评估：,阶段,8,大包装原料药的检测,2.,化学性质评估,含量（,HPLC,UV,和滴定法的比较）,破坏性试验,高温,酸破坏,高湿,碱破坏,强光,氧化,阶段,8,大包装原料药的检测,2.,化学性质评估,降解,(Degradants),手性纯度,杂质谱,(,Impurity Profile,),有机残渣（,O.V.I,）,比旋度,(,Optical rotation),3.,内部标准及分析方法的建立,五、制剂处方研发阶段,阶段,9,生产,模具选择,阶段,10,工艺处方选择,阶段,11,选择合适的辅料,阶段,12,选择合适的包材,阶段,13,生产工艺确定,阶段,14,分析方法的评估,阶段,15,购买大包装的原料药,阶段,9,生产模具选择,Stage 9 Production tooling selection,1,、片剂,-,根据圆形片、异形片、印字位置和内容、排列方式选择合适模具。,2,、胶囊,-,根据胶囊规格（机制、手工）、印字位置和内容、排列方式选择合适模具,3,、大,输液,根,据,规格、玻瓶、塑瓶、软袋、印字位置和内容、排列方式选择合适模具,4,、小水针,-,西林瓶、塑瓶,5,、冻干粉,6,、混悬剂,-,袋装、瓶装,阶段,10,制剂处方选择,Stage10 Excipients,1,、认真研究原研产品说明书和产品质量标准，仿制产品,尽可能与原研产品处方保持一致。,2,、认真研究国内外制剂制备专利，,优先选择过保护期专利推荐处方,，规避专利限制。,3,、认真研究国内药典和国内原辅料来源、标准，保证制剂所用原辅料供应的可靠性,4,、,申报生产与临床处方尽可能一致,。,阶段,11,选择合适的辅料,Stage 11 Pharmaceutical Excipients Choosing,1,、辅料来源,-,要有进口注册证书或辅料批准文号,2,、不同供应商辅料质量对比（三家以上）,3,、辅料相容性研究,使用,DSC(,差热分析法）方法和热稳定性试验（,55,度）对可能使用的辅料进行评估,阶段,12,选择合适的包材,Stage 12 Container Closure System,片剂和胶囊包材的选择包括：,包装方式-PVC,铝塑、双铝、瓶装（玻瓶，塑瓶）、干燥剂选择,有资质的生产商和供应商,瓶盖的内衬和热封,所有包材生产商的批准文号、质量标准、检验报告,阶段,12,选择合适的包材,注射剂包材的选择包括：,材质的组成,橡胶塞（硅化或没有硅化）,玻璃瓶的生产商和供应商,铝盖,塑料瓶,所有包材生产商的批准文号,阶段,13,生产工艺的确定（片剂）,干混,湿法制粒,干法制粒,选择合适的生产工艺,阶段,13,生产工艺的确定（片剂）,用水还是非水溶剂,预混的确定,高切混合或低切混合,粘合剂量的确定,流化床干燥,干燥参数的确定,确定混合的顺序,颗粒的含水量（,1-3%,）及,LOD,检测温度的确定,湿法制粒,阶段,13,生产工艺的确定（片剂）,流动性,密度,粒度分布,可压性,颗粒的物理性质,阶段,13,生产工艺的确定（片剂）,1.,在生产中应避免使用已损坏的冲头或冲床,片剂表面的划痕是十分重要的。,片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。,使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的。,2.,产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号的设备进行,。,模具的选择,阶段,13,生产工艺的确定（片剂）,平均重量,崩解,硬度,脆碎度,厚度（素片和包衣片）,溶出度,压片,片剂的物理性质,阶段,13,生产工艺的确定（注射剂）,过滤的高温灭菌注射液,过滤的无菌注射液,无菌粉针,冻干粉针,阶段,13,生产工艺的确定（注射剂）,干混，过滤和冻干,确定药物与辅料的比例（如甘露醇）,确定冻干粉的水分含量,确定颗粒限量,确定是否冲氮,确定冻干的温度和时间,注射粉针的评估,阶段,13,生产工艺的确定（注射剂）,溶解性,/,多晶形,溶液的澄明度,粒度分布,在注射用水或生理盐水中的稳定性,注射粉针的物理性质,阶段,13,生产工艺的确定,最后处方的确定,用,1-3,月的加速稳定性试验对最后的主处方进行评估。,阶段,14,分析评估（片剂和胶囊）,1.,溶解度,用药典收载的介质和其他的介质（至少三种介质）以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定，,并与专利药,进行比较。,2.,含量均一性,只对低规格的药物,3.,分析方法确认,如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确认，同时分析方法验证方案应完成。,阶段,14,分析评估（注射剂）,1.,与专利产品进行物理和化学检测结果的对照,2.pH,，,SG,，粘度，无菌性,阶段,15,购买大包装的材料,在,QA,部门批准最终的处方后，应为中试和注册批次的生产购买足够的原料。,原料供应商应由,QA,批准。,NB,：中试和注册批的批号不能混淆,。,六、制剂工艺优化和注册,Scope of Product Development,阶段,16,工艺优化,阶段,17,工艺放大,阶段,18,工艺（确认）验证,阶段,19,稳定性研究,阶段,20,注册批,阶段,21,CDE,（药审中心,）,现场考察阶段,22,提交临床研究批件申请,阶段,16,工艺优化,Stage 16 Process Optimization,工艺优化是对生产工艺进行微调，并对以前的处方和工艺进行略微的调整。由于使用的设备原理相同，因此，发现的问题具有代表性。,阶段,16,工艺优化,1.,制粒优化,制粒参数的作用,制粒时间,切碎机（,I,和,II,）或混合机切刀的速度,溶剂添加总量及加入速度,颗粒内崩解剂与粘合剂的比值,整粒过筛的筛号（如：,0.6,或,0.8mm,）,上下调整筛号的大小以调节片子的硬度,评估颗粒的密度和流动性（胶囊）,阶段,16,工艺优化,2.,干燥,确定干燥温度与颗粒标准,LOD,及其限度范围的关系，以及与颗粒性质（流动性，密度）以及片剂性质的关系（如表面起层，粘冲和硬度）。,阶段,16,工艺优化,3.,混料,混料时间,将润滑剂,分成两部分,（在混料前及混料后分别加入）,总混料时间约,5,分钟（胶囊）,混料对含量均匀性，颗粒润滑性和溶出的作用,阶段,16,工艺优化,4.,压片,确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范围）,确定硬度的限度范围,对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估,稳定性结果评估,准备工艺过程优化的报告,这个报告是产品研发报告中的一部分。,阶段,16,工艺优化,对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估,胶囊性质（充填量和含量的均匀性）,确定充填量的限度范围,稳定性结果评估,准备工艺过程优化的报告,这个报告是产品研发报告中的一部分。,胶囊,阶段,16,工艺优化（注射剂）,助溶,pH,调节剂的作用,助溶剂（吐温,80,，,PEG3350,）的作用,粘度：,粘度调节剂的作用,含量均匀性,优化的冻干过程,pH,和粘度的合理范围,无菌性：,对细菌和内毒素的评估,阶段,16,工艺优化,与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出,f1,和,f2,。,若两个产品的,f1,和,f2,符合要求，则进行初步的生物等效性试验，大约需要,6,个受试者。初步的生物等效性试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生物等效。若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物制剂和缓控释制剂尤其重要。,中试就是用已优化好的生产工艺，生产一批质量参数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用的设备一致。其数量应在实验室小试和注册批的批量之间。,阶段,17,工艺放大,Stage 17 Scale Up,生产工艺是与生产的量相关联的。生产工艺在实验室的小试，中试车间的中试以及生产车间的大生产都是有差异的。,放大的目的是发现在大生产中可能发现的问题,准备放大的报告,这个报告是产品研发报告中的一部分,阶段,17,工艺放大,保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化,放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确,混料斗的翻转次数是重要参数，而转数不重要,翻转式的混料机可用以下公式估算放大参数：,Froude Number Fr=A,2,R/g,其中,A,为转速，,R,为料斗直径，,g,为重力加速度,干湿过程的放大,实验室,500ft,3,阶段,17,工艺放大,流化床制粒的放大,保证生产和中试的工艺条件相似,空气通过系统的流化速率,制粒的喷液速度与流化空气干燥能力的比例,粘合剂喷液的雾滴大小,相关计算：气流，喷液速度和温度,阶段,17,工艺放大,压片,可压性,流动性,物料分层,溶出速率的可比性,阶段,17,工艺放大,搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。,放大后的搅拌速度可通过指数定律来计算：,N,2,=N,1,(1/R),n,N:,搅拌速度,R,：几何结构放大系数,n=,指数定律指数（由表中查出）,R=D,1,T,1,=D,2,T,2,D=,搅拌机叶轮直径,T=,液罐的直径,注射剂,阶段,17,工艺放大,n,描述,0,相同搅拌时间,1/2,相同的表面运动,2/3,相同的质量传递,3/4,相同的固体混悬,1,相同的液体运动（相同的平均流动速度）,从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数,注射剂,阶段,18,工艺验证,Stage 18 Process Qualification,工艺验证批是从中试车间到GMP生产车间放大的批次，目的是为了对中试的配方和工艺进行微调，并能及时的解决在注册批生产中可能出现的问题。它的批量为注册批的70%，并在GMP条件下按标准的工艺进行生产。,工艺验证,是对注册批的模拟，它也是产品从研发到生产的技术转移。,阶段,18,工艺验证,1.,生产和批量,工艺确认批应,GMP,生产车间并用大生产所用的设备进行生产。其原料为,QA,批准的供应商生产。,注册批的批量及今后销售的批量应确定（净批量不少于,100,000,单位或市场销售批量的,10%,）。,在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（,LCL,和,UCL),。,阶段,18,工艺验证,2.,生产批记录，方案及控制,准备主配方及工艺描述,与生产员工、,QA,讨论配方，生产工艺，控制参数和质量标准,生产员工和,QA,应对配方，生产工艺及控制参量进行评估，并由,RD,QA,RA,及生产部门签字,RD,人员准备工艺验证方案,确定关键的生产步骤以及取样和检测参数,生产中由在线,QA,独立地进行取样,分析方法应完成验证,清洁验证应完成,生产结束后，完成工艺验证的报告,本报告为产品研发报告的一部分。,阶段,19,稳定性研究,Stage 19 Study on the stability,批次,3批的批量为各为10万单位的量（工艺确认批）。,包装,与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行试验，以选一种稳定性效果好而价格低的包材。,加速试验,1、一般可选择402、RH755条件下，进行6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件302、RH655同法进行6个月试验。,2、对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如多层共挤PVC软袋装注射液，加速试验应在402、RH205的条件下进行。,阶段,19,稳定性研究,Stage 19 Study on the stability,加速试验,3,、混悬剂宜直接采用,302,、,RH65,5,的条件进行试验。,4,、对温度敏感药物（需在冰箱中,4-8,冷藏保存）的加速试验可在,252,、,RH60,5,条件下同法进行。,5,、需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。,长期试验,在,252,、,RH60,10,条件进行试验，取样时间点在第一年每,3,个月末一次，第二年每,6,个月末一次，以后每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在,62,条件下进行试验，取样时间同上。,时间,6,个月数据可申请临床研究,12,个月数据可申请生产批件,(,按申报时间批准有效期）,阶段,20,注册批,Stage 20 Pivotal production,生产设备,所用的生产设备必须与销售的产品所用的设备完全相同（或原理和操作相同）。,批量,净批量不少于,100,000,单位，或销售批量的,10%,加上,2%-5%,的生产过程中的产品损耗。,注册批的批量可能的范围为市场销售批量的,10%-100%,。,阶段,20,注册批,注册批的包装,注册批的包装应与今后销售的包装一致。,批生产记录和相关文件,主配方及工艺描述,生产员工和,QA,应对最终的配方，生产工艺，控制参数和质量标准进行评估，并由,RD,QA,RA,及生产部门签字。,阶段,20,注册批,生产操作,对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线,QA,进行控制，研发小组加以辅助。,QA,审计,QA,应对注册批生产的全过程及文件进行审计,报告,在生产完成后，准备好报告,这个报告是产品研发报告中的一部分。,阶段,20,注册批,注册批产品用于,：,正式的生物等效性试验,正式的稳定性研究,(,根据,ICH,指南,),药政管理部门对产品批准前的检查,(PAI),向药政管理部门送检样品,留样,阶段,21,SFDA,现场考核,Stage 21 CDE Site Visits,审计所有对产品研发报告支持性的原始记录,审计与,ANDA,有关的生产车间和实验室的文件,评阅所有相关的,SOP,系统,审计与产品生产和检测相关的质量系统,(GLP/GMP),评阅产品与工艺验证方案,评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，,QA,审计报告及部分,HPLC,图谱）,审计稳定性的方案和报告（,3,个月的加速试验）,审计原料,DMF,的公开部分,审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方法,审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告,阶段,22,提交临床研究批件申请,Stage 22 ANDA Submission,临床前研究完成后，根据药物注册要求，将完整的盖有“复印”章的注册文件寄给当地的药政管理部门，申请临床研究批件。,注：直接批产产品直接申请生产批件,生产批件申请,阶段,23,、临床研究,23-1,、生物利用度研究,23-2,、药代动力学研究、临床研究,阶段,24,、生产批件申报前工艺验证,阶段,25,批准前的,cGMP,的审计,(PAI),阶段,26,、生产批件,阶段,23,、临床研究,-1,生物利用度研究,生物等效性评估,对注册批产品进行在,GCP,和,GLP,的实验室进行生物等效性试验,在试验开始前，由,QA,对该实验室进行全面的审计,生物等效性一般用最高的剂量规格,用作参照品的专利药应在今后产品注册的国家和地区采购,对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的，则不需要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂量规格产品在,3,中不同的,pH,介质中的溶解速率，计算其,f2,值，并与专利药进行比较。,阶段,23,、临床研究,-2,临床研究,临床试验分为,I,、,II,、,III,、,IV,期。,I,期临床试验,：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。,II,期临床试验,：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为,III,期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。,III,期临床试验,：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。,IV,期临床试验,：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。,。,阶段,24,、生产批件申报前工艺验证,SFDA,要求对产品批生产前的三批产品进行验证，以保证产品的质量稳定和可靠。工艺验证通常在,SFDA,批准和产品投放市场之间进行。若产品获得,SFDA,的批准，工艺验证的产品是可以销售的，但应保证产品在有效期之内。,工艺验证,对,3,批连续批次的产品的工艺验证要有详细的验证方案，并由,QA,批准。,3,批连续批次的产品的工艺验证要在,GMP,条件下根据验证方案进行。,工艺验证报告要证明产品批次之间的相似性，以及和注册批之间的相似性。,工艺验证参数,颗粒,过筛分析,湿法制粒,/,干法制粒,过筛分析（湿法制粒,/,干法制粒）,压轮间距（干法制粒）,压轮转速（干法制粒）,制粒速度（干法制粒）,搅拌速度（湿法制粒）,工艺验证参数,容器大小,总混速度,总混时间,压片速度,预压压力,压片压力,总混,压片,工艺验证参数,混合时间,溶液温度,混合速度,喷液速度,翻片速度,喷雾压力,出口温度,载片量,喷枪与片剂的距离,包衣,包衣液的制备,包衣过程,工艺验证参数,填充胶囊,填充速度,工艺验证实例（片剂）,验证工艺,取样位置,验证项目,测试项目,称量,所有原辅料,(,相,同批次只做一次,),原辅料物理性质,粒径分析,堆密度,/,实密度,预混,高速搅拌制粒机,/,三维运动混合机,混合的时间，速度,含量均匀度,堆密度,/,实密度,制粒,高速搅拌制粒机,混合的时间及速度，切粒的速度，粘合剂的浓度和用量，加浆的时间及速度，烘干温度及时间,水分,工艺验证实例（片剂）,验证工艺,取样位置,验证项目,测试项目,整粒,粉碎，整粒机,切刀的速度,筛网大小,筛目分析,堆密度,/,实密度,总混,高速搅拌制粒机,/,三维运动混合机,混合的时间，,速度,含量均匀度,装桶,桶,含量均匀度,筛目分析,堆密度,/,实密度,工艺验证实例（片剂）,验证工艺,取样位置,验证项目,测试项目,压片,低硬度,压片机参数,外观，片重差异,/,含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，,100,片重量差异分析,标准硬度,压片机参数,外观，片重差异,/,含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，,100,片重量差异分析,工艺验证实例（片剂）,验证工艺,取样位置,验证项目,测试项目,压片,高硬度,压片机参数,外观，片重差异,/,含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，,100,片重量差异分析,低速,压片机参数,外观，片重差异,/,含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，,100,片重量差异分析,工艺验证实例（片剂）,验证工艺,取样位置,验证项目,测试项目,压片,高速,压片机参数,外观，片重差异,/,含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，,100,片重量差异分析,按预定速度,开始压片,压片机参数,同上,按预定速度,生产,50%,时,压片机参数,同上,工艺验证实例（片剂）,验证工艺,取样位置,验证项目,测试项目,压片,按预定生产速度,生产结束时,最后一个进料斗满,压片机参数,外观，片重差异,/,含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，,100,片重量差异分析,进料斗,1/2,满,压片机参数,同上,进料斗空,压片机参数,同上,包衣,转速，进出风湿度，喷浆速度，雾化压力，包衣液浓度及用量,外观,溶出度,工艺验证参数,装载,预冻时间,最终的扳层温度,最低的扳层温度,最高的产品温度,最高的扳层温度,最大的真空度,最低的产品温度,升华阶段,预冻阶段,冻干粉针,扳层温度,工艺验证参数,解吸阶段,干燥时间,扳层温度,产品温度,真空度,工艺验证参数,无菌溶液,溶液过滤,灌装过程,灌装量,细菌和内毒素,阶段,25,批准前的,cGMP,的审计,(PAI),SFDA,-,动态核查,厂房,公共设施和生产设备,人员培训,SOP,质量系统（包括,OOS/OOT,偏差调查和变更控制）,验证系统,生产运营,实验室和仪器校正,文件控制和原始记录,采购和供应商的选择和确认,阶段,26,、生产批件（新药证书）批准,1,、研发单位,-,新药申请新药证书,2,、生产单位,2-1,、新药：颁发新药证书,+,生产批件,+,商品名,+,商标,2-2,、仿制药品：颁发申请生产批件,