肿瘤与遗传.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤遗传学,细胞周期与肿瘤,癌基因,(,oncogene,),V-,oncogene,C-,oncogene,抑癌基因,(,antioncogene,),肿瘤的基本生物学特征,肿瘤的类型,肉瘤源于间充质组织。,腺癌源于上皮组织。,白血病和淋巴瘤源于造血和淋巴系统。,细胞生长特点,细胞类型 锚泊 血清 饱和密度,正常细胞 ,肿瘤细胞 ,细胞周期调节基因,细胞,G1,期,S,期,Cyclin,/CDK,Cyclin,:,细胞周期素,CDK,：,细胞周期素依赖激酶,癌基因与,CDK,表达有关，过量则使细胞分裂失控。抑癌基因与,Cylink,/CDK,复合物磷酸化有关，抑制复合物作用。控制细胞分裂。,肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因组的变异有关。但是，与基因组有关的疾病并不一定都是遗传的。肿瘤有遗传性的，也有非遗传性的,(,散发性的,),。,人类肿瘤多是散发性的，与生存环境有重要的相关作用。,遗传性肿瘤特征,类型 关系 位置 位点 时期,遗传性,有家族性 双侧 多发 早,散发性,无家族性 单侧 单发 迟,肿瘤遗传病的流行性,肿瘤种类的种族差异,种 族 肿瘤类型,中 国 鼻咽癌,日 本 松果体癌,犹太人 白血病,黑 人 骨髓瘤,印第安人 胆道癌,阿拉伯人 皮肤癌,肿瘤年龄的地区和种族差异,地 区 肿瘤类型 发病年龄,美国白人 白血病,4,岁高峰,中国东北 鼻咽癌,14,岁以下,4.89%,中国广东 鼻咽癌,14,岁以下,0.11%,肿瘤家族集聚,癌家族：具有较多成员发生肿瘤的家族。,G,家族 1895年1976年842名成员中95名患癌。,特征：发病率高；发病高峰4050岁；男女比例相等；男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌。,垂直传递，72患者双亲之一患癌。,符合常染色体显性遗传方式。,家族性癌：在一个家族内多个成员出现的同一种癌。,例如：结肠癌，,12,15,有家族史。,特征：患者一级亲属发病风险比一般高,3,倍。若发病年龄早和双侧性肿瘤，发病风险高,30,倍。,常见的遗传性肿瘤,视网膜母细胞瘤,发病率,1/2-3,万出生儿。遗传性占,35,45,。,发病时期早，,10,14,个月发病。双侧患者后代,50,发病，单侧患者后代,5,发病。,Rb,基因定位于13,q14,。,神经母细胞瘤,发病率,1/10000,源于神经嵴，原位常见有肾上腺髓质神经母细胞结节。,白血病,急性非淋巴白血病,(ANLL),急性粒细胞白血病,(AML,未分化细胞,90%),急性早幼粒细胞白血病,(APL),急性粒单核细胞白血病,(,AMMoL,),急性单核细胞白血病,(,AMoL,),急性淋巴白血病,(ALL),一型，二型，三型,急性,T,细胞白血病,急性,B,细胞白血病,慢性粒细胞白血病,慢性淋巴细胞白血病,慢性单核细胞白血病,粒细胞分化过程,原粒,早幼粒,中幼粒,晚幼粒,带状核,分叶核,体积 由大变小,嗜碱性,+,染色颗粒 ,+,核形 圆 圆 卵圆 凹 带状 分叶,核仁,+,分裂能力 ,肿瘤的遗传机制,病毒插入,基因突变,染色体易位,(,基因重排，融合基因,),基因扩增,抑癌基因失活,癌基因,能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因。,细胞内的原癌基因高度保留，从酵母到人都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分化有关，并受到精细和严格的控制。,原癌基因具有的生物学功能：,生长因子；生长因子受体；参与信号传导的蛋白激酶；核内蛋白等。,致癌病毒,病 毒 核酸结构 癌基因,乳多空病毒 环状双链,DNA T,抗原基因,腺病毒 线状双链,DNA E1A,，,E1B,疱疹病毒 线状双链,DNA EB,序列,反转录病毒 单链,RNA,ras,src,等,RNA,致癌病毒,快速致癌病毒,Rous,病毒：鸡肉瘤病毒，1911年,Rous,发现。,分离到的,Rous,病毒感染动物，数周内导致肿瘤。病毒带有癌基因。基因组结构：,R U5 gag,pol,env,v-onc,U3 R,U3 R U5 gag,pol,env,v-onc,U3 R U5,LTR LTR,插入基因组,U3,：,3,端序列，1701260,bp,U5:5,端序列，80100,bp,R:,短序列，1080,bp,LTR:,长末端重复序列,2501400,bp,含有启动序列，增强序列。具有启动基因表达和增强作用。,慢性致癌病毒,本身不携带癌基因，致癌作用是整合在基因组的的原癌基因或相关基因邻近部位，导致癌基因表达的改变；或是插入基因组内，形成融合基因。,细胞癌基因,(,c-onc,),1976,年，,Bishop,从,Rous,病毒中分离出癌基因,src,并在动物正常细胞中发现有同源序列。以后在许多病毒癌基因都在细胞中都发现了它的同源序列，这些序列被称为细胞癌基因。,病毒癌基因源于细胞癌基因。,癌基因致癌机制,点突变,原癌基因,ras,编码189个氨基酸的蛋白是一个细胞信号传导中起着开关作用的蛋白，当,ras,gene,突变时，,ras,蛋白一直处于开的状态，细胞生长。,ras,proto-oncogene,1 12 61 189,gly,gln,arg,(G C),k-ras,oncogene,癌基因作用位置,Gene,c-onc,protein,v-onc,protein,src,膜 膜,ras,膜 膜,myc,核 核,fps,质 质和膜,abl,核 质,染色体易位,染色体易位产生融合基因，或启动了原癌基因，使得细胞发生转化。,T(9;22)(q34.1;q11.21),Ph,染色体,慢性粒细胞白血病,CML,chr,22,chr,9,5,bcr,3,5,c-abl,3,5,bcr,/,c-abl,3,8.5kb,融合蛋白，210,KD,影响了造血干细胞的分化。导致白血病。,Burkitt,淋巴瘤,(BL),8q24;14q32,t(8;14)(q24;q32),c-myc,;,Ig,基因重排，,myc,基因5端调控序列丢失，,myc,基因激活，转录水平增高。,急性早幼粒细胞白血病,(APL),占急性非淋巴白血病,(ANLL),的,15,t(15;17)(q21;q12-21),15,号染色体,q21,位置有,bcr,癌基因，,17号染色体,q12,位置有维甲酸受体基因,ara,，,形成,bcr/ara,融合基因，融合蛋白阻断造血,干细胞分化，导致白血病。,基因扩增,N,myc,c-onc,在细胞中,copy,少，正常细胞,大量扩增,copy,癌细胞。,肿瘤抑制基因,(tumor suppressor gene),抑癌基因,(anti-,oncogene,),以参与细胞周期调控的形式，对正常细胞的增殖起负调控作用，抑制细胞的恶性转化。,癌基因与抑癌基因比较,特点,oncogene,anti-,oncogene,基因属性,cell,增殖基因 组织分化基因,致癌方式 激活，异常表达 基因丢失或失活,诱发机理 突变或易位 突变或缺失,致癌机理 显性 隐性,肿瘤类型 白血病，淋巴瘤 实体瘤,抑癌基因的发现,1968,年,Harris,肿瘤细胞,X,正常细胞,正常细胞,动物正常,染色体丢失,肿瘤细胞,首先发现的肿瘤抑制基因,视网膜母细胞瘤,发现,Rb,基因缺失呈杂合体时，细胞是正常的，缺失纯合体时细胞转化。显示该基因是纯合隐性致癌。,Rb,纯合缺失后致癌表明,Rb,基因存在时对肿瘤细胞有抑制作用，因此,Rb,是肿瘤抑制基因。,del(13)(q14),杂合性丢失,(loss of,heterozygosity,LOH),肿瘤细胞基因组中特定染色体上标记基因由正常一对减少为一个成为杂合体，并进一步完全缺失了该基因，成为缺失纯合体。,是肿瘤发生中出现的二次突变。,Humans anti-,oncogene,名 称 定位 肿 瘤,Rb,13q14.1,视网膜母细胞瘤,肺癌,膀胱癌,p53 17p13.1,肺癌，乳腺癌，肝癌,p21 6p21.2,乳腺癌，肺癌，前列腺癌,p16 9p21,肝癌，肺癌，乳腺癌,NF,1 17q11.21,神经纤维瘤,DCC 18q21,结肠癌,MCC 5q21,结肠癌,nm23 17q21.3,癌转移,细胞,G1,期,S,期,Cyclin,/CDK,肿瘤抑制基因编码细胞周期蛋白,(,Cyclin,),依赖性激酶,(CDK),抑制蛋白,(CDI),。,根据,CDI,结构分为两类：,CIP/KIP,家族：,p21,p27,Ink,家族：，,p15,p16,p18,p19,p53,基因诱导,p21,基因的表达。,脑胶质瘤原因,染色体畸变,带有癌基因,c-erbB,的,7,号染色体数目增多；,EGFR(,表皮生长因子,),过量表达，导致细胞转化。,17p13,缺失，肿瘤抑制基因,p53,丢失。,9,p24,缺失，干扰素基因缺失。,11,p13,癌基因,ras,第35个核苷酸,G,T,突变。,癌基因,myc,sis,fos,等过量表达。,染色体畸变的原因,理化因素的损伤。,修复机制下降。,着色性干皮病恶性皮肤肿瘤,UV,照射，,DNA,形成,T T,二聚体，光复活酶失活，不能打开二聚体。,重组修复缺失。,肿瘤抑制基因的克隆,正常细胞基因组,肿瘤细胞基因组,mRNA,mRNA,DNA (200 :1 )DNA,_ _,-,_ _ -,-_ -,_ _ -,肿瘤细胞转移,肿瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入细胞外基质与脉管内，输送至远端适宜的组织中克隆生长。浸润转移是恶性肿瘤的重要特征，也是肿瘤病人死亡的主要原因。,用,myc,等癌基因染小鼠，可以使小鼠产生癌细胞，但是不转移。说明转化与转移不是同一类基因。,肿瘤转移抑制基因,小鼠黑色素瘤,k-1735,细胞系中发现，去转染正常小鼠，有高转移和低转移之分。,消减杂交法寻找转移相关基因,nm23,nm23,高表达，肿瘤低转移，反之，高转移。,应用：可作转移预测；肿瘤转移抑制。,肿瘤易感基因,在相同环境下发生肿瘤可能性比一般基因组具有更多机会的基因。,化学致癌物质经氧化代谢活化后再与细胞的生物大分子作用而致癌。参与的酶有两类：,I,相酶(,CYP,家族)；,II,相酶(,GST,家族),肺癌易感基因,CYP 1A1,酶在肺中表达，参与烟草中多环芳烃类物质代谢。该基因具有,Msp,I,多态，,m,2,m,2,基因型具有肺癌易感性。,肿瘤基因治疗,Mic,mRNA,gene knockout,oncogene,转基因(,antioncogene,),免疫法(淋巴因子基因转入),自杀基因,肿瘤基因治疗,自杀基因,(suicide gene),能够编码产生将非活性或无毒性前体药物转化成活性活毒性药物的酶的基因。,HSK-,tk,/GCV(,胸腺激酶丙氧鸟苷,),系统：细胞中存在着胸腺激酶,(HSV-,tk,),GCV,是临床上治疗疱疹病毒的药物。将,HSK-,tk,基因转入癌细胞后给,GCV,药，使得,GCV,在胸腺激酶作用下生成三磷酸,GCV,，,能阻断细胞,DNA,合成产生,细胞毒作用。,X,染色体失活,正常女性的体细胞染色，有一个染色较深的异固缩点，被成为巴氏小体。这是女性一条,失活的,X,染色体。,Lyon,假说,受精卵发育到胚胎早期，女性的两条,X,染色体在分化的各类细胞中随机失活。,G-6PD,葡萄糖,6,磷酸脱氢酶,有,A,，,B,两种类型，基因在,X,染色体上。,女性有,X,A,X,A,X,B,X,B,，,X,A,X,B,男性有,X,A,Y,，,X,B,Y,提取,G6PD,，,电泳：,A,B,F F F M M,X,A,X,B,个体组织打碎分离细胞,A,B,细胞系,1,细胞系,2,细胞系,3 ,失活中心,(,X-chromosome inactivation,centre,XIC,),Xq13,产生失活信号，关闭,X,染色体上基因，在,XIC,区内有一个失活特异转录子(,XIST),，,编码不是蛋白，而是许多终止信号的,RNA,，,调控了,X,染色体失活。,失活的,X,染色体上,RPS4 X,基因仍在表达。正常女性有双份产物。被称为逃避失活基因。,X,染色体上逃避失活的基因还有,MIC2,X,g,STS X,抗原 血型 酯酶,Xp22.32,Y,染色体上有一区段与,X,染色体具有同源基因，在,Y,上的基因通常不表达，但可以象常染色体一样，在,X,和,Y,之间发生交换，这个区段称为拟常染色体区,低频率基因由于遗传漂变，成为高频率。,东卡罗林群岛,Pringelap,人群，先天性失明占10。由于1780年飓风，原人群大量死亡，遗留下带有失明基因的个体比例很高，使得该群体的后代有病个体大幅度增加。基因频率改变。,AA,Aa,aa,AA,Aa,aa,0.95 0.04 0.01 0.4 0.2 0.4,