DLBCL指南.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中国弥漫大,B,细胞淋巴瘤,诊治指南,简介,近年来，弥漫大,B,细胞淋巴瘤（,DLBCL,）的基础研究、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展。,为提高我国临床医生对,DLBCL,诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分,会和中国抗癌学会淋巴瘤专业委员会参考,ESMO DLBCL,指南，结合我国实际情况制定了此指南。,目录,DLBCL,简要介绍,DLBCL,的诊断、分期及预后判断,DLBCL,的治疗推荐,DLBCL,的定义,弥漫大,B,细胞淋巴瘤,(,DLBCL,),为侵袭性大,B,淋巴细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正常组织细胞核相近或大于组织细胞核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的两倍。,未分类的,:6%,毛细胞白血病,:0%,脾边缘区淋巴瘤,:1%,淋巴浆细胞性淋巴瘤,:1%,伯基特淋巴瘤,:2%,淋巴结边缘区淋巴瘤,:1%,原发性中枢神经系统淋巴瘤,:3%,滤泡性淋巴瘤是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤,LPIS,李小秋教授,DLBCL,的临床特征,可发生于任何年龄，高峰年龄为,50-70,岁，男性 稍多见于女性,淋巴结肿大,40%,的患者病变位于结外，包括胃肠道、皮肤、中枢神经系统、软组织和各种脏器,多为临床,III-IV,期,预后与年龄、分期、风险分组、,LDH,等有关,2008,WHO,将,DLBCL,分为三大类型,DLBCL,亚型,富于,T,细胞,/,组织细胞,DLBCL,原发性,CNS DLBCL,原发性皮肤,DLBCL,，腿型,EBV,阳性老年,DLBCL,其他,DLBCL,原发性纵隔,(,胸腺,),DLBCL,伴慢性炎症的,DLBCL,淋巴瘤样肉芽肿病,ALK,阳性,DLBCL,浆母细胞性淋巴瘤,起自,HHV-8,相关多中型,Castleman,病的,DLBCL,原发性渗出性淋巴瘤,DLBCL,，,NOS,常见形态学变型,免疫母细胞性,中心母细胞性,变异性,罕见形态变异型,分子学亚群,生发中心,B,细胞样,(GCB),活化,B,细胞样,(ABC),免疫组化亚群,CD5+DLBCL,生发中心,B,细胞样,(GCB),非生发中心,B,细胞样,(Non-GCB),两种交界性,(,灰区,),淋巴瘤：,有,DLBCL,和伯基特淋巴瘤中间特点的,B,细胞淋巴瘤,有,DLBCL,和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的,B,细胞淋巴瘤,2008,WHO,分类凸显四大特点,不同类型的,DLBCL,在细胞起源、遗传学及临床上均有显著差异，这些差异不仅能被病理医生识别，而且与临床预后相关。,分子学或免疫组化亚型与预后相关：,GCB,亚型的预后好于非,GCB,。,表明病毒、慢性炎症及免疫功能异常参与了,DLBCL,的发生。,列出两种交界性淋巴瘤，有助于病理和临床医生进一步研究。,目录,DLBCL,简要介绍,DLBCL,的诊断、分期及预后判断,DLBCL,的治疗推荐,DLBCL,的发生,干细胞,前,B,细胞,B1,细胞,活化的淋巴样母细胞,免疫母细胞,浆细胞,边缘带细胞,生发中心,淋巴结,抗原刺激,滤泡母细胞,中心母细胞,中心细胞,生发中心,DLBCL,非生发中心,DLBCL,生发中心和非生发中心,DLBCL,的基因谱系,生发中心,B,细胞,记忆细胞,浆细胞,“童贞细胞”,DLBCL,的病理诊断,典型的免疫表型：,泛,B,细胞表型：,CD45+,、,CD20+,、,PAX5+,、,CD3-,生发中心型,D,LBCL,：,CD10+,或,BCL-6+,，,IRF4/MUM1-,非生发中心型,DLBCL,：,CD10-,、,IRF4/MUM1+,；,或,BCL-6-,、,IRF4/MUM1-,诊断有赖于病理检查,初次诊断推荐切除或部分切除活检,粗针或细针穿刺活检仅限于无法进行切除活检时，且需要联合其他辅助技术，如免疫组化、流式细胞计数、,PCR,技术等,应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议,DLBCL,的分期,Ann Arbor/Cotswords,分期系统,I,期,侵犯单个淋巴结区域,(I),侵犯单个结外部位,(IE),II,期,侵犯,2,个或,2,个以上淋巴结区域，但均在膈肌的同侧,(II),，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯,(IIE),III,期,膈肌上下淋巴结区域均有侵犯,(III),，可伴有结外器官侵犯,(IIIE),或脾侵犯,(IIIS),或两者均侵犯,(IIIES),IV,期,在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个器官或组织广受侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等,Lister TA et al.J of Clin Onc 1989;7(11):1630-6,DLBCL,的体能状态评分,ECOG,(,美国东部肿瘤协作组,),评分,0,正常生活,1,有症状，但不需要卧床，生活能自理,2,50%,以上时间不需要卧床，偶尔需要照顾,3,50%,以上时间需要卧床，需要特殊照顾,4,卧床不起,DLBCL,的预后判断,国际预后指数,(IPI),风险分组,风险数,5,年,DFS,5,年,OS,低危,0,或,1,70%,73%,低,-,中危,2,50%,51%,高,-,中危,3,49%,43%,高危,4,或,5,40%,26%,年龄调整的国际预后指数,(aaIPI),风险分组,风险数,5,年,DFS,5,年,OS,低危,0,56%,83%,低,-,中危,1,44%,69%,高,-,中危,2,37%,46%,高危,3,21%,32%,年龄：,60,岁,体能状态评分：,2-4,LDH,：,正常值,结外受累部位：,1,个,疾病分期：,III,或,IV,期,适用于年龄,1,个,疾病分期：,III,或,IV,期,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project.N Engl J Med.1993;29:987,94,目录,DLBCL,简要介绍,DLBCL,的诊断、分期及预后判断,DLBCL,的治疗推荐,DLBCL,的治疗前评估,病史,体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤,体能状态,实验室检查：三大常规、肝肾功能、,ECG,、,LDH,、,2-,微球蛋白,骨髓活检或穿刺，以明确是否存在骨髓受侵,乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测,影像学检查,胸部正侧位，纵隔肺门受侵时查胸部,CT,肝、脾、腹膜后、盆腔,B,超或,CT,原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部,CT,胃肠道受侵时做胃肠镜,中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑,MRI,有条件者可以,PET-CT,替代,CT,疗效标准,(,非,PET-CT,),治疗反应,体查,淋巴结,淋巴结肿块,骨髓*,完全缓解,正常,正常,正常,正常,不确定的完全缓解,正常,正常,正常,不确定,正常,正常,缩小,75%,以上,正常或,不确定,部分缓解,正常,正常,正常,阳性,正常,缩小,50%,以上,缩小,50%,以上,无关,肝脾缩小,缩小,50%,以上,缩小,50%,以上,无关,复发或,进展,肝,/,脾增大，,新病灶,新发或增大,新发或增大,复发,*骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性患者需要确定,CR,疗效或治疗随访中有异常血象等临床指征时才需要进行,。,Cheson BD e,t al.J Clin Oncol 1999;17:1244,修正疗效标准,(,含,PET-CT,),疗效,定义,结内肿块,肝、脾,骨髓,完全缓解,所有病灶的证据均消失,1.,治疗前,FDG,高亲和性或,PET,阳性；,PET,阴性的任何大小淋巴结；,2.FDG,亲和性不定或,PET,阴性，,CT,显示病灶缩小至正常大小,不能触及，结节消失,重复活检结果阴性；如果形态学不能确诊，需要免疫组化结果阴性,部分缓解,可测量病灶缩小，没有新病灶,6,个最大病灶,SPD,缩小,50%,；其他结节大小未增加,1.,治疗前,FDG,高亲和性或,PET,阳性；原受累部位有,1,或多个,PET,阳性病灶,2.FDG,亲和性不定或,PET,阴性；,CT,显示病灶缩小,结节,SPD,（或单个结节最大横径）缩小,50%,；,肝脾没有增大,如果治疗前阳性，则不作为疗效判断标准；细胞类型应该明确,SPD,，最大垂直径乘积之和,Cheson BD e,t al.J Clin Oncol 2007;25(5):579-86,修正疗效标准,(,含,PET-CT,),疗效,定义,结内肿块,肝、脾,骨髓,疾病稳定,未达完全缓解、部分缓解或进展,1.,治疗前,FDG,高亲和性或,PET,阳性；治疗后原病灶仍为,PET,阳性；,CT,或,PET,显示没有新病灶；,2.FDG,亲和性不定或,PET,阴性；,CT,显示原病灶大小没有改变,-,-,复发或进展,任何新增加的病灶或原病灶，直径增大,50%,出现任何径线,1.5 cm,的新病灶；多个病灶,SPD,增大,50%,或治疗前短径,1cm,的单病灶的最大径增大,50%,；治疗前,FDG,高亲和性或,PET,阳性病灶在治疗后,PET,阳性,任何病灶,SPD,增大,50%,新发或复发,SPD,，最大垂直径乘积之和,Cheson BD e,t al.J Clin Oncol 2007;25(5):579-86,DLBCL,的治疗历程,Fisher RI,et al.N Engl J Med 1993;328:1002,6,美罗华问世前，,DLBCL,的标准方案为,6-8,周期,CHOP,，约,1/3,的患者可获得,5,年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率，而毒性显著增加。,2000,年以后，随着美罗华的引入，,R-CHOP,极大提高了,DLBCL,的生存率，成为了,DLBCL,的治疗金标准。,DLBCL,的分层标准,预后较差,aaIPI=1,和,/,或伴大包块,13%,预后良好,aaIPI=0,且无大包块,9%,年轻,(60,岁,),老年,(,60,岁,),DLBCL,患者的一线治疗推荐,老年,DLBCL,患者的一线治疗推荐：,8R+6CHOP14/CHOP21,年轻,DLBCL,患者的一线治疗推荐：,预后良好的年轻患者,6-8R+4-6CHOP,(aaIPI=0,无大包块,),预后欠佳的年轻患者,8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14,(aaIPI=1,和,/,或有大包块,),年轻高危患者,8R+6-8CHOPE,(aaIPI2),支持的临床研究数据,8R,+CHOP21,GELA LNH98-5,研究,8R,+CHOP14,RICOVER-60,研究,8R,+CHOP14 vs.,8R,+CHOP21,NCRI UK,研究,GELA LNH98-5,研究设计,N,=399,初治,DLBCL,60-80,岁,II,、,III,、,IV,期,PS 0-2,8 x CHOP-21,随,机,分,组,CHOP:,环磷酰胺：,750 mg/m,多柔比星：,50 mg/m,长春新碱：,1.4 mg/m,强的松：,40 mg/m/day x 5 days,R-CHOP:CHOP,+,美罗华,375 mg/m,2,d1,Coiffier B,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009;114:3741,GELA LNH98-5,研究：完全缓解率,100,80,60,40,20,0,R+CHOP21,（,n=202,）,CHOP21,（,n=197,）,76%,63%,P=0.005,8R+CHOP,显著提高,CR/CRu,CR+CRu,（,%,）,Coiffier B,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009;114:3741,GELA LNH98-5,研究：,10,年总生存率,(n=202),(n=197),随访,10,年时，,8R+CHOP,使,OS,提高,55%,Coiffier B,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009;114:3741,RICOVER-60,研究设计,随,机,分,组,Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol.2008 Feb;9(2):105-16,N=1222,初治,侵袭性,B-NHL,(DLBCL,:80%,),IPI 0-2,：,60%,IIV,期,6180,岁,RICOVER-60,研究：完全缓解率,完全缓解率*,(%),100,50,0,68%,72%,78%*,76%,6CHOP14,（,n=307,）,8CHOP14,（,n=305,）,8R+6CHOP14,（,n=306,）,8R+8CHOP14,（,n=304,）,8R+6CHOP14,获得最高的,CR,率,*,与,6CHOP14,治疗组相比，,P=0.0069,Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol.2008 Feb;9(2):105-16,RICOVER-60,研究：,3,年总生存率,总生存率,（,%,）,总生存期（月）,*,与,6CHOP14,治疗组相比，,P=0.0181,8R+6CHOP14*(n=306),8R+8CHOP14(n=304),8CHOP14(n=305),6CHOP14(n=307),8R+6CHOP14,的,3,年,OS,提高了,15%,Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol.2008 Feb;9(2):105-16,NCRI UK,研究,0,1,2,3,4,5,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0.0,p,=0.75,时间,(,年,),生存率,N=399,2,年,OS,R-CHOP21,：,83%,R-CHOP14,：,81%,Cunningham et al 2011 J Clin Oncol 29:Abstr 8000,R-CHOP 3,周或,2,周方案均获得一致的,OS,DLBCL,患者的一线治疗推荐,老年,DLBCL,患者的一线治疗推荐：,8R+6CHOP14/CHOP21,年轻,DLBCL,患者的一线治疗推荐：,预后良好的年轻患者,6-8R+4-6CHOP,(aaIPI=0,无大包块,),预后欠佳的年轻患者,8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14,(aaIPI=1,和,/,或有大包块,),年轻高危患者,8R+6-8CHOPE,(aaIPI2),支持的临床研究数据：,MinT,研究随访,6,年的亚组分析,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,无事件生存率,0,24,48,72,96,120,月,P=0.004,84.2%,70.7%,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,无进展生存率,0,24,48,72,96,120,月,76.7%,89.5%,P=0.002,94.8%,88.1%,P=0.017,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,总生存率,0,24,48,72,96,120,预后欠佳,:,aaIPI=1,和或伴大包块,预后良好,:,aaIPI=0,且,无大包块,EFS,PFS,OS,月,预后欠佳的患者疗效仍需提高，提示,6,疗程美罗华疗程不足,M Pfreundschuh et al.2010 ASH,6R-CHOP-like vs.CHOP-like,DLBCL,的一线治疗标准,预后较差,8R+6-8CHOP21,/CHOP(E)14,aaIPI=1,和,/,或伴大包块,13%,预后良好,6-8R+4-6CHOP,aaIPI=0,且无大包块,9%,年轻,(30%,的,DBLCL,患者最终复发,大部分在治疗后早期复发,一部分患者在治疗后,5,年甚至更长时间复发,晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复 发后仍然预后较差,复发,/,难治性,DLBCL,的治疗推荐,二线化疗方案,美罗华,完全或部分缓解,干细胞移植支持下的大剂量化疗,局部放疗,(30-40Gy),病情稳定或进展,临床试验,最佳支持治疗,拟行干细胞移植的患者,二线化疗方案众多，但仍然缺乏标准方案,拟行干细胞移植的患者,DHAP,美罗华,ESHAP,美罗华,GDP,美罗华,Gem OX,美罗华,ICE,美罗华,MINE,美罗华,不计划干细胞移植的患者,临床试验,来那度胺,美罗华,CEPP+,美罗华,EPOCH+,美罗华,中枢神经系统复发的防治,DLBCL,的中枢神经系统复发罕见，,不推荐常规预防,中危、高危患者，尤其是一个以上部位结外累及,或,LDH,升高的患者,睾丸、乳腺淋巴瘤,原则,适应证,并发症的处理,(1),并发症,处理措施,中枢浸润淋巴瘤,脑脊液检查、,CNS MRI,;,化疗、放疗、鞘内注射氨甲喋呤或阿糖胞苷,+,地塞米松,化疗局部反应,局部热敷，硫酸镁湿敷；蒽环类的渗出可局部应用右丙亚胺,骨髓抑制,G-CSF,、,GM-CSF,、,TPO,、,EPO,等集落刺激因子；输血,消化道反应,预防性或联合使用止吐药；止吐药引起便秘可使用润肠剂或灌肠,心脏毒性,控制蒽环类药物的累积总量并使用右丙亚胺保护心脏。柔红霉素总量,500-600 mg/m,2,阿霉素总量,450-550 mg/m,2,表阿霉素总量,900 mg/m,2,，吡柔比星总量,900 mg/m,2,米托蒽醌总量,10,4,，必须抗病毒治疗；至拷贝数下降至,10,3,后才能接受免疫化疗。治疗期间应密切监测乙肝相关指标。,肝肾毒性,加用护肝药；水化、简化尿液，口服别嘌醇，美司钠解毒，必要时血透。,DLBCL,的随访,第一年,每,3,个月,1,次,第二年,每,6,个月,1,次,第三年及以后,每年,1,次,血常规、肝肾功能、,LDH,、,2,-,微球蛋白、,ECG,、肝脏、胰脏、腹膜后,B,超、胸片或,CT,及其他必要检查,总结,CD20,单克隆抗体的出现使,DLBCL,的治疗有了突破性进展。,中国,DLBCL,诊治指南不仅保持了,ESMO DLBCL,指南的权威性，而且有效解决了国际指南不全符合中国实际情况的问题。,我们中国医生应当切实遵循指南，为癌症患者做出更合适的选择，共同提高疾病的治愈率和患者的生活质量。,谢 谢,