第三十八章 抗菌药概论1.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药理学-化学治疗药物,*,化学治疗药物,马世平,Tel,：,02583271507,Email:,spma,1/10/2026,1,药理学-化学治疗药物,化学治疗药物,第三十八章 抗菌药物概论,第三十九章,-,内酰胺类抗生素,第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素,第四十一章 氨基糖苷类抗生素,第四十二章 四环素类及氯霉素类抗生素,第四十三章 人工合成抗菌药,第四十四章 抗病毒和抗真菌药（自学）,第四十五章 抗结核病药及抗麻风病药（？）,第四十六章 抗寄生虫药（？）,第四十七章 抗恶性肿瘤药物（已讲）,1/10/2026,2,药理学-化学治疗药物,化学治疗药物,化学治疗（,chemotherapy)-,病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗的统称为化学治疗。,目的：以药物防治病原体引起的疾病，对病原体有选择性毒性；对宿主无害或少害。,化疗药物,抗微生物药,抗寄生虫药,抗肿瘤药,抗菌药,抗真菌药,抗病毒药,1/10/2026,3,药理学-化学治疗药物,化学治疗药物,化疗药物治疗病原体所致疾病，应注意宿主机体、病原体和药物三者之间在防治疾病中的相互关系。化学治疗学（,chemotherapeutics,）,调动机体的抗病力，发挥药物的作用，减少药物的不良反应及病原体的耐药性。,1/10/2026,4,药理学-化学治疗药物,Fig.38-1,宿主、抗菌药及病原体三者间的相互作用,1/10/2026,5,药理学-化学治疗药物,抗菌药物概论主要内容,抗菌药物的发展简史,常用术语,抗菌药物的作用机制,细菌耐药性,抗菌药物应用的基本原则,1/10/2026,6,药理学-化学治疗药物,化疗药物发展简史,古希腊人用雄蕨（,male fern,）,作为肠道驱虫药,古印度人用大风子,(chaulmoogra),治疗麻风病,我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载,16,世纪水银被用于治疗梅毒,17,世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾,1935,年德国学者,Domagk,报道红色染料百浪多息,(,Prontosil,),对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用,1929 Fleming,（,1929,）发现了青霉菌培养液的抗菌作用,1940,年,Florey,和,Chain,继,Fleming,（,1929,）之后，提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生素“黄金年代”,1/10/2026,7,药理学-化学治疗药物,第一节 抗菌药物的基本内容和常用术语,1/10/2026,8,药理学-化学治疗药物,第一节 抗菌药物的基本内容和常用术语,抗微生物药,(antimicrobial drugs,）,1,用于治疗病原微生物感染性疾病的药物,2,能抑制和杀灭病原微生物,3,对人体细胞没有损害,主要有抗菌药物（,antibacterial drugs,）抗真菌药,(antifungal drugs),和抗病毒药（,antiviral drugs,）,1/10/2026,9,药理学-化学治疗药物,抗菌药物,能抑制或杀灭细菌，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。,包括：抗生素,人工合成抗菌药,1/10/2026,10,药理学-化学治疗药物,抗 生 素,微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，分子量低于,5000,，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。,包括 天然抗生素,如青霉素,G,、红霉素、链霉素,人工半合成抗生素,1/10/2026,11,药理学-化学治疗药物,人工合成抗菌药,喹诺酮类抗菌药,磺胺类抗菌药,其他合成类抗菌药,1/10/2026,12,药理学-化学治疗药物,常用术语,抗菌谱（,antibacterial spectrum,）,抗菌药物的抗菌范围。,广谱抗菌药,对多种病原微生物有效的抗菌药，,如：四环素、氯霉素。,窄谱抗菌药,仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药。,如：异烟肼,1/10/2026,13,药理学-化学治疗药物,最低抑菌浓度,（,minimal inhibitory concentration,MIC,）,在体外培养细菌,18,24 h,后能抑制培养基内病原菌生长的最,低药物浓度。,最低杀菌浓度,（,minimal bactericidal concentration,MBC,）,能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少,99.9%,的最低药物,浓度称为最低杀菌浓度。,常用术语,1/10/2026,14,药理学-化学治疗药物,常用术语,抑菌药（,bacteriostatic,drugs,）,抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的作用。,杀菌药（,bactericidal drugs,）,不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用。,1/10/2026,15,药理学-化学治疗药物,常用术语,化疗指数,（,chemotherapeutic index,，,CI,）,评价化学治疗药物有效性与安全性的指标。,化疗指数,:LD,50,/ED,50,或,LD,5,/ED,95,化疗指数越大，表明该药物的毒性越小。,1/10/2026,16,药理学-化学治疗药物,常用术语,抗生素后效应,（,post-antibiotic effect,，,PAE,）,指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于,MIC,或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。,1/10/2026,17,药理学-化学治疗药物,第二节 抗菌药物的作用机制,1/10/2026,18,药理学-化学治疗药物,细菌的大小与形态,细菌的测量单位：,微米,(m),细菌的形态,球菌,杆菌,螺菌,弧菌,螺形菌,1/10/2026,19,药理学-化学治疗药物,1/10/2026,20,药理学-化学治疗药物,球 菌,双球菌,1/10/2026,21,药理学-化学治疗药物,链球菌,1/10/2026,22,药理学-化学治疗药物,四联球菌,八叠球菌,1/10/2026,23,药理学-化学治疗药物,葡萄球菌,1/10/2026,24,药理学-化学治疗药物,杆 菌,球杆菌,1/10/2026,25,药理学-化学治疗药物,链杆菌,1/10/2026,26,药理学-化学治疗药物,棒状杆菌,分枝杆菌,1/10/2026,27,药理学-化学治疗药物,螺形菌,弧菌,只有一个弯曲,螺菌,有若干个弯曲,弧 菌,螺 菌,1/10/2026,28,药理学-化学治疗药物,第二节 抗菌药物的作用机制,1/10/2026,29,药理学-化学治疗药物,第二节 抗菌药物的作用机制,(,一,),干扰细菌细胞壁的合成,(inhibition of synthesis of cell wall),(,二,),改变胞浆膜的通透性,(interfered the permeability of the,plasmamembrane,),(,三,),抑制蛋白质的合成,(modification of protein synthesis),(,四,),影响核酸代谢,(modification of nucleic acid/DNA synthesis),(,五,),影响叶酸代谢,(interfere the folic acid metabolism),1/10/2026,30,药理学-化学治疗药物,(,一,),干扰细菌细胞壁的合成,细菌细胞壁的特点：,1,、细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，人体细胞不具有。,2,、维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，细胞壁的主要成分为肽聚糖又称黏肽。,3,、革兰阳性菌细胞壁坚厚，多糖肽含量大约,50%,80%,，菌体内渗透压高。,1/10/2026,31,药理学-化学治疗药物,(,一,),干扰细菌细胞壁的合成,4,、革兰阴性菌细胞壁比较薄，多糖肽仅占,1%,10%,，类脂质较多，占,60%,以上。菌体内渗透压低。革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同。在肽聚糖层具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障。,1/10/2026,32,药理学-化学治疗药物,细菌胞壁的构成,1,、,G,+,菌：胞壁为一层均一物细胞壁。,包括：肽聚糖、蛋白、磷壁酸,2,、,G,-,菌：胞壁薄而复杂。,由内到外分为三层：肽聚糖、蛋白、外膜和脂多糖,1/10/2026,33,药理学-化学治疗药物,细胞壁,特殊组分：,G,+,菌特有成分,壁磷壁酸,膜磷壁酸,磷壁酸,膜磷壁酸,壁磷壁酸,形态与结构,1/10/2026,34,药理学-化学治疗药物,脂蛋白,脂多糖,脂质双层,形态与结构,细 胞 壁,G,-,特殊组分：,外,膜,1/10/2026,35,药理学-化学治疗药物,抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N,-,乙酰胞壁酸前体,N,-,乙酰胞壁酸,消旋酶,合成酶,N,-,乙酰胞壁酸五肽,N-,乙酰葡萄糖胺,甘氨酸,二糖聚合物,直链十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,杆菌肽,-,内酰胺类,1/10/2026,36,药理学-化学治疗药物,五肽,交联,桥,五个甘氨酸,聚糖骨架,G,：,N-,乙酰葡萄胺,M,：,N-,乙酰胞壁酸,形态与结构,四肽,侧,链,L-,丙、,D-,谷、,L-,赖、,D-,丙,主要成分 肽聚糖,G,+,菌肽聚糖结构,:,细 胞 壁,1/10/2026,37,药理学-化学治疗药物,聚糖骨架：,同,G,+,菌,四肽,侧,链：,L-,丙、,D-,谷,DAP,、,D-,丙,G,-,菌肽聚糖结构,:,1/10/2026,38,药理学-化学治疗药物,（二）改变胞浆膜的通透性,多肽类抗生素如,多黏菌,素,E,(,polymyxins,),，,含有多个阳离子极性基团和一个含有脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损。,抗真菌药物多烯类的,制霉菌素，两性霉素,B,能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细胞死亡。,1/10/2026,39,药理学-化学治疗药物,（三）抑制蛋白质的合成,细菌核糖体的沉降系数与人体细胞的核糖体的沉降系数不同。,细菌：,70,S,，,可解离为,50,S,亚基和,30,S,两个亚基,人体：,80,S,，,可解离为,60,S,和,40,S,两个亚基,人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同。,抗菌药物能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能。,抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段。,如,氨基苷类、四环素类、红霉素、氯霉素,等。,1/10/2026,40,药理学-化学治疗药物,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,抑制细菌蛋白质合成,1/10/2026,41,药理学-化学治疗药物,（四）影响核酸代谢,利福平,特异性地抑制细菌,DNA,依赖的,RNA,多聚酶，阻碍,mRNA,的合成。,喹诺酮类,抑制,DNA,回旋酶,(,gyrase,),，,抑制细菌的,DNA,复制和,mRNA,的转录。,核酸类似物抗病毒药物,阿糖腺苷,(,vidarabine,),、,更昔洛韦,（,ganciclovir,）,等抑制病毒,DNA,合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。,1/10/2026,42,药理学-化学治疗药物,(,五,),影响叶酸代谢,细菌不能利用环境中的叶酸，而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。,磺胺类和甲氧苄啶,可分别抑制叶酸合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行。,抗结核药,对氨基水杨酸,竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长繁殖。,1/10/2026,43,药理学-化学治疗药物,第三节 细菌耐药性,1/10/2026,44,药理学-化学治疗药物,第三节 细菌耐药性,细菌耐药性,(bacterial resistance),又称抗药性是细菌对抗生素不敏感的现象。,细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。,微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，产生了耐药性。,1/10/2026,45,药理学-化学治疗药物,（一）耐药性的种类,固有耐药性（,intrinsic resistance,）,（,天然耐药性）,获得耐药性（,acquired resistance,）,1/10/2026,46,药理学-化学治疗药物,（一）耐药性的种类,固有耐药（,intrinsic resistance,）,（,天然耐药性）,是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药。,细菌固有耐药性的特点：,是由细菌染色体基因决定,代代相传,不会改变,1/10/2026,47,药理学-化学治疗药物,（一）耐药性的种类,获得性耐药,由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭，如金葡菌对青霉素的耐药。,获得耐药性有更重要的临床意义。,细菌的获得性耐药特点,不再接触抗生素可消失,可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。,1/10/2026,48,药理学-化学治疗药物,（二）耐药的机制,1.,产生灭活抗菌药物的酶,2.,抗菌药物作用靶位改变,3.,改变细菌外膜通透性,4.,影响主动流出系统,5.,改变代谢途径,1/10/2026,49,药理学-化学治疗药物,1.,产生灭活抗菌药物的酶,-,内酰胺酶：（,-lactamase,）,由染色体或质粒介导。对,-,内酰胺类抗生素耐药主要是细菌产生,的,-,内酰胺酶使,-,内酰胺环裂开,而使该抗生素丧失抗菌作用。,氨基苷类抗生素钝化酶：（,aminoglycoside,modifying enzyme,）,细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用。,其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶,（,chloramphenicol,acetyltransferase,CAT,）,灭活氯霉素；产生酯酶（,esterase,）,灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶（,nucleotidyltransferase,）,灭活林可霉素。,1/10/2026,50,药理学-化学治疗药物,2.,抗菌药物作用靶位改变,由于与抗生素结合靶蛋白的改变,细菌与抗生素接触之后产生一种新的靶蛋白,靶蛋白数量的增加,1/10/2026,51,药理学-化学治疗药物,3.,改变细菌外膜通透性,细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白的性质和数量来降低细菌的膜通透性,1/10/2026,52,药理学-化学治疗药物,4.,影响主动流出系统,某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统,(active efflux system),。,流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统（,tripartite efflux system,）。,1/10/2026,53,药理学-化学治疗药物,5.,改变代谢途径,对磺胺类药物耐药的细菌可能与细菌改变叶酸代谢途径有关。,1/10/2026,54,药理学-化学治疗药物,（三）耐药基因的转移方式,突变（,mutation,）,转导（,transduction,）,转化（,transformation,）,接合（,conjugation,）,1/10/2026,55,药理学-化学治疗药物,突变（,mutation,）,发生在以前敏感的细胞。,发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合。,发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子，从而改变靶位，转运蛋白或灭活酶的表达。,1/10/2026,56,药理学-化学治疗药物,转导（,transduction,）,转导由噬菌体完成。,噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌,DNA,，,如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代。,1/10/2026,57,药理学-化学治疗药物,转化（,transformation,）,细菌将环境中的游离,DNA,掺进细菌这种转移遗传信息的方式叫做转化。,1/10/2026,58,药理学-化学治疗药物,接合（,conjugation,）,细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递称之为结合。,编码多重耐药基因的,DNA,可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一。,1/10/2026,59,药理学-化学治疗药物,第四节 抗菌药物应用的基本原则,1/10/2026,60,药理学-化学治疗药物,第四节 抗菌药物应用的基本原则,用药原则：,1,、明确诊断：临床诊断、病原诊断,2,、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应,3,、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态；适量、足时,4,、防止滥用：,1,）杜绝不必要用药：如病毒感染、发热原因不明,2,）避免局部用药,3,）控制预防用药,4,）合理联合用药,1/10/2026,61,药理学-化学治疗药物,第四节 抗菌药物应用的基本原则,1,、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他,部位的溶血性链球菌,2,、传染性疾病流行期：如,SD,预防流脑,3,、预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋,球菌、沙眼衣原体眼炎,4,、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药,5,、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽,预防用药的指征,1/10/2026,62,药理学-化学治疗药物,第四节 抗菌药物应用的基本原则,1.,增强疗效,2.,减少个别药剂量，减少不良反应,3.,延缓或减少耐药性产生,4.,扩大抗菌谱,联合用药,目的,1/10/2026,63,药理学-化学治疗药物,第四节 抗菌药物应用的基本原则,1.,协同作用（增强）：,1+2,3,2.,相加作用：,1+2=3,3.,无关作用：,1+2=2,4.,拮抗作用：,1+2,2,联合用药,结果,1/10/2026,64,药理学-化学治疗药物,第四节 抗菌药物应用的基本原则,药物分类：,繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类,静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类,快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类,慢效抑菌药：磺胺类,通常：,+,、,+,、,+,，但不：,+,+,：协同,+,：相加或协同,+,：拮抗,+,：无关或相加,+,：无关或相加,+,：相加,如何正确地联合用药,1/10/2026,65,药理学-化学治疗药物,第四节 抗菌药物应用的基本原则,肝肾功能不全时的应用,肾：减量，延长用药间隔。不宜用两性霉素,B,、万古霉素、氨基苷类肾毒性大的药物。,肝：不用或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类。,新生儿、早产儿禁用氯霉素。,1/10/2026,66,药理学-化学治疗药物,复习思考题,1.,什么是,抗菌谱、抑菌药、杀菌药、,CI,、,MIC,和,MBC,、,PAE,？,2.,抗菌药物,的主要作用机理是什么？,3.,导致病原微生物对抗菌素耐药的主要机制是什么？,4.,如何合理使用抗菌药物？,1/10/2026,67,药理学-化学治疗药物,第三十八章 抗菌药物概论,END！,1/10/2026,68,药理学-化学治疗药物,天然青霉素的发现,1/10/2026,69,药理学-化学治疗药物,