2022伴随诊断行业研究报告.pdf

前言前言近年，随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，精准医疗逐渐走进人们的视野。靶向药和免疫治疗药物以前所未有的精准缔造了抗癌神话。精准的药物需要精准的诊断，确定了分型才能对点下药，伴随诊断应运而生。如今，伴随诊断已成为用药前不可或缺的检测环节，是体外诊断的核心细分领域，进入商业化阶段。政策上针对伴随诊断进行规范，技术上百花齐放，模式上显现差异化，伴随诊断市场格局已然形成。新的活力源自技术和模式的创新。技术上，主流技术 PCR、IHC、FISH 基因测序或多或少有升级，新兴技术如单细胞技术、质谱、多组学技术显现出新能量，AI 赋能闭环，技术成功应用于临床需要满足怎样的“金标准”？模式上，LDT 在医院试点开始落实、出海增势明显、下基层鲜有尝试、共建实验室充满争议、和药企共同开发逐渐兴起，每一种模式的发展逻辑是什么？接下来的走向会如何？带着问题，我们与超过 15 家企业、近 30 位专家进行沟通，撰写了2022 伴随诊断行业研究报告，主要探讨伴随诊断在肿瘤领域的应用现状及未来趋势。就技术、模式和支付方面，我们得出以下结论：技术上，主流技术与新兴技术共促进。PCR 和基因测序升级至三代，mIHC 可实现多重标记、快速 FISH 杂交更快。单细胞技术从细胞的维度解读分析，质谱是生物大分子研究领域中重要的分析技术。未来，多技术、多组学平台将共同促进行业发展，同时，AI赋能闭环。技术能成功应用于临床除需满足基本特征如灵敏性、稳定性外，还可用标准化、简便性、通量、技术成本、人才成本这 5 个维度衡量技术应用潜力。模式上，LDT 进院即门槛，认可有差异。国内或以 LDT 进院而非设置获批途径的形式建立门槛，不管是以共建实验室，还是与试点医院合作的模式，LDT 进院都是壁垒。壁垒之下，产品的认可度必然不同，大三甲医院试点的 LDT 产品获批难度必然比在二级医院或第三方检测机构试点的获批难度小。同时，LDT 产品在哪里落地将是一个新的衡量标准，就监管难度来说，这一阶段的 LDT 试点医院更容易在公立大三甲医院落实。支付上，医保加速扩容，PCR 或最先迎来集采。结合肿瘤基因检测项目以往的动态，及2022 年 10 月 12 日国家医保局对其纳入医保以及带量采购给予的回应，我们认为，长期来看，肿瘤基因检测项目纳入医保有利于伴随诊断项目在医院的开展。短期来说，NGS因其成本高、大 panel 研发耗资高，医保恐难覆盖。同时，PCR 应用广泛、发展较成熟、成本较低，或最先迎来集采。目录目录第一章 概况：政策逐步规范，超百亿蓝海市场.11.1 政策：国内进入调整期，将不断规范.11.2 融资：近 3 年 53 家获融，最新融资 B 轮最多.31.3 市场：起步晚、发展快、潜力巨大.4第二章 技术：四类主流技术升级，三类新技术加速应用.72.1 主流技术有升级，PCR 和 NGS 是主力.72.2 新技术进行时，多组学雏现.132.3 AI 赋能病理解读和生信分析.19第三章 商业化：出海正当时，和药企共开发方兴未艾.213.1 主流:院内、院外模式互补共存、监管不一.213.2 渠道：出海近年增势明显，下沉尚处早期.233.3 延伸：院内共建实验室、和药企共同开发.28第四章 趋势：LDT 优先落地三甲，伴随诊断医保扩容.344.1 技术：主流技术与新兴技术共促进.344.2 监管：LDT 进院即门槛，认可有差异.344.3 支付：医保加速扩容，PCR 或最先迎来集采.35第五章 企业案例.375.1 迈杰医学打造伴随诊断整体解决方案.375.2 慧算基因布局 AI+精准诊疗，提供全面解决方案.395.3 谱天生物基因-蛋白-代谢“三位一体”多组学分析.415.4 阔然生物布局 NGP+NGS，提供一站式解决方案.435.5 康录生物FISH 和 PCR 共发力，打造精准诊断.455.6 艾沐蒽提供免疫驱动医学解决方案.475.7 赛诺特生物深耕肿瘤诊断，提供病理完整解决方案.49图表目录图表目录图表 1美国伴随诊断政策发展阶段.2图表 2我国伴随诊断政策发展阶段.3图表 3近 3 年涉及伴随诊断领域的企业融资统计.4图表 4全球与中国伴随诊断市场规模.5图表 52018 与 2023 年中国肿瘤市场的疗法分类比例.5图表 6主流技术升级前后特点对比.7图表 7PCR 技术用于伴随诊断获批试剂统计.8图表 8NGS 技术用于伴随诊断获批试剂统计.9图表 9IHC 技术用于伴随诊断获批试剂统计.9图表 10FISH 技术用于伴随诊断获批试剂统计.10图表 11FDA 和 NMPA 获批试剂技术占比统计.11图表 12主流技术及其升级技术成熟度和市场规模分析.13图表 13单细胞测序和质谱流式联合分析.15图表 14主流技术及其升级技术特性分析.18图表 15新兴技术特性分析.19图表 16院内院外模式特点.21图表 17院内院外模式关系.22图表 182019-2022 年上半年我国医疗器械出口各品类情况.24图表 19不同区域市场伴随诊断产品注册难度和成熟度分布.25图表 20伴随诊断下沉基层三阶段.28图表 21伴随诊断产品开发的 3 种模式.30图表 22迈杰医学伴随诊断整体解决方案.37图表 23慧算基因以大数据为核心的综合竞争策略.39图表 24新型纳米颗粒低丰度蛋白富集技术流程.41图表 25阔然生物商业模式布局.43图表 26康录生物快速 FISH 原理.45图表 27艾沐蒽免疫驱动产品.47图表 28赛诺特生物免疫组化完整解决方案.49第 1 页 共 52 页第一章第一章 概况：政策逐步规范，超百亿蓝海市场概况：政策逐步规范，超百亿蓝海市场伴随诊断（Companion Diagnostic，CDx）是精准医疗的重要细分领域，能够为患者提供针对特定治疗药物的治疗反应信息，有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体，从而保证药物的安全性和有效性、提高患者治疗效率并降低无谓的治疗开支。伴随诊断是肿瘤治疗进入靶向、免疫的精准化阶段后的重要产物。基于基因测序的肿瘤伴随诊断，能够一次性针对基因组特定区域进行检测，更快地发现复杂变异，为临床诊疗方案提供更精准的解决方案。据 Jorgensen&Hersom 在 2016年发布的数据，过去 15 年内批准的靶向药物中，有伴随诊断药物的客观应答率（ORR）为 41%-80%，相比之下，没有伴随诊断的药物客观应答率仅为 7%-45%。此外，以 PD-1/PD-L1 类药物为代表的肿瘤免疫治疗取得了较传统疗法更为出色的临床效果，但只有约 20%40%的患者对免疫治疗具有应答，这就需要用到伴随诊断来找到获益的患者群体。伴随诊断涉及的疾病领域可细分为肿瘤学、心血管疾病、中枢神经系统、炎症及病毒学。其中，肿瘤是伴随诊断发展最快的疾病领域，主要原因是肿瘤生物标志物检测方法学的迅速发展，以及越来越多可成药靶点被发现。本章主要分析伴随诊断行业的国内外政策、国内涉及伴随诊断领域的企业近年融资情况、国内伴随诊断市场规模及驱动因素。1.1 政策：国内进入调整期，将不断规范政策：国内进入调整期，将不断规范伴随诊断起源于精准医学，近年在全球有广泛应用。伴随诊断行业起步最早、发展最成熟的是美国，从美国的监管政策来看，药物和试剂盒共同开发是底层逻辑。目前，美国伴随诊断行业的发展已处于成熟期。第 2 页 共 52 页图表 1 美国伴随诊断政策发展阶段图片来源：蛋壳研究院其中，FDA 于 2011 年发布的伴随诊断指南草案指出，伴随诊断试验是一种用于确认药物的安全有效性体外实验，它应该包括以下三方面：确定最有可能受益于该特定药物的患者；区分出那些最有可能受特定药物损害（增加严重不良反应发生率）的患者；监测治疗反应，据此调整方案（如药物使用的时间、剂量、终止等），提高药物有效性和安全性。由此可见，FDA 赋予伴随诊断的功能是用于预测疗效（有效性和安全性）和监测反应。欧盟最早于 2010 年发布药物开发中的反思，在药物基因组学生物标志物和检测方法共同开发这里提到伴随诊断。从 2013 年欧盟议会对伴随诊断试剂定义的修正案，到 2015 年欧盟新版体外诊断试剂法规对伴随诊断试剂的定义，欧盟对伴随诊断的监管政策不断调整，调整后与美国较为接近。于 2017 年明确把伴随诊断器械归为 C 类管理，并对符合性评估规定了特殊要求。日本于 2013 年起陆续发布伴随诊断试剂与药物申请审批通知、伴随诊断与药物开发的技术指引等相关文件，明确伴随诊断试剂的定义以及“个体化药物-伴随诊断试剂”联合开发的注意事项等。我国伴随诊断政策处于调整期，未来将不断规范。我国伴随诊断相关规范的制定起步稍晚，从 2014 年开始先后推出一系列相关技术审查指导原则，2020 年 CMDE发布了基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则(征求意见稿)，与 FDA 指导原则基本思想相似。值得关注的是，2020 年的已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则第 3 页 共 52 页（征求意见稿）中指出伴随诊断试剂的临床试验包括临床检测准确性研究和伴随诊断用途的临床验证两部分。从 2021 和 2022 年的新规我们可以看到，国内也开始鼓励药物和伴随诊断共同开发。整体来看，国内伴随诊断政策进入调整期，并会在将来不断规范，市场处于快速发展阶段。图表 2 我国伴随诊断政策发展阶段图片来源：动脉橙数据库，蛋壳研究院制1.2 融资：近融资：近 3 年年 53 家获融，最新融资家获融，最新融资 B 轮最多轮最多我们对涉及伴随诊断领域的企业融资情况，据不完全统计，从 2020 年至今，共有 53 家涉及伴随诊断的企业获得过融资。我们统计了最新融资轮次，其中 B 轮最多，占 32.7%，除此之外，近 3 年的融资在技术上、模式上多有差异。多以新技术如数字 PCR、单细胞、多组学，以及主流技术的突破为主，模式上，获投的企业多是以多元化而非单一的伴随诊断业务。目前，伴随诊断领域规模较大、完成上市的企业有 3 家。整体来看，伴随诊断商业化相对成熟，头部企业占领先机，新技术、新模式跃跃欲试，大平台和小而美并存，基本的市场格局已然形成。按照最新融资轮次排序，如下：第 4 页 共 52 页图表 3 近 3 年涉及伴随诊断领域的企业融资统计数据来源：动脉橙数据库，蛋壳研究院制1.3 市场：起步晚、发展快、潜力巨大市场：起步晚、发展快、潜力巨大我国伴随诊断起步晚，发展快。据智研咨询，全球伴随诊断市场规模逐年扩大，2019年高达 37.6 亿美元，2016 年至 2019 年的年复合增长率为 25.5%。从市场规模增速上看，该赛道仍处于高速发展阶段。按 25.5%的增速估算，则 2022 年全球伴随诊断市场规模将达 74.3 亿美元，2025 年将达 146.9 亿美元。2019 年我国伴随诊断的市场规模达 27.2 亿元，规模增速逐年攀升，2016 年至 2019 年的年复合增长率为 33.3%，增长呈指数态势。按 33.3%的增长速度估算下，2022 我国伴随诊断的市场规模为 64.4 亿元，2025为152.6亿元。目前我国伴随诊断市场占全球市场体量的比重仍不算高，但自2018年起增速已超全球市场增速，预计未来我国与美国等发达国家伴随诊断的市场规模差距将不断缩小。第 5 页 共 52 页图表 4 全球与中国伴随诊断市场规模数据来源：智研咨询，蛋壳研究院制需求是驱动伴随诊断市场增长的内生因素，政策是利好外生因素。我国伴随诊断市场的驱动因素主要包括两个方面：需求和政策。需求驱动包括药企的需求和患者的需求。首先是药企的需求，药物研发是增长的主要驱动力，药企在做药物研发和临床试验时，需要筛选能获益的人群，这里就需要用伴随诊断产品分型来找到适合的人群。伴随诊断可以增加药物研发成功率、缩短时间。另一方面，对医生和患者来说，精准医疗的需求日益增加。目前，医生在给患者用药前进行伴随诊断已成为共识，同时，用药后的监测也是必须环节，这两个环节极大地促进了伴随诊断行业的发展。据沙利文报告统计，中国的癌症发病人数由 2016 年的 410 万例增至 2021 年的 470 万例，年复合增长率为 2.9%，预计将于 2026 年增至 530 万例，亟需新型干预技术和抗肿瘤药物的出现；同时，接受靶向治疗和免疫肿瘤治疗的中国患者人数在 2018 年达到 130 万，预计到 2023年将达到 330 万，靶向治疗和免疫治疗将占中国肿瘤市场的 41.2。因此，伴随诊断的需求会愈加旺盛。图表 5 2018 与 2023 年中国肿瘤市场的疗法分类比例第 6 页 共 52 页数据来源：沙利文报告，蛋壳研究院制技术支撑方面，近年伴随诊断的快速发展主要基于分子诊断的腾飞，如 PCR、FISH的应用、NGS 的接连突破，除此之外，单细胞测序、质谱等新兴技术的发展，将持续为伴随诊断助力。另外，利好政策是外生推动因素。近年来，伴随诊断作为精准医疗的重要领域，带来了巨大的社会和经济效益，成为国家重点鼓励发展的领域。一方面，NMPA加快了针对靶向疗法和免疫疗法的审批流程；另一方面，从 2020 年国家第一次发布针对伴随诊断的政策以来，2021 和 2022 年政策上鼓励伴随诊断和抗肿瘤药物共同研发，相当于鼓励伴随诊断在临床试验的更早期阶段开始开发，从而增加了伴随诊断的应用场景。目前，伴随诊断产品在北京于 2019 年纳入医保，2022 年 10 月医保局对肿瘤基因检测项目纳入医保以及带量采购给予正式回应，表明“对安全有效、费用适宜且收费标准明确的基因检测项目，也将有望纳入医保”。而肿瘤伴随诊断是肿瘤基因检测的核心领域，这一回应无疑加速了伴随诊断产品被纳入医保的进程，从而助力更广阔的市场。综上，目前伴随诊断在国内已进入商业化阶段，政策上美国相对成熟，国内进入调整期，近 3 年融资频繁，以新技术和新模式为主，国内市场起步晚，但需求驱动明显，发展速度快。国内伴随诊断政策从 2014 年起步，目前进入调整期，初步建立起和药企共同开发的逻辑，接下来将不断规范。据不完全统计，从 2020 年起至今共有 53 家企业获得融资，最新融资轮次 B 轮最多，占 35.8%，这些融资企业在技术上、模式上多有差异。目前，伴随诊断企业大规模和小而美并存，市场格局已然形成。我国伴随诊断起步晚，发展快，近年增速超过全球增速约 8%，预计 2025 年伴随诊断全球市场规模约 146.9 亿美元，国内约 152.6 亿元。伴随诊断需求和政策驱动明显，预计 2023 年，靶向治疗和免疫治疗将占中国肿瘤市场疗法的 41.2，同时，近年 NMPA 加快了针对靶向疗法和免疫疗法的审批流程。伴随诊断市场发展潜力巨大。第 7 页 共 52 页第二章第二章 技术：四类主流技术升级，三类新技术加速应用技术：四类主流技术升级，三类新技术加速应用2.1 主流技术有升级，主流技术有升级，PCR 和和 NGS 是主力是主力目前，伴随诊断领域中应用最广泛的是 PCR 和基因测序，PCR 和基因测序都经历了 2 次升级。PCR 的升级包括二代荧光定量 PCR（qPCR）和三代数字 PCR(dPCR)，三代相比二代主要在定量分析上有优化，应用最广泛的是二代荧光定量 PCR；基因测序的升级包括二代高通量测序和三代单分子测序，三代在读长上更长。同样，应用最广泛的是二代高通量测序 NGS。IHC 在研究指标上比较单一，目前多重荧光免疫组化（mIHC）可实现 7-9 种标志物的染色；FISH 技术检测时间长，目前快速 FISH 技术可将杂交时间由最低 8h 缩短到 2h。上述技术各有特点，在应用上相互补充。我们对这些技术的特点做了梳理如下：图表 6 主流技术升级前后特点对比图片来源：蛋壳研究院2.1.1 主流技术获批盘点：主流技术获批盘点：PCR 获批最多获批最多就目前伴随诊断获批的产品来看，PCR 获批最多。截止 2022 年 10 月 14 日，用于伴随诊断获批的 PCR 试剂为 55 个、NGS 16 个、FISH 27 个，IHC 的 6 个，我们对 PCR、NGS、FISH、IHC 获批情况分别进行了统计。在 PCR 获批的试剂中，除了用于伴随诊断外，还有用于药物基因组、肿瘤辅助诊断、病原微生物等检测。我们针对PCR 获批试剂中用于伴随诊断的产品进行统计，如下：第 8 页 共 52 页图表 7 PCR 技术用于伴随诊断获批试剂统计第 9 页 共 52 页资料来源：国家药监局其中，2018 年燃石医学的“人 EGPR/ALK/BRAF/KRAS 基因突变联合检测”试剂盒成为国内首个获批的 NGS 产品。值得关注的是，目前获批的产品均为小 Panel，大 Panel 的临床试验的复杂度限制了产品获批。具体来看，NGS 在国内的获批情况如下：图表 8 NGS 技术用于伴随诊断获批试剂统计资料来源：国家药监局IHC 获批的产品同样较早，最早在 2014 年，代表的企业有迈新生物等。获批的产品中除了用于伴随诊断外，还有用于激素受体抗体检测等，本次就用于伴随诊断的 IHC 试剂进行统计，具体获批情况如下。我们可以看到，随着免疫治疗在国内的兴起，PD-L1 的检测产品在今年实现获批 2 个。图表 9 IHC 技术用于伴随诊断获批试剂统计资料来源：国家药监局FISH 获批的产品较早，最早在 2014 年，代表的企业有安必平等。获批的产品中除了用于伴随诊断外，还有用于产前诊断等的试剂，本次就用于伴随诊断的 FISH 试剂进行统第 10 页 共 52 页计，具体获批情况如下。在以下的试剂中，针对 PML/RARA、BCR/ABL、HER2、ALK基因突变有明确的药物，其他还没有明确的药物。图表 10 FISH 技术用于伴随诊断获批试剂统计资料来源：国家药监局以上是对主流技术的获批统计，对比 FDA 伴随诊断领域获批的产品，国内没有 CISH、ISH技术下的获批试剂，布局相关技术的企业很少。另外，FDA获批的前三名分别是PCR、IHC、NGS，而国内获批的前三名为 PCR、FISH、NGS，IHC 排名第四，和美国差异较大。随着免疫治疗在国内的兴起，IHC 用于伴随诊断的试剂有望增加。国内试剂的获批量也反映了相应技术或药物的发展情况，具体技术获批的个数和占比情况如下：第 11 页 共 52 页图表 11 FDA 和 NMPA 获批试剂技术占比统计资料来源：FDA，NMPA2.1.2 主流技术升级概述：主流技术升级概述：PCR、IHC、FISH 均有升级均有升级接下来，我们首先对升级后的技术：数字 PCR、快速 FISH、mIHC 的概念、原理和应用做简要说明，然后对全部技术的成熟度、在国内发展时长、在伴随诊断领域市场规模进行分析。数字 PCR 实现了直接定量分析。数字 PCR 是一种新兴的核酸检测技术，通过将每个核酸分子分配到一个独立的空间内，避免选择性扩增对扩增结果的干扰，可实现核酸模板绝对定量、稀有突变检测、拷贝数变异、DNA 甲基化、基因重排等检测功能。由于数字 PCR 可以实现直接定量分析，被称为第三代 PCR。凭借其绝对定量、检测灵敏度高、可在高丰度背景下检测低丰度靶标，及抗干扰性强等优势，数字 PCR 技术在 PCR 检测领域中占据重要地位。过去十年，数字 PCR 市场以每年 20%的增速高速增长，近几年，数字 PCR 市场热闹非凡，国际上，老玩家伯乐、赛默飞持续加注，新玩家凯杰、罗氏纷纷布局。数字 PCR 应用前景广阔，可用于病原微生物检测、肿瘤基因检测、无创产前筛查、测序结果验证等领域。但目前，大多数医院采购的数字 PCR 仪器是用于科研层面，主要是其成本高，目前在临床上未得到普遍应用。数字 PCR 获批的仪器有 22 个，试剂仅 1 个，由南京科维思生物科技股份有限公司于2019 年获批，用于 HER2 基因扩增检测。冰冻免疫组化拓展了 IHC 场景、多重荧光免疫组化技术（mIHC）对 IHC 进行了升级。术中冰冻病理诊断是临床常用的一种术中急诊病理会诊，是外科医生制定手术方案的重要依据，冰冻免疫组化主要用于：（1）确定病变是否为肿瘤以及肿瘤第 12 页 共 52 页良恶性；（2）判断手术切缘是否为阴性；（3）判断肿瘤是否转移到邻近淋巴结或脏器；（4）帮助识别手术过程中某些意外和不确定的可疑微小组织等。冰冻免疫组化与石蜡免疫组化原理基本相同，检测时间可由原来的 3-4h 缩短到15min，大大提高了辅助诊断效率，实现了应用场景的拓展。冰冻免疫组化产品包括一抗、二抗、辅助试剂等，都有针对冰冻免疫组化的专用备案证。该技术可在术中快速完成特异性蛋白标记，获得免疫学诊断证据，避免因术中诊断能力不足造成的手术不充分或过度切除，提高术中冰冻的诊断准确率，减轻医患双方的负担。经过大量的临床应用，冰冻免疫组化在术中冰冻诊断中的作用日益凸显，正逐渐成为术中冰冻病理不可或缺的诊断手段。其中，赛诺特生物的术中快速 PolyStackerPlus 免疫组化检测试剂，在美国赛诺特自主开发的“MicroStacker微聚合物层叠法”基础上，增加了过氧化物酶自主聚合（Poly-HRP）程序，开发出新一代多聚酶偶联化学“PolyStacker”，提升了聚合物的灵敏度和特异性，适用于鼠源或兔源抗体。此外，在病理设备上，赛诺特生物可提供全自动特殊染色仪、快速高通量智能化免疫组化染色机。另一方面，评估肿瘤免疫微环境的检测技术有基因表达谱、流式细胞术和常规的免疫组化，然而，这些检测技术仍存在局限，转录组和流式细胞术虽然可以分析肿瘤免疫微环境中的分子和细胞，但无法获得微环境中分子和细胞的原位空间信息。而常规免疫组化虽然能获得细胞和分子的原位信息，但无法同时获得超过 3种指标和细胞的原位信息和细胞间的相关作用信息。多重荧光免疫组化技术能弥补基因表达谱、流式细胞术和常规免疫组化技术的不多重荧光免疫组化技术能弥补基因表达谱、流式细胞术和常规免疫组化技术的不足足。该技术基于酪氨信号放大原理，可以在一张 FFPE 组织切片中进行多种标志物染色，通过各标志物在细胞上的单表达或者共表达，识别不同细胞亚群。该技术有三大突破：解决了染色环节的抗体来源冲突的问题，可实现 7-9 种标志物的染色；解决了扫描成像环节的串色干扰问题，提高了图片的信噪比；解决了图像分析环节的定量分析标准化的问题。其中，阔然生物于 2020 年在国内开展多重荧光免疫组化技术的临床转化研究，布局整套技术平台，包括 KRMDE 染色试剂盒、KR-HT5 高通量荧光病理切片扫描系统和 KRIAS 医学病理影像分析软件，并开发了 7 款检测产品。同时，阔然生物不断推动仪器、软件以及抗体荧光染料等注册申报。近期，阔然生物与美国 AkoyaBiosciences 达成合作，引进了 PhenoImager HT 仪器并开启仪器注册申报。快速 FISH 有效缩短杂交时间。现阶段主用的 FISH 探针杂交时间是 16 个小时，最短不少于 8 个小时。快速 FISH 产品具有如下技术特点：（1）杂交所需时间为第 13 页 共 52 页可缩减至 2h，与已上市的荧光原位杂交探针试剂盒所需的 1624h 相比，大大减少了荧光原位杂交检测时间；（2）显著的降低非特异性信号，提高探针检测的特异性、灵敏度和准确率。总体来看，快速 FISH 在提高检测性能的同时，可解决出结果慢的痛点。康录生物的快速探针使用新型的抗淬灭技术，在镜下观测时间可长达 30 分钟左右，相比病理科常用的传统探针延长 1/3-1/2的观测时间。同时，公司致力于实现 FISH检测的快速化、自动化和智能化，采用新型生产工艺，康录已实现 FISH 试剂快速化、检测设备自动化的研发生产和销售。据调研，公司将继续研发全自动扫描设备和自动判读 AI 软件，目标是实现样本进、结果出的全自动 FISH 检测。最后，我们对上述技术根据成熟度、在国内发展时长和目前在伴随诊断领域市场规模做出分析如下：图表 12 主流技术及其升级技术成熟度和市场规模分析图片来源：蛋壳研究院总体来看，主流的技术在国内发展基本超过 10 年，其中，NGS 和荧光定量 PCR的市场规模最大、应用最广泛，NGS 在近年的技术中发展潜力最大。商业化方面，荧光定量 PCR 已成熟，NGS 还不成熟。2.2 新技术进行时，多组学雏现新技术进行时，多组学雏现本节中，我们主要介绍目前在伴随诊断应用不够广泛、但极具潜力的技术，分析其在伴随诊断领域可能起到的作用。首先会介绍新技术的概念、原理、在伴随诊第 14 页 共 52 页断中的应用，然后对 AI 赋能伴随诊断闭环做说明。其中，本节介绍的新技术包括单细胞技术（单细胞测序、质谱流式）、质谱以及多组学技术。2.2.1 单细胞技术单细胞技术创新解读细胞异质性创新解读细胞异质性高通量单细胞技术序列可以分为两类，一类是进行基因水平分析的单细胞测序，另外一类是进行蛋白水平分析的质谱流式细胞术。单细胞技术可以帮助药企在单细胞水平上进行高通量药物靶点筛选、药代动力学分析、药效评价等，极大地缩减药物发现周期、节约新药研发成本、优化新药研发管线。（一）（一）单细胞测序单细胞测序基于 NGS 技术，从分子水平揭示细胞奥秘。单细胞测序是基于 NGS 技术，检测单细胞基因组、单细胞转录组、单细胞表观基因组及单细胞蛋白组，提供细胞间差异的高分辨率视图，从分子水平揭示细胞奥秘。其中，单细胞转录组测序是目前应用最为广泛且相对成熟的单细胞测序方法之一。单细胞测序的主要流程包括单细胞制备、单细胞分离和文库制备、测序和初级分析，以及数据可视化和解读。其原理是将分离的单个细胞的微量全基因组 DNA 进行扩增，获得高覆盖率的完整的基因组后进行高通量测序用于揭示细胞群体差异和细胞进化关系。同时，单细胞测序技术的高敏感性也使得稀有细胞的高效和忠实检测成为可能。单细胞测序助力肿瘤用药指导、靶向药开发和肿瘤微环境分析。在肿瘤治疗过程中利用单细胞测序技术来追踪癌细胞表征，有助于解决肿瘤发病途径、耐药性等演变问题，对未来的临床决策和合理设计治疗策略有重要影响。另外，单细胞测序可以帮助识别不同类型癌症的生物标志物，为不明原发灶肿瘤的诊断提供重要依据，在靶向药物开发和肿瘤微环境分析有重大的应用价值。空间组学和系统检测能力是单细胞测序急需攻克的难点。现阶段空间组学的产品形式和形态有多种，包括荧光原位杂交、亚细胞级别的技术等，不同技术需要适应不同场景，单细胞测序在这方面还需改进。目前，即使是 10X Genomics 的系统也只能检测 1500 个左右，相对于全细胞表达基因总量来说还太少，且检出的很多基因相当一部分属于看家基因范畴，限制了单细胞测序向临床方向发展。另外，单细胞测序目前存在上游设备垄断、分选难度大、检测成本高、检测流程复杂、数据解读分析困难等问题，整体处于科研阶段。（二）（二）质谱流式质谱流式结合传统流式和质谱技术，创新检测单细胞异质性。单细胞异质性的重要性已成为共识，传统流式技术在这方面的研究有局限，迫切需要一种更高效、易用、更多第 15 页 共 52 页参数同时检测的流式细胞技术。质谱流式将传统流式技术和质谱技术进行组合创新，致力于实现这个目标。总体来看，质谱流式有以下特点：（1）通道数目非常多，理论上质谱流式目前多达 140 个通道，已经商业化可用的通道数有超过 40 个，大幅度提高了单次可以检测的指标数目；（2）检测分辨率超高，相邻通道之间信号没有干扰，无需进行补偿操作，提高了检测流程的标准化；（3）检测灵敏度极高，能够实现低丰度蛋白的检测；（4）检测信噪比高，以镧系元素作为抗体标签，其在生物界中含量几乎为 0，不会出现背景信号干扰。质谱流式在具体实操过程和传统流式有区别。由于定量方式不一样，其采集速度相较于荧光流式较慢，不超过 1000 细胞/秒。另一方面，在进行免疫细胞精细亚群分析时，若检测百分比非常低的亚群，其需要的样本细胞数目较多，约为百万级；此外，其产生的数据结构更加复杂，需要处理能力更强的分析工具。质谱流式为肿瘤临床用药提供重要指导。质谱流式凭借其超高的通量、灵敏度以及稳定性等优点，适用于免疫、肿瘤、血液、药物和遗传学等众多研究领域。在肿瘤免疫治疗中，质谱流式技术通过对多种标志物组合进行检测，对经免疫应答药物治疗的患者的外周血及肿瘤组织的免疫微环境特征进行表征，有助于对生物标志物特别是蛋白的深入分析，从而更好地评估治疗对免疫系统的影响、寻找预后相关生物标志物、为临床用药提供重要指导。生物体的遗传信息传递从 DNA 到 mRNA 转录再到功能蛋白表达的各个环节都会受到多种因素调控，细胞蛋白表达量与 mRNA 表达量的相关系数大约只有0.36-0.5，而蛋白质是生命功能的直接调控元件。免疫治疗药物开发的靶标均针对于蛋白，质谱流式能从单细胞维度直接检测蛋白质水平的变化，因此，其在免疫治疗药物的伴随诊断领域有广阔的应用前景。宸安生物在关键技术如金属标签试剂和单细胞进样系统等方面有重要突破，其研发的质谱流式系统的多项核心性能如分辨率、灵敏度、检测限、TOF 采样频率等国际领先，量产产品 Starion 星瀚质谱流式系统通过国家卫健委临床检验中心、国家认证认可监督管理委员会认证的专业检测机构对仪器进行了全方位的性能评估，获得二十余项医疗器械和诊断试剂盒注册证。同时，对于关键差异细胞亚群，单细胞测序和质谱流式可从基因和蛋白层面联合分析，从而对单亚群蛋白质组分析，展开差异蛋白分析、表达模式分析、GO 富集分析、通路分析以及蛋白互作。图表 13 单细胞测序和质谱流式联合分析第 16 页 共 52 页图片来源：蛋壳研究院2.2.22.2.2 质谱质谱分析蛋白的强大工具分析蛋白的强大工具质谱，指将样本中各组分电离，生成不同荷质比的离子，经电场作用形成离子束进入质量分析器，不同质荷比的离子聚焦在不同点上得到质谱图，从而确定其质量进而进行组分的定性分析。谱峰强度与化合物含量有关，据此进行定量分析。质谱助力临床蛋白质组学上的标志物开发。与传统免疫分析方法相比，质谱可以在蛋白质组层面对某种疾病进行整体、全面地分析，包括蛋白翻译后修饰和源自基因组畸变的变体。一次质谱分析可以同时准确测定数十种蛋白，实现多项指标联合检测的目的，质谱通过测定目标蛋白的特异性肽段的水平来准确地表征目标蛋白的水平，其特异度更好。这些优势不仅巩固了基于质谱的临床蛋白质组学在标志物开发方面的优势，而且加速了其向常规分析和临床实践的转变。质谱和色谱联合使用可为肿瘤诊断、治疗提供重要指导。在代谢组学研究中，质谱和色谱联合使用可提高分离能力和灵敏度。代谢变化发生在肿瘤细胞和正常细胞之间表现为增殖、侵袭、转移等特点。所以，使用生物质谱、代谢组学方法分析患者的代谢水平，不仅能进行肿瘤生物标志物的分析，也能为肿瘤诊断、治疗提供重要指导。核酸质谱技术助力肿瘤基因检测。基因检测的方法很多，但这些技术使用期间耗时、耗力，成本也较高，还需要研发新技术。核酸质谱技术是将 MALDI-TOF-MS作为基础，涵盖 PCR 技术的灵敏度、芯片技术的高通量和质谱技术的高精确特点。第 17 页 共 52 页目前，核酸质谱主要应用在单核苷酸多态性、基因融合、DNA 甲基化以及高通量检测。如使用 RT-PCR 和质谱技术对非小细胞肺癌患者 EGFR 基因突变情况进行检测时发现，两者检测结果一致，故临床应用质谱技术可对患者的基因突变状态进行快速检测，且该方法的成本低，具有高通量、高灵敏度和全自动化特点。2.2.3 多组学技术多组学技术系统性思维实现更精准系统性思维实现更精准多组学技术雏现，体现生物学的系统研究思想。组学（Multi-omics）研究是探究生物系统中多种物质之间相互作用的方法，包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学等，这些物质共同影响生命系统的表型、性状等。随着高通量测序技术的发展，组学研究不断深入，通过对各组学进行高通量测序并对数据整合研究，可以全面和系统地了解基础研究、临床诊断和药物研发等领域中多种物质的相互关系。为网络生物学、系统生物学的研究提供重要的技术手段。多组学技术的应用，体现了生物界认识上从还原论到系统论的过渡。多组学技术中，肿瘤是最先应用领域。在多组学研究中，人们从多分子层次出发，从多维度呈现生物系统中立体的生物学过程。更重要的是，多组学还提供了不同细胞和组织类型随时间变化的动态视图，而不仅是基因组的单独静态快照。这将使人类更为全面地了解身体状况，推动个性化医疗的发展。生物学家 Jean-Franois Deleuze 说：“将多组学应用于癌症相对容易。”这里的“容易”是因为肿瘤样本可以很直接地获取。但是，其他许多本可从多组学方法中获益的疾病，其组织样本和相关表型数据却存在短缺。另一方面，肿瘤市场的规模庞大且相对成熟，所以，肿瘤将是多组学技术的最先应用领域。多组学技术可提高诊疗精准度。多组学整合分析的常见思路为：筛选各种目标生物分子，再根据系统生物学的功能层级逻辑，分析目标分子的功能，对转录、蛋白和代谢等数据根据协同网络、协同调控逻辑进行整合分析。通过数据的整合分析，相互验证补充，最终实现对生物变化大趋势与方向的综合了解，提出分子生物学变化机制模型，并筛选出重点代谢通路或者蛋白、基因、代谢产物进行后续深入实验分析与应用，找到最精准的标志物，从而实现更精准的诊疗。目前，多组学技术还在临床转化阶段，但是，我们也看到业内对多组学价值的肯定，期待其进一步应用于临床，发挥系统的作用。比如，谱天生物基于 NGS、LC-MS/MS、NMR 的临床检测分析平台，对实体瘤患者“基因-蛋白-代谢”多组学信息进行采集、整合分析，弥补单基因检测受益率第 18 页 共 52 页低的局限，有效识别基因功能异常、致癌分子通路异常及肿瘤代谢微环境，将靶向用药、化疗疗效、遗传风险、免疫治疗和营养治疗等临床诊疗方案的精准度推向更高水平。据调研，其靶向药物适合率相较单基因组学可实现数以倍计的提升。2.2.4 技术应用需满足技术应用需满足“金标准金标准”技术能成功应用于临床需要满足一些特性。首先要满足临床相关性、灵敏性、稳定性这些基本特征，除此之外，还要满足一些特征才能广泛应用于临床。我们通过专家调研选取了 5 个指标，分别是标准化、简便性、通量、技术成本、人才成本。其中，标准化指技术的注册获批规则的完善程度，简便性指技术是否容易操作。接下来我们分别对主流技术包括 PCR、IHC、FISH、NGS 及其升级技术包括数字 PCR、mIHC，还有新兴技术包括单细胞测序、质谱流式、质谱、多组学技术进行这 5 个维度的评分。整体来看，主流及其升级技术中 PCR 的标准化、简便性程度最高，NGS 的通量最大，IHC 的成本最低；新兴技术的标准化程度普遍较低、成本较高，距离成功应用在临床还有一段距离，当然，这个是大多数新兴技术在应用时会呈现的特点。具体评分如下图：图表 14 主流技术及其升级技术特性分析图片来源：蛋壳研究院第 19 页 共 52 页图表 15 新兴技术特性分析图片来源：蛋壳研究院2.3 AI 赋能病理解读和生信分析赋能病理解读和生信分析AI 在伴随诊断中的应用主要是赋能闭环。从伴随诊断产品的开发到伴随诊断产品的使用，在伴随诊断产品开发上的应用主要体现在 AI 可以帮助发现创新标志物、进行生信分析，在伴随诊断产品使用上的应用主要体现在解读分析病理。目前阶段主要用在解读分析病理上，用于辅助诊断，解决临床上的需求。AI 解读病理在速度、准确率、多重分析上均具有优势。目前对样本检测后的分析和解读是由医生来完成的，在数量和质量上存在问题。一方面临床医生的数量不够，远远无法满足现有肿瘤患者诊断需求；另一方面，从质量上，现在的生物标志物判读复杂度比之前难度高，量化情况下医生的重复性低。从这个角度看，AI 是可以辅助、替代医生，一旦把模型训练好，仪器的重复性能解决数量和质量问题。另外，随着技术的发展、生物标志物的发掘，可能需要对患者分析多个生物标志物，病理医生基本无法完成综合分析与量化，AI 则可以实现多重分析、预测模型等，解决复杂问题。例如，中枢神经系统肿瘤（胶质瘤，髓母细胞瘤等）存在多种分子亚型，涉及的标志物包括突变、结构变异、表达谱等多组学数据。基于 AI 的生信分析助力