分子靶向抗肿瘤药物ppt课件.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/7/25,#,2017,分子靶向抗肿瘤药物,1,前 言,PREFACE,分子靶向药物极大改变了肿瘤等适应症的治疗局面：,副作用小、疗效显著，极大改善患者生存质量的优势,。,本课程全面介绍了传统抗癌药物，分子靶向药物以及药物的研发，并介绍了今年最新的一些相关进展。希望能对在座的同学及老师能有帮助与启发。,2,二,.,分子靶向抗肿瘤药物,一,.,传统抗肿瘤药物,三,.,靶向抗肿瘤药物的研发,四,.,展望,目录,CONTENTS,3,一,.,传统抗肿瘤药物,4,手术治疗,放射治疗（放疗）,化学药物治疗（化疗）,免疫疗法,基因疗法,恶性肿瘤的治疗手段,传统抗肿瘤药物,内容提要,5,生物烷化剂（直接影响,DNA,）,化学药物的分类,抗代谢药物（干扰核酸生物合成）,抑制蛋白质合成与功能的药物,靶向抗肿瘤药物,传统抗肿瘤药物,内容提要,6,双,-,（,2-,氯乙基）硫醚，,即,芥子气,上世纪,40,年代，人们发现用作化学武器的芥子气,具有抗癌活性,，但其毒性过大，不宜用作药物。,抗肿瘤药物,生物烷化剂,芥子气具有抗肿瘤活性,7,第一种抗癌药物,氮芥,L.,古德曼,A.,吉尔曼,毒性比芥子气大大降低，具有良好的抗肿瘤活性。,芥子气,氮芥,抗肿瘤药物,生物烷化剂,8,进入人体后形成带正电荷的分子，主要与,DNA,或,RNA,中的鸟嘌呤第,7,位的,N,原子发生,共价,结合，造成,DNA,的双链内的交叉联结或,DNA,的同链内不同碱基的交叉联结。对,G1,期和,M,期,细胞有显著杀伤作用。,氮芥的作用机理,抗肿瘤药物,生物烷化剂,9,抗肿瘤药物,生物烷化剂,应用：,是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物，至今仍应用于霍奇金淋巴瘤的临床治疗。,副作用：,恶心，呕吐，静脉炎；骨髓抑制；脱发等。,氮芥的应用,10,抗肿瘤药物,生物烷化剂,N-,甲酰溶肉瘤素,环磷酰胺（,N-,甲酰溶肉瘤素）,前药：,在体外不具有生物活性，在生物体内经代谢产生活性物质发挥其作用。,11,抗肿瘤药物,生物烷化剂,N-,甲酰溶肉瘤素,正常组织中：,O,2,作用下氧化生成不具活性的代谢物最终排除体外。,肿瘤组织中：,缺氧，易生成,磷酰氮芥,（有抗癌活性）和,丙烯醛,。,肝脏中,环磷酰胺的作用机制,12,抗肿瘤药物,生物烷化剂,应用：,广谱抗肿瘤药。主要用于急性淋巴白血病、卵巢癌、乳腺癌、恶性淋巴癌、小细胞肺癌等,副作用：,出血性膀胱炎，由,丙烯醛,导致，可配合使用,2-,巯基乙醇磺酸钠,降低副作用。恶心，呕吐，静脉炎；骨髓抑制；脱发等（,较轻,）。,环磷酰胺的应用,13,抗肿瘤药物,生物烷化剂,药物在体内形成具有活泼亲电性基团的化合物，与细胞的生物大分子（尤其是,DNA,）中的富电子基团（氨基，巯基，羧基等）发生,共价,结合，使其丧失活性，导致细胞死亡。对,G1,期和,M,期,细胞作用明显。,生物烷化剂,这类药物还包括顺铂，氮甲酰溶肉瘤素等。,14,抗肿瘤药物,抗代谢药物,U,racil,5-FU,F,与,H,原子为电子等排体；,半径相似，分别为,1.35A,和,1.2A,；,C-F,键更稳定，在代谢中不易被分解,。,5-,氟尿嘧啶,15,抗肿瘤药物,抗代谢药物,氟尿嘧啶的作用机理,进入人体后代谢形成,FUMP,，,FUDP,，,FUTP,等产物，,竞争性抑制核酸代谢相关酶活性,，或,错误掺入核酸中造成链终止,，,扰乱核酸的合成,。,16,抗肿瘤药物,抗代谢药物,d,U,MP,d,T,MP,5,，,10,次甲基四氢叶酸,胸苷酸合成酶（,TS,）,17,抗肿瘤药物,抗代谢药物,应用：,广谱抗肿瘤药物，治疗实体瘤的首选药物，对消化道癌和乳腺癌疗效好。,副作用：,恶心，呕吐和腹泻；骨髓抑制，脱发；口腔及胃肠道溃疡；小脑缺陷，心率失常等。,氟尿嘧啶的应用,18,抗肿瘤药物,抗代谢药物,次黄嘌呤,巯嘌呤,胸腺嘧啶,5-,碘尿嘧啶,其它抗癌的核苷类药物,胞苷,阿糖胞苷,磺巯嘌呤钠,1,上海药物研究所、中国科学院上海生物化学研究所、上海第十二制药厂溶癌呤临床试用协作组,.,溶癌呤,(AT-1438),抗癌作用的研究,J.,中国科学,1977,(03):281-288.,19,抗肿瘤药物,抗代谢药物,病毒唑,(,利巴韦林,),鸟苷,广谱类核苷抗病毒药物，干扰病毒复制所需的,RNA,的代谢。具有严重的致畸副作用，育龄期女子慎用。,抗病毒的核苷类似物,(1),20,抗肿瘤药物,抗代谢药物,齐多夫定（,AZT,）,脱氧胸苷,（,dTMP,）,体内代谢为,AZTTT,，可竞争性抑制,病毒逆转录酶,对,dTTP,的利用，且比与正常的细胞,DNA,聚合酶,结合能力高约,100,倍。用于治疗,AIDS,。,抗病毒的核苷类似物,(2),21,抗肿瘤药物,抗代谢药物,抗代谢药物,与体内基本代谢物（叶酸，碱基或核苷）结构类似，使其竞争性地抑制代谢物相关酶。,或掺入生物大分子的合成当中，对其合成进行干扰。,对处于,S,期,的肿瘤细胞及被病毒侵染的细胞有很好的抑制作用。,22,紫杉醇,1967,年，,Dr.Wall,从,红豆杉树皮,中分离到紫杉醇，收率,0.014%,。,1971,年，,M.C.,瓦尼,解析出紫杉醇结构。,抗肿瘤药物,抑制蛋白功能的药物,23,1979,年，生物学家,S.,霍维茨,发现紫衫醇的靶点是,微管蛋白,。,结合在聚合状态的微管蛋白上，,抑制微管解聚,，从而抑制处于,M,期,的细胞,。,1984,年，美国国家癌症研究所进行一期临床实验，表明紫杉醇对,卵巢癌、乳腺癌,有非常好的疗效。,但由于其在自然界中含量过低，使其成药十分困难。,紫杉醇抗癌活性研究,抗肿瘤药物,抑制蛋白功能的药物,24,抗肿瘤药物,抑制蛋白功能的药物,10-,脱乙酰基巴卡丁,III,1989,年，佛洛里达州立大学的,罗伯特,霍尔顿,教授从英国紫衫的,树叶,中提取出该物质，并以此物质为中间体研究出一条人工合成紫杉醇的路线。,紫杉醇的人工合成,25,由于人工合成反应收率较低，药用紫杉醇的,价格高昂,。国际市场售价约为,450,美元,/g,（,3.7,元,/mg,）,。,期待未来能通过,植物细胞工程,和,基因工程,等手段降低生产成本。,抗肿瘤药物,抑制蛋白功能的药物,进口紫杉醇,100mg,，国内售价约,6000,元,价格依然昂贵,26,传统抗肿瘤药物,不但对癌细胞有抑制和杀伤作用，对快速增值的正常细胞也有较强的抑制作用。,头发表皮细胞,脱发,胃肠道上皮细胞,恶心，呕吐，腹泻,胃肠道溃疡,骨髓细胞,骨髓抑制,白细胞下降,传统抗癌药物的局限性,27,二.,分子靶向抗肿瘤药物,28,分子靶向抗肿瘤药物,所谓的,分子靶向抗肿瘤药物,，是在细胞分子水平上，针对,已经明确的靶点,来设计相应的治疗药物，药物进入体内会,特异,地选择致癌的,突变靶点,来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。,分子靶向抗肿瘤药物,29,分子靶向抗肿瘤药物,应用：,需要对癌症患者进行测序，根据其病变靶点进行个性化治疗。,背景：,2001,年,2,月，人类基因组草图绘制完成。,分类：,可分为,单克隆抗体,（蛋白质）和,激酶抑制剂,（小分子）两大类。,30,分子靶向抗肿瘤药物,截至,2016,年,6,月，共有,72,种分子靶向抗肿瘤药物获得美国,FDA,批准上市。,现状,2016,年，,Nature Review,专文介绍了,FDA,批准的,45,款（,16,款单抗和,26,款激酶抑制剂）抗肿瘤靶向药物。,Gharwan H,Groninger H.Kinase inhibitors and monoclonal antibodies in oncology:clinical implicationsJ.Nature Reviews Clinical Oncology,2016,13(4):209.,（左图为,PDF,文献可直接打开）,31,分子靶向抗肿瘤药物,32,分子靶向抗肿瘤药物,33,分子靶向抗肿瘤药物,34,分子靶向抗肿瘤药物,国内售价约,4000,元每支,利妥昔单抗（,Rituxan,）,1997,年上市，首款单抗靶向抗肿瘤药物，用于,CD20,阳性,的非霍奇金淋巴瘤等。,35,分子靶向抗肿瘤药物,国内零售：,12000,元每盒,2000,年上市，首款分子靶向激酶抑制剂。用于,费城染色体阳性（,Bcr-Abl,）,的慢性粒细胞白血病（,CML,）和恶性胃肠道间质瘤（,GIST,）。,伊马替尼（格列卫）,36,分子靶向抗肿瘤药物,1.,治疗效果显著,2.,副作用大为降低,1.,必须有相应的治疗靶点,优势：,劣势：,2.,价格高昂,相比传统化疗药物：,37,分子靶向抗肿瘤药物是如何研发的呢,分子靶向抗肿瘤药物,38,三,.,靶向抗肿瘤药物的研发,39,1.,靶点确认,2.,靶点结构解析,3.,化合物合成,4.,活性化合物筛选,5.,药学研究,6.,制剂开发,7.,临床试验,8.,新药申请,9.,批准上市,新药研发到上市,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,40,研发到上市：,10 17,年,平均花费：,10,亿美元,成功率：,10%,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,What takes?,41,研发实例：,Vemurafenib,（维罗非尼）,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,激酶抑制剂，,2012,年上市,42,在分析了数千份来自,恶性黑素瘤（,malignant melanoma,）,病人的生物样本后，科学家们发现有约半数病人的,BRAF,基因,发生突变。,药物靶点的发现,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,43,Helen D,Bignell G R,Charles C,et al.Mutations of the,BRAF gene in human cancerJ.Nature,2002,417(6892):949-54.,关于,BRAF,突变的文献,2002,年,Nature,上发表了关于人类肿瘤中,BRAF,基因,突变的文章，为新的药物靶点提供了依据。,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,44,The,protein kinase,BRAF is a serine/threonine specific protein kinase and a member of the,RAF family,that includes ARAF and CRAF(also known as RAF1).RAF kinases act downstream of RAS and are responsible for MAPK/ERK kinase(MEK)and extracellular regulated kinase(ERK)activation in the mitogen-activated protein kinase,(MAPK)pathway,a conserved signalling cascade that controls,cell proliferation and survival,.,1,2,1.Wellbrock,C.;Karasarides,M.;Marais,R.Nat.Rev.Mol.,Cell Biol.2004,5,875.2.Garnett,M.J.;Marais,R.,Cancer Cell 2004,6,313,何为,BRAF,基因,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,45,MAPK,信号通路,Fig.1.Overview of the RAS/RAF/MEK/ERK signaling pathway.Upon binding of growth factors(GF)to receptor tyrosine kinases(RTK),RAS becomes activated at the plasma membrane via GRB2 and SOS.Activated RAS recruits RAF to the plasma membrane where it in turn becomes activated.RAF phosphorylates and activates MEK,which in turn phosphorylates and activates ERK.Activated ERK mediates various cellular responses,such as,proliferation,survival,and differentiation,.,Dhomen N.BRAF signaling and targeted therapies in melanoma.,Hematol Oncol Clin North Am 2009;,23:529-45,ix.DOI:10.1016/j.hoc.2009.04.001,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,46,G,T,G,G,A,G,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,47,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,48,The most common BRAF mutation is a glutamate for valine substitution at position 600(,V600E,BRAF,).This mutant BRAF is,500 fold,activated and drives constitutive activation of the signalling pathway:the activated BRAF deregulates signals downstream in the MAPK/ERK pathway leading to alteration of gene expression that regulates cell proliferation and survival,thus,contributing to oncogenesis,.,5,6,5.Hoeflich,K.P.;Herter,S.;Tien,J.;Wong,L.;Berry,L.;Chan,J.;OBrien,C.;Modrusan,Z.;Seshagiri,S.;Lackner,M.;Stern,H.;Choo,E.;Murray,L.;Friedman,L.S.;Belvin,M.,Cancer Res.2009,69,3042.,6.Wan,P.T.;Garnett,M.J.;Roe,S.M.;Lee,S.;Niculescu-Duvaz,D.;Good,V.M.;Jones,C.M.;Marshall,C.J.;Springer,C.J.;Barford,D.;Marais,R.,Cell 2004,116,855.,BRAF,基因的突变,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,49,Summary of Reported Incidence of BRAF Mutations in Malignant Melanoma Samples,（,Partial,）,Dhomen N.BRAF signaling and targeted therapies in melanoma.,Hematol Oncol Clin North Am 2009;,23:529-45,ix.DOI:10.1016/j.hoc.2009.04.001,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,50,BRAF mutations are present in approximately,7%,of human cancers,occurring with high frequencies in,malignant melanoma(3070%),thyroid cancer,(,甲状腺癌,),(3050%),colorectal cancer,（结肠癌）,(520%),and,ovariancancer,（卵巢癌）,(30%),.,4,4.,Helen D,Bignell G R,Charles C,et al.Mutations of the,BRAF gene in human cancerJ.,Nature,2002,417(6892):949-54.,BRAF,基因的突变在癌症中的分布,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,51,BRAF,蛋白的结构解析,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,52,利用生物信息技术和计算机技术建立药效团模型,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,53,药效团模型与小分子模拟匹配,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,54,软件预测小分子配体与靶点的匹配结果,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,55,小分子药物的“图书馆”,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,56,Cutting-edge 3D Technology in Drug Design,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,57,活性分子的改良,在分子母核上增减或改变化学基团，不断重复此过程来改良活性分子，并进行筛选，直到得到理想的活性分子,。,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,58,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,59,药学研究,目的：,评估药物的药理作用，安全性和毒性，药物的,吸收、分布、代谢和排泄,情况（,ADME,）。,阶段：,临床前研究,和,临床研究。,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,60,分子靶向抗肿瘤药物,61,体外试验：,检验,代谢稳定性,和,药物互作,。,体内试验：,一般在小鼠，兔子，狗，猪，灵长类等一系列动物模型上完成。评估化合物的,有效性和安全性,。,过程：,通过一系列的体外，体外及临床试验。,临床前研究（动物）,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,62,通过动物实验后，将化合物开发为适合的药物制剂（片剂，注射剂，栓剂，雾化剂等）。,获批,后即可进入人体的临床试验。,临床试验（,Clinical Trail,）：,一般分为,I,、,II,、,III,期,临床试验和药物生物等效性试验以及人体生物利用度试验等。进一步评估药物在人体中的有效性和安全性。,临床研究（人体）,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,63,I,期,临床：,20-100,例，健康受试者，安全性评价。,期,临床（临床监测）：,药品获批,上市后,进行，,2000,例 以上并接受社会性考察。,II,期,临床：,100-300,例，病人志愿者，有效性评价。,III,期,临床：,1000-5000,例，病人志愿者，进一步评价。,临床试验,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,64,经过一系列体外体内试验及临床试验，最终,5,号化合物,Vemurafenib,（维罗非尼）,于,2012,年,2,月,20,日，获得欧盟审批上市，市场名为,Zelboraf,，随后美国,FDA,也批准其上市。,维罗非尼上市,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,65,维罗非尼上市反馈良好,分子靶向抗肿瘤药物,研发与上市,66,大分子物质的跨膜运输,生命科学,有机化学,药学,医学,信息技术,靶点的确认,:,基因分析、信号通路、结构解析,药物设计,:,靶点与药物分子的模拟匹配、,3D,模拟,合成方法：,药物分子的合成与生产,药理、药代、药动：,体内体外实验,临床,应用,与反馈,数据,收集,67,展望,药物抗击肿瘤的最新进展,68,内容提要,1.,传统化疗药物的靶向改进,2.,基因疗法,分子靶向抗肿瘤药物,展望,3.,最新动态,69,传统化疗药物的靶向改进,分子靶向抗肿瘤药物,展望,70,分子靶向抗肿瘤药物,展望,71,分子靶向抗肿瘤药物,展望,颜德岳，高分子化学家。,上海交通大学,教授。,1937,年生于浙江永康。,1961,年毕业于南开大学化学系，,1965,年吉林大学化学系研究生毕业。,1972,年至,1980,年期间上海化工学院四川分院（现四川理工学院）有机系任教。,2002,年获比利时,Leuven,天主教大学自然科学博士学位。,2005,年当选为,中国科学院院士,。,2008,年受聘青岛科技大学特聘教授。,2015,年受聘担任四川理工学院名誉校长。,颜德岳院士,72,分子靶向抗肿瘤药物,展望,73,分子靶向抗肿瘤药物,74,实体瘤的,EPR,效应,实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差,淋巴回流缺失,造成,大分子类物质和脂质颗粒,具有选择性高通透性和滞留性,这种现象被称作实体瘤组织的,高通透性和滞留效应,。,（,enhanced permeability and retention effect,，,EPR,）,分子靶向抗肿瘤药物,展望,75,分子靶向抗肿瘤药物,76,分子靶向抗肿瘤药物,77,分子靶向抗肿瘤药物,展望,78,分子靶向抗肿瘤药物,79,分子靶向抗肿瘤药物,80,分子靶向抗肿瘤药物,81,分子靶向抗肿瘤药物,展望,基因疗法,82,为了避免感染，大卫,维特（,David Vetter,）在一间塑料房间里生活了,12,年。他生来缺乏免疫系统，,1984,年死于骨髓移植的并发症。,分子靶向抗肿瘤药物,展望,83,重度联合,免疫缺陷,症（,ADA-SCID,），这种罕见的疾病使新生儿几乎完全丧失抗病毒、细菌、霉菌的能力。,1976,年美国的一部影片描述了这些婴儿在保护性塑料罩内的短暂生命过程，因此这些患儿也被称为“,泡泡男孩,”。,缺少正确的,腺苷脱氨酶基因,的儿童生下来几天内就可能患上危及生命的感染。目前的疗法是,骨髓移植,这种治疗本身就有致死可能，或者是,终生依赖,5000,美元一瓶的替代酶。,分子靶向抗肿瘤药物,展望,Bubble Baby,84,制药巨头葛兰素史克（,GSK,）研发了这款叫做,Strimvelis,的基因药物。,Strimvelis,使用了“修复替代”方案，具体做法是：医生先从病人的骨髓中取出一部分干细胞，将其与病毒浸泡在一起，使一份正确的腺苷脱氨酶基因样本被转移到干细胞中。,Strimvelis,基因药物,分子靶向抗肿瘤药物,展望,85,早在,2000,年，伦敦和法国的研究团队已经治愈了一些患有,X,染色体重症联合性免疫缺陷症（“泡泡男孩”）的儿童。但是一些患儿由于基因嵌入了错误位置而患上白血病。,基因疗法治疗,ADA-SCID,的历史,Great Ormond Street Hospital,，,UK,分子靶向抗肿瘤药物,展望,86,2016,年,5,月,Strimvelis,获批上市,59.4,万欧元,分子靶向抗肿瘤药物,展望,87,88,分子靶向抗肿瘤药物,展望,最新动态,2017,89,分子靶向抗肿瘤药物,展望,FDA,批准首个不区分肿瘤来源的抗癌疗法,2017,年,5,月,23,日,，据官网消息，美国,FDA,批准了默沙东公司的“明星”,PD-1,抗体,Keytruda,用于治疗携带一种特定基因特征的任何一种实体瘤。,这是美国,FDA,批准的首款不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。,90,分子靶向抗肿瘤药物,展望,随着过去,20,多年来人们对肿瘤认识的不断加深，人们逐渐意识到，许多癌症的患者群体可以做进一步的细分,癌症不再是简单地用肺癌、乳腺癌、结直肠癌等,发病部位,来进行区分，而是需要基于组织学形态与,生物标志物,等因素进行重新定义。在这过程中，微卫星不稳定性（,MSI,）、,BRAF,、,PD-L1,等全新的生物标志物纷纷问世，特异性地对癌症患者进行区分。,Keytruda,上市，里程碑式的意义,里程碑！,91,分子靶向抗肿瘤药物,展望,6,月,3,日,ASCO,年会召开,92,分子靶向抗肿瘤药物,展望,93,分子靶向抗肿瘤药物,展望,过去的二十多年里，美国等国家的癌症总体死亡率下降了,25%,；,94,在,2011,年到,2016,年期间，全球有,68,款抗癌新药上市，涵盖,22,种适应症。其中分子靶向药物占到的比例高达,90%,。,95,分子靶向抗肿瘤药物,展望,96,目前处于中后期研发阶段的抗肿瘤新药分子共有,631,款,。,激酶抑制剂,单克隆抗体,两种分子靶向药物占,87%,97,结束语,我们处在一个充满奇迹的时代，快速发展科技给人类带来了新的希望。,曾经，癌症是不治之症。但随着抗癌手段的不断更新，尤其分子靶向药物等新一代的治疗方法的出现，人类全面战胜癌症的那天不再遥不可及。相信在座的每一个人都将见证这一天的来临！,编者 许凯,2017,年,6,月,6,日,98,感谢聆听,Present By Kyle Xu,99,