2022再生医学行业研究报告.pdf

REP RT2022细胞、材料、组织工程，构建再生医学的黄金三角再生医学行业研究报告2/91前前 言言“没有一个学科是无中生有的，每一个科学发展都与人类需求息息相关，再生医学再生医学，将将给人类社会带来巨大的变化。给人类社会带来巨大的变化。佰鸿集团/佰傲再生首席战略顾问 金岩教授“再生医学是一个相对宽泛的概念，其实有很多细分方向都可以归纳到这一领域有很多细分方向都可以归纳到这一领域中中。”红杉中国董事总经理 顾翠萍“要实现长生不老需要两个必要的条件，肉体的复制和灵魂的下载，再生医学就是在实再生医学就是在实现人类的肉体复制现人类的肉体复制。”华方资本创始人 罗王倩“我导师曾经跟我讲过，silksilk is is everythingeverything，丝素蛋白可以做一切丝素蛋白可以做一切。我最开始其实还是有一点质疑这句话的，但是后来我发现这句话是非常到位。”复向医疗 CEO 刘也卓“通过建立国家标准建立国家标准，建立创新材料开发平台去引领再生材料发展建立创新材料开发平台去引领再生材料发展。在全球医美应用材料来讲，这属于是进入第一队列。”思元医疗创始人之一 张建军“再生医学是继药物治疗和手术治疗后的第三次医学革命继药物治疗和手术治疗后的第三次医学革命。我们坚信，它会直接或间接地影响我们每个人。为此，我们团队将致力于运用生物 3D 打印等关键技术，把再生医学产品带入广阔的场景和市场。”诺普再生创始人兼 CEO 杨熙“基于基于 AI+AI+技术获得的全新疗法会对细胞治疗产品的开发及再生医学带来变革技术获得的全新疗法会对细胞治疗产品的开发及再生医学带来变革。”睿健医药联合创始人兼 CEO 魏君“申报路径明确后，行业才能更快的发展，当然这需要监管监管、从业者从业者、投资机构等角色投资机构等角色从各个维度一起去努力从各个维度一起去努力。”华龛生物联合创始人&CEO 刘伟3/91“随着创新制度不断地完善，会有越来越多的再生产品从我们高校或者研究所的实验会有越来越多的再生产品从我们高校或者研究所的实验室室，更快地转化成我们老百姓能拿到手里的产品更快地转化成我们老百姓能拿到手里的产品。”美柏生物联合创始人&CTO 肖锷“细胞工业真正的核心是在于，从源头的种子到中间的设备试剂耗材，再到到质量体系，如何做到尽善尽美，使它的成本降到跟化学药媲美成本降到跟化学药媲美，同时保证细胞的功能性同时保证细胞的功能性、质量的均质量的均匀性匀性，这，这是真正再生医学是真正再生医学公司公司商业化的核心点商业化的核心点。”华源再生医学创始人 郑立新长生不老是人类亘古不变的追求之一。秦始皇时期就有长生仙丹的冶炼，到现代技术通过各种方式延长人的寿命。在医学延长人类寿命上，可以分为三个阶段：第一阶段，化学工业把人类的生命延长约 20 岁到 30 岁。第二阶段，生物制剂又将寿命延长 10 岁至 20 岁，第三阶段，细胞、材料、基因、组织工程技术又可能把人类的生命又延长 10 岁至 20 岁，这即是再生医学的阶段。与传统的药品和器械治疗受损组织方式逻辑不同的是与传统的药品和器械治疗受损组织方式逻辑不同的是，再生医学是对人体受损组织的整再生医学是对人体受损组织的整体性的系统性的替代体性的系统性的替代。再生医学包含哪些细分领域，有哪些参与者，不同的行业参与角色如何看待行业的现状与未来发展？细胞技术目前针对哪些适应症？哪些再生材料目前在研发及市场中被重点关注？依靠组织工程的治疗路径相对传统医疗方式有哪些优势？在商业化的应用中还有哪些待突破的问题？探讨这些问题正是我们此份报告的初衷。如果再生医学是 100 年的发展史，那么现在路程也许只走了 10%，对于拥有如此年轻生命力的医疗赛道，未尽事宜希望广大读者指正与交流。4/91目目 录录前 言.2第一章 行业概况.71.1 行业定义：再生医学的内涵涉及的学科与领域.71.2 三大领域：细胞、材料、组织工程的黄金三角.71.3 外部驱动：发展规划与资金支持双轨并进.14第二章 技术路径.172.1 细胞技术：干细胞在医疗领域应用广泛，部分管线已进入临床.172.2 再生材料：创新技术为材料开辟更多可能，应用场景成熟.252.3 组织工程：技术优势明显，与材料科学、细胞技术融合发展.39第三章 产业链及商业化探索.493.1 细胞：上游商业模式成熟，中、下游依赖技术突破.493.2 再生材料：中游企业技术革新推动下游商业化版图更迭.523.3 组织工程：中游蓬勃发展，下游类器官已开展商业化探索.543.4 商业化推进助力：保险机制将激发市场活力，行业标准互动加剧.58第四章 投融资.624.1 技术、人才、工艺、管理是投资机构决策的重要维度.644.2 收购兼并，成为部分龙头再生医学企业扩张的战略方式.68第五章 行业趋势.715.1 再生材料、细胞技术、组织工程三大方向将持续演绎创新增量.715.2 再生医学全球处于起步阶段，中国与海外差距较小，未来将齐头并进.725.3 AI 技术、传统医疗器械领域将向再生医学融合，类器官将产业化.735.4 再生医学若干细分领域申报路径有待明晰，伦理亦将影响行业发展.74第六章 企业案例.755/91图表目录图表目录图表 1再生医学广义涵盖的学科范畴.7图表 2干细胞与免疫细胞的主要分类.8图表 3干细胞按照分化潜能分类.8图表 4干细胞发展历程中的部分代表性事件.9图表 5人类对材料的医学利用部分代表事件.11图表 6 再生材料时代发展中变迁.11图表 7组织再生材料的应用与部分代表产品.12图表 8组织工程的早期定义.13图表 9 再生医学行业部分政策.15图表 10免疫细胞技术公司与干细胞技术公司对比.17图表 11干细胞与免疫细胞的主要区别.18图表 12干细胞治疗可应用方向.18图表 13 全球获批间充质干细胞产品.19图表 14我国干细胞临床备案项目及机构数量、地域分布.19图表 15细胞治疗产品 CDE 受理技术路径数量分布.20图表 16干细胞治疗产品 CDE 受理数量近 5 年的增张情况.21图表 17 间充质干细胞治疗糖尿病肾病的作用与机制.22图表 18 干细胞技术领域部分公司管线进度名单（中国）.22图表 19 干细胞技术领域部分再生医学公司名单（中国）.24图表 20再生材料企业（部分）名录及采用的主要材料与技术特点.26图表 21再生材料部分代表种类的优势对比.25图表 22 胶原蛋白的三螺旋结构.28图表 23 我国胶原蛋白行业部分代表企业列表.29图表 24 胶原蛋白医学应用市场规模与成熟度.30图表 25 聚乳酸在骨科、支架应用成熟度.31图表 26 国内部分再生医美产品.33图表 27 桑蚕丝的多层次结构.34图表 28 丝素蛋白主要技术.37图表 29 丝素蛋白与 3D 打印的结合.38图表 30 干细胞在骨组织工程中的应用：组织工程融合细胞与材料、增材制造技术.39图表 33 生物 3D 打印市场规模.406/91图表 342014-2023 我国骨修复材料行业市场规模（亿元）.41图表 35 生物 3D 打印在生物活性、个性化治疗等方面优势显著.42图表 36 生物 3D 打印机结构组成.42图表 37 组织工程支架材料优缺点.43图表 38 生物 3D 打印软组织-耳朵实现移植.44图表 39 组织工程领域以及生物 3D 打印赛道部分企业名单.45图表 41 干细胞产业链.49图表 42 培养基中国市场份额.50图表 43 聚乳酸产业链.52图表 44 聚乳酸原料下游应用分布.53图表 45 我国类器官领域部分公司.57图表 46 全球干细胞产品商业化之价格与适应症.58图表 40 企业积极参与行业标准、指南制定.59图表 47再生医学行业投融资起数按赛道统计表（2015-2022）.62图表 48 投融资事件频次轮次统计（2015-2022）.62图表 49 再生医学行业投融资起数按照轮次统计表（2015-2022）.63图表 50 干细胞技术企业最近一轮融资情况表.64图表 51 干细胞技术领域投资机构的投资频次.65图表 52 再生材料企业最近一轮融资情况表.66图表 53 再生材料领域参与再生材料领域投融资事件频次统计.67图表 54 组织工程企业最近一轮融资情况表.68图表 55 组织工程参与再生材料领域投融资事件频次统计.70图表 56 部分国家干细胞临床研究项目数量分布图（截至 2022 年 1 月）.721行业概况第一章再生医学是利用生命科学、工程学、计算机科学等多学科的理论和方法，融合材料科学、细胞技术、组织工程技术、基因工程技术等多项现代生物工程技术，实现修复、替代和增强人体内受损、病变或有缺陷的组织和器官的技术。7/91第一章第一章 行业概况行业概况再生医学是利用生命科学生命科学、工程学工程学、计算机科学等多学科的理论和方法计算机科学等多学科的理论和方法，融合材料科学融合材料科学、细胞技术细胞技术、组织工程技术组织工程技术、基因工程技术等多项现代生物工程技术基因工程技术等多项现代生物工程技术，实现修复修复、替代替代和增强增强人体内受损、病变或有缺陷的组织和器官的技术。1.1 行业定义：再生医学的内涵涉及的学科与领域行业定义：再生医学的内涵涉及的学科与领域1.1.11.1.1 广义的行业定义广义的行业定义图表 1 再生医学广义涵盖的学科范畴数据来源：蛋壳研究院“整个医学的范畴都可以叫做再生医学整个医学的范畴都可以叫做再生医学”有采访者如是向蛋壳研究院表示。再生医学涵义广泛，广义的再生医学是指利用生物学和工程学的理论与实践方法,创造出原本功能丢失或损害的组织和器官,使其具备正常组织和器官的结构和功能的医学，涉及学科包括材料学、生命科学、工程学、计算机科学等，技术主要包括细胞疗法、基因疗法和组织工程等。1.1.1.1.2 2 狭义狭义的行业定义的行业定义通过蛋壳研究院对我国再生医学赛道的专家的采访调研，我们筛选狭义的再生医学范围主要涵盖领域为 CGT1、组织工程、再生材料等，本报告将主要围绕上述三个领域讨论。1.2 三大领域：细胞、材料、组织工程的黄金三角三大领域：细胞、材料、组织工程的黄金三角1.2.11.2.1 干细胞技术干细胞技术1本报告将在基因技术、免疫细胞技术、干细胞相关技术中聚焦干细胞相关技术领干细胞相关技术领域进行阐述8/91干细胞技术的抗衰用途已经广为人知，干细胞抗衰的疗效和价格也成为坊间热衷讨论的话题，然而除了抗衰美容功效以外，在人类众多束手无策的复杂疾病领域中，例如糖尿病等慢性疾病、帕金森氏综合征等神经疾病以及组织器官诱导再生领域，干细胞技术拥有广阔的空间，亦是再生医学里不可忽视的重要底层技术之一再生医学里不可忽视的重要底层技术之一。（1 1）再生医学中的干细胞技术焕发新组织生命力再生医学中的干细胞技术焕发新组织生命力人体有 220 余种细胞，它们通过有机整合形成复杂的组织和器官，各有其特定功能，目前涉及的细胞技术主要有免疫细胞技术、干细胞技术。细胞疗法主要有免疫细胞、干细胞、红细胞疗法等，目前并没有针对红细胞和血小板的特定经批准的产品，免疫细胞和干细胞疗法成为主要的细胞治疗手段。免疫细胞包括 NK、CIK、CAR-T、CAR-iNKT 等不同种类，干细胞按照不同的分类方式如下分类：图表 2 干细胞与免疫细胞的主要分类数据来源：蛋壳研究院干细胞(stem cell)是这些细胞的祖细胞，也被称为“万用细胞”，是一类结构和功能未特化、具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的原始细胞群体，广泛存在于机体各组织器官中，如骨髓、外周血、早期胚胎以及成年组织中。以骨髓间充质干细胞为例，其在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞。图表 3 干细胞按照分化潜能分类9/91数据来源：蛋壳研究院再生医学中，成体干细胞（Adult stem cell,ASC）可在组织修复等多种疾病的治疗中发挥重要的作用，胚胎干细胞（Embryonic stem cell,ESC）具有全能分化能力，可分化成各种组织和器官。诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS）的研究进展表明，ASC 在一定的诱导条件下，可以具有 ESC 的全能性。干细胞在再生医学中应用的路径为，通过对干细胞进行分离、体外培养、定向诱导、甚至基因修饰等过程，在体外繁育出全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官，并最终通过细胞组织或器官的移植实现对临床疾病的治疗。图表 4 干细胞发展历程中的部分代表性事件10/91数据来源：蛋壳研究院干细胞的发展历史不过百年，在科研上近代才取得重要突破，1999 年，Science 杂志评定并公布了十大科学进展，其中胚胎干细胞的研究名列十大进展的榜首。同年，中国第一个干细胞发明专利授权立项，开启了我国成体干细胞产业的新时代。2006 年京都大学山中伸弥 Shinya Yamanaka 教授率先发表诱导多能干细胞的论文，指出皮肤细胞可获得与胚胎干细胞相似的特性，山中伸弥教授也因此获得了 2012 年诺贝尔奖，将干细胞技术进一步推上新台阶。（2 2）干细胞行业市场规模）干细胞行业市场规模干细胞市场规模巨大。根据国际研究机构 Grand View Research 的研究数据显示，全球干细胞市场规模从 2016 年的 68.7 亿美元增长到 2020 年的 93.8 亿美元。同时根据QYResearch 的研究数据，2020-2026 年，中国干细胞医疗产业市场规模复合增长率约为 15%，未来几年，中国干细胞医疗产业市场规模在全球市场规模中的占比将进一步上涨。前瞻保守估计，到 2026 年，中国干细胞医疗产业市场规模将达到 325 亿元。1.2.21.2.2 再生材料再生材料11/91图表 5 人类对材料的医学利用部分代表事件数据来源：蛋壳研究院材料是人类文明的象征，是人类一切生产和生活的物质基础。人类很早以前就开始使用各种材料应用于医疗实践。医用再生材料科学同样是一门高度交叉学科，是材料科学和医学结合。融合了高分子化学、物理、高分子材料工艺学、药理学、病理学、解剖学和临床医学。（1 1）再生材料发展历程）再生材料发展历程从材料的发展历史来看，首先是以将受体对植入器械的异物反应降到最低为导向，以工业化材料的生物相容性研究为基础的，包括骨钉、骨板、人工关节、人工心脏瓣膜，以及人工晶体等在内的第一代生物材料及产品研发。这类生物材料至今仍在临床上使用。其次是以具有可控降解性，且能够随机体组织生长，并最终完全被新生组织所替代的第二代生物活性材料。20 世纪 80 年代中期所出现的生物活性玻璃、生物陶瓷等多种生物活性材料便是这类生物活性材料的代表产品，它们被广泛应用于整形外科和牙科。图表 6 再生材料时代发展中变迁12/91数据来源：蛋壳研究院历经从第一代生物材料到第二代生物活性材料后，20 世纪 90 年代后期随着再生医学的兴起，具有诱导再生性能的第三代生物材料成为了当下研究热点。这类材料能够内源性诱导细胞分裂，实现组织再生。第三代生物材料可以应用于皮肤缺损修复、软组织修复、关节软骨修复、血管及导管涂层应用、医疗美容等，具有极大发展潜力。（2 2）生物再生材料与传统医用材料相比优势突出生物再生材料与传统医用材料相比优势突出与其他属性的生物材料相比，生物再生材料具有许多突出的优势。目前广泛用于制造替代型人工器官的合金、合成材料在结构与组成上与人体组织相差较远，植入人体后以永久异物存在，存在免疫排异反应，生物再生材料具有良好的组织相容性和诱导性，植入人体后不产生免疫排斥反应。能在植入原位粘附、征集机体自我修复机制释放的生长因子及种子细胞，诱导组织再生同时，具有良好的力学顺应性及降解顺应性。图表 7 组织再生材料的应用与部分代表产品13/91数据来源：蛋壳研究院生物再生材料属于第三类医疗器械产品，按应用场景划分，可以分为：骨科、神经外科、心血管、眼科、口腔等。（3 3）医美领域，材料的应用正从医美领域，材料的应用正从“填充时代填充时代”迈向迈向“再生时代再生时代”医疗美容发展至今，使用材料包括生物惰性材料（如植入假体）、生物活性材料（如透明质酸）以及再生材料等。再生医美通过注射等方法，刺激人体自身的组织再生，起到结构重塑和容积填充的作用，达到抗衰老的目的。其中医美再生材料目前主流被使用的包括聚乙烯醇（PVA）微球、PLLA 微球和聚己内酯微球（PCL）微球等。2021 年，华东医药旗下的 Ellans伊妍仕（俗称“少女针”）、长春圣博玛旗下的聚乳酸面部填充剂（俗称“童颜针”）两款产品在 2021 年 4 月获批，6 月国内首款含左旋乳酸-乙二醇共聚物微球皮肤填充剂，爱美克濡白天使获批，再生医美概念得到了市场广泛关注。根据东方证券的数据，经测算到 2030 年，国内再生医美出厂/零售规模预计分别达到67 亿/300 亿元人民币。（4 4）再生材料临床应用占比高，产业规模空间广阔再生材料临床应用占比高，产业规模空间广阔目前，我国生物材料在临床应用中主要用作医疗器械，并已成为整个医疗器械产业的重要基础，其产品约占医疗器械市场的 40%-50%。根据重点领域技术路线图（2015），2020 年我国医疗器械产业的发展目标年产值规模将达 6000 亿元，2025 年目标产业规模将达 1.2 万亿元，并形成六个产值超千亿元的省级产业集群。2017年我国生物医用材料市场达到 1954 亿元，以 16.5%的年均增长率计算，预计到 2020年市场规模将达 4000 亿元。1.2.31.2.3 组织工程技术组织工程技术组织工程是综合应用细胞生物学和工程学的原理，以人工合成材料为支架，结合细胞植入，研究开发具有修复、改善损伤组织结构和功能生物替代物的一门科学。（1 1）组织工程技术在生物材料迭代、细胞技术突破之上不断演进组织工程技术在生物材料迭代、细胞技术突破之上不断演进随着细胞生物学、分子生物学及生物工程和材料科学的发展及研究的深入，组织工程技术作为一门新兴学科于 20 世纪 80 年代末诞生。组织工程的定义最早是在 1987 年美国科学基金会在华盛顿举办的生物工程小组会上提出。图表 8 组织工程的早期定义14/91数据来源：蛋壳研究院组织工程的基本原理和方法是将体外培养扩增的正常组织细胞吸附于一种具有优良细胞相容性并可被机体降解吸收的生物医用材料上形成复合物，然后将细胞一生物医用材料复合物植入人体组织、器官的病损部位，在作为细胞生长支架的生物医用材料逐渐被机体降解吸收的同时细胞不断增殖、分化，形成新的形态、功能与相应组织、器官一致的组织，达到修复创伤和重建功能的目的。（2 2）从传统的体外组织工程，到体内组织工程从传统的体外组织工程，到体内组织工程传统的组织工程需经长时间的体外细胞培养和组织构建，可能导致细胞表型、基因及功能的变化，并且导致污染几率增加，不利于临床以及产业推广。一般认为，组织工程是综合应用细胞生物学和工程学的原理，以人工合成材料为支架，结合细胞植入，研究开发具有修复、改善损伤组织结构和功能生物替代物的一门科学”。传统的组织工程需经长时间的体外细胞培养和组织构建，可能导致细胞表型、基因及功能的变化，并且导致污染几率增加，这对于产业化和临床应用极为不利。近几年，生物材料科学家提出了组织引导性生物材料的新概念”，基于对材料的微观孔结构设计、化学修饰和复合生物活性分子，赋予了材料诱导组织再生的活性，使组织再生和修复在体内完成，由此产生“体内组织工程”和“组织引导性生物材料”等概念。这也正在成为组织工程研究的发展方向。1.3 外部驱动：外部驱动：发展规划与资金支持双轨并进发展规划与资金支持双轨并进近年来，中国再生医学行业受到各级政府的高度重视和国家产业政策的重点支持。国家陆续出台了多项政策，鼓励再生医学行业发展与创新，“十四五”卫生健康人才发展规划、“十四五”国家临床专科能力建设规划等产业政策为再生医学行业的发展提供了明确、广阔的市场前景，为企业提供了良好的生产经营环境。其中“十四五”15/91卫生健康人才发展规划提出，在组学技术、干细胞与再生医学、再生材料、生物治疗等医学前沿领域，培养和发现一批具有深厚科学素养、视野开阔、前瞻性判断力强的战略科学家。图表 9 再生医学行业部分政策数据来源：蛋壳研究院全球老龄化持续加剧，传统的治疗模式难以解决组织和器官缺损修复、再生等诸多问题，再生医学通过材料创新、联合活体细胞，创造软硬组织修复物，或人工组织及器官，实16/91现对衰老、疾病、损伤等因素造成的组织、器官或功能的修复、替代，具有重大战略意义，是政策长期鼓励的大方向。同时在资金上科技部每年亦投入大量资金推动再生医学行业发展，2022 年 4 月 29 日，国家科技部发布了 2022 年度国家重点研究计划干细胞研究与器官修复重点专项申报项目指南，将为重要组织器官修复与替代及重大疾病诊疗提供了创新理论和技术支持，让干细胞治疗在临床合理性、科学性、先进性上听取各方意见和建议，主要围绕干细胞命运调控及机理、干细胞与器官的发生和衰老、器官的原位再生及其机理、复杂器官制造与功能重塑、基于干细胞的疾病模型 5 个重点任务进行部署。涵盖热点包括：类器官、器官芯片，外囊泡（外泌体）、干细胞与器官抗衰老、器官原位再生、干细胞和生物材料，可以说涉及到了再生医学赛道的细胞、材料、组织工程三大主要方面以及外泌体、类器官等相关热点，有助于推动再生医学的整体发展。本章小结：本章小结：从某种意义上来说，再生医学的崛起开辟了疾病治疗崭新的道路，它的意义不仅在于为解除患者痛苦提供了一种新的治疗方法，更主要的是提出了复制“组织”、“器官”、焕新人体免疫机制的新思想，标志着“生物科技人体时代”的到来。“药品和器械作为一种传统的治疗方式，主要还是聚焦于疾病组织，而再生医学是聚焦于新的细胞、组织、器官，从这个角度来看，再生医学可以与药品、器械站到同样的高度”。毫无疑问，“再生医学的新时代”，是一场“深远的医学革命”。2技术路径第二章美国再生医学联盟ARM的统计数据显示，2021年全球有1308家公司正在积极开发再生医学领域。在细胞技术、再生材料、组织工程领域国内外企业正在积极突破技术瓶颈，蓄力创造行业技术研发的里程碑。17/91第二章第二章 技术路径技术路径美国再生医学联盟 ARM 的统计数据显示，2021 年全球有 1308 家公司正在积极开发再生医学领域。在细胞技术、再生材料、组织工程领域国内外企业正在积极突破技术瓶颈，蓄力创造行业技术研发的里程碑。2.1 细胞技术：干细胞在医疗领域应用广泛，部分管线已进入临床细胞技术：干细胞在医疗领域应用广泛，部分管线已进入临床2.1.12.1.1 免疫细胞竞争日益激烈，干细胞赛道扬帆起航免疫细胞竞争日益激烈，干细胞赛道扬帆起航2021 年全球细胞疗法领域涉及融资约 138 起（含 IPO），总融资金额超 99 亿美元，IPO约 22 起。其中 T 细胞疗法（包括 Treg、TIL、CAR-T、TCR-T、CAR-iNKT）融资最多，超 73 亿美元。国内融资约 52 起，总额超 18 亿美元，其中超一半企业布局了 T 细胞疗法，CAR-T 占比 30%以上，与全球总体趋势一致，T 细胞成为最为拥挤的细胞治疗赛道。目前已有 5 家聚焦于 CAR-T 技术的国内企业完成上市，另有部分企业也在参股布局中。图表 10 免疫细胞技术公司与干细胞技术公司对比数据来源：公开资料免疫细胞目前主要有 T 细胞和 DC 产品被批准上市。其中大多数 T 细胞产品是用于血液系统恶性肿瘤的 CAR-T 疗法，而 DC 产品是用于治疗实体肿瘤的疫苗。全球共有 21种干细胞产品已在全球获得批准，其中 12 种获得美国 FDA 或欧洲 EMA 的批准。其余9 种产品主要在亚洲获得批准。值得注意的是，获批产品主要是由造血干细胞或间充质干细胞组成。而与竞争激烈的 T 细胞领域相比，干细胞赛道正埋首积蓄力量。间充质干细胞18/91（Mesenchymal stem cells，MSCs）目前全球批准的产品共有 10 种，相比于免疫细胞，中外研究进度差距更小。根据作用机制和批准的适应症，MSCs 产品可分为两大类：组织修复和免疫调节。图表 11 干细胞与免疫细胞的主要区别数据来源：蛋壳研究院相比于免疫细胞，干细胞拥有更广阔的的应用场景。目前干细胞应用的领域包括且不限于神经系统、分泌系统、心血管系统、泌尿系统、免疫系统、肝病、肾病、骨骼疾病、抗衰老等。且包含若干目前其他治疗手段难以破局的病症，例如心脏病。成年人的心脏基本不具备损伤修复能力，许多心脏病会导致心肌细胞和血管细胞死亡，并留下弹性较差的疤痕组织，使心脏功能恶化，进一步导致心脏病患者心力衰竭。2022 年 5 月 12日，来自德国、瑞典和阿斯利康的科学家在 Nature Cell Biology 发文。图表 12 干细胞治疗可应用方向19/91数据来源：蛋壳研究院该技术可以在需要时变成心脏细胞，从而达到修复瘢痕和受损心脏的积极效果，猪心脏在生理上与人类心脏极为相似，从而为后期研究进一步修复人类心脏提供更多线索。图表 13 全球获批间充质干细胞产品数据来源：蛋壳研究院从全球获批的干细胞产品应用方向来看，批准产品适应症包括克罗恩病（Alofisel、Cupistem）、急性移植物抗宿主病（Prochymal、TEMCELL）、肌萎缩侧索硬化（NeuroNata-R）、脊髓损伤（Stemirac）和 Buerger 病引起的严重肢体缺血（Stempeucel）等。2.1.22.1.2 间充质细胞为主，前体细胞崭露头角间充质细胞为主，前体细胞崭露头角截至 2022 年 8 月，我国的干细胞备案机构和项目数量分别为 133 家和 100 个，主要分布于北上广等一线城市，占比近 40%。而干细胞中间充质干细胞以其强大的分化再生能力以及免疫调节作用成为近年来的研究热点。MSCs 具有多向分化的潜能，且免疫原性低、来源广泛，能定向迁移至受损组织部位，重建受损组织与器官，在器官修复领域发挥重要作用。图表 14 我国干细胞临床备案项目及机构数量、地域分布20/91数据来源：蛋壳研究院从 2022 年上半年看，国家药品监督管理局药品审评中心共受理了 135 个细胞治疗产品的各类申请。其中绝大部分为试验性新药（IND）申请（包括 8 项补充申请），仅有 3个为上市申请（目前已获批 2 个）。在这 135 个申请中，70 个为 CAR-T，25 个为其他类型的免疫细胞治疗，31个为间充质干细胞，间充质干细胞数量仅次于风口上的CAR-T。在 132 个临床申请中（包括近期受理、尚在审评中的品种），共有 88 个获批临床。图表 15 细胞治疗产品 CDE 受理技术路径数量分布数据来源：国家药品监督管理局药品审评中心而在 CDE 受理的干细胞治疗产品数量中，2017 年无申报，随着政策的松动，2018 年、2019 年、2020 年均为 4 项，2021 年增长为 10 项，截至 2022 年 11 月上旬，本年21/91干细胞治疗产品的受理达 29 项，近两年呈现出较快的增长趋势，主要由于技术转化的推进，政策的明朗及扶持以及资本的支持。图表 16 干细胞治疗产品 CDE 受理数量近 5 年的增张情况数据来源：国家药品监督管理局药品审评中心2021 年，人羊膜上皮干细胞注射液首次受理，2022 年 2 月 11 日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式审批通过“人羊膜上皮干细胞注射液治疗造血干细胞移植后激素耐药型急性移植物抗宿主病”1 类新药临床试验的申请。2022 年，间充质干细胞仍然占据主要份额，受理达 26 项。目前干细胞的直接应用在临床上有限。临床阶段的通常绝大部分为间充质干细胞，主要作用有两大类，第一类是免疫调控的作用，另一类是炎症应对。此外还有相对窄的应用，是下游分化的一些细胞类型，如软骨细胞，脂肪细胞等修补类型。同时前体细胞开始崭露头角，2 项前体细胞治疗产品获得受理，分别为“人源多巴胺能前体细胞注射液 NouvNeu001”，以及“肺前体细胞（非干细胞）制剂 REGEND006”。其中，睿健医药首款针对帕金森的细胞药物产品“人源多巴胺能前体细胞注射液”（NouvNeu001）现已进入中国 IND 补充研究阶段，并即将向美国 FDA 正式提交 IND申请。吉美瑞生的细胞新药 REGEND006 主要聚焦于修复慢性阻塞性肺病（COPD）等肺病患者的肺脏组织损伤，获得国家药监局颁发的针对 COPD 及特发性肺纤维化（IPF）两项临床试验批件。此外吉美瑞生在布局的 REGEND003 产品是针对重大肾脏损伤的前体细22/91胞产品，具有再生修复肾小管和肾小球的潜能，首个适应症糖尿病肾病也将在年内完成IND 申报。图表 17 间充质干细胞治疗糖尿病肾病的作用与机制数据来源：中国组织工程研究华源再生医学、智新浩正等企业也在积极布局肾脏、胰脏再生赛道。华源再生医学目前布局肾脏系列、胰脏系列、血管系列、生物制造与细胞制备的专用设备试剂耗材系列四大板块。目前再生器官类产品都处于 IIT（含细胞）和 IND 前制备阶段；细胞产品在 IIT启动期和大动物准备期。智新浩正目前管线范围包括胰岛再生及肝脏再生等方向；利用再生胰岛移植治疗胰岛损伤类糖尿的 IIT 于 2021 年 7 月完成了第一例，这也是世界上尝试通过自体细胞在体外再造自体再生胰岛组织并用移植治疗的首次尝试；目前第一批 IIT 入组两例患者，分别是糖尿病肾病肾脏移植后及脆性 1 型糖尿病类型，均属于胰岛移植的刚需患者；在组织器官体外再造方面，已构建了具有完整的血管网络的肝、胰组织，可实现免疫细胞在血管化人造组织中的灌流，可用于体外重现真实组织结构的免疫微环境、模拟疾病发生发展、研究多器官互作及药物筛选。2.1.2.1.3 3 管线覆盖广，免疫系统管线覆盖广，免疫系统、呼吸系统较多进入临床呼吸系统较多进入临床图表 18 干细胞技术领域部分公司管线进度名单（中国）23/91数据来源：CDE、企业访谈，数据截至 2022 年 11 月上旬，蛋壳研究院制一方面，从适应症角度看，目前世界范围内干细胞临床研究已经开展十余年，涉及神经系统（帕金森氏症、阿尔兹海默症、脊髓损伤等）、消化系统（肝硬化、肝炎等）、心血管疾病（心肌梗塞、缺血性心肌病等）、免疫疾病（红斑狼疮等）等不同器官系统，研究数据体现了干细胞产品的安全性和临床疗效。从我国来看，目前细胞技术领域的公司产品管线覆盖的适应症广泛。此外，干细胞治疗产品确定了六大治疗方向，均已完成临床前研究，涉及肝脏疾病，抗衰老、糖尿病、心脏疾病、骨关节疾病和牙再生等领域；另一方面，从产品的管线进度来看，目前进入临床试验阶段的产品管线对应的适应症较多集中于免疫系统、呼吸系统、神经系统（退行性疾病）等方向。2.1.2.1.4 4 人工智能人工智能 AIAI 等等技术路径技术路径与干细胞研究结合，与干细胞研究结合，增添效能增添效能24/91图表 19 干细胞技术领域部分再生医学公司名单（中国）数据来源：蛋壳研究院25/91随着生物数据的爆发式增长、计算能力的提高、下一代体外模型、生物实验室自动化等发展，越来越多有影响力的案例表明应用人工智能的机会正在成熟越来越多有影响力的案例表明应用人工智能的机会正在成熟，在技术路径中，部分企业正在选择依靠人工智能（AI）高效赋能干细胞研发。基于诱导多能干细胞（iPSC）技术的睿健医药，搭建了独特的“AI+化学诱导”体系。具体而言，凭借独特的生物信息学平台以及 AI 介导的虚拟筛选，找到细胞内调控诱导多能干细胞向目标细胞转化的核心“开关基因“，随后在体外寻找能对这些基因进行调控的化学小分子；进而开发新一代 AI+化学诱导细胞疗法，实现在工业量级生产体系中完成细胞的高效转化，该方法具有更高的产品纯度、更低的成瘤性风险以及更低的生产成本。化学诱导从源头基因寻找，到靶点鉴定，再到化学小分子筛选，是一个系统工程，为此，睿健医药构建了自主专利一站式平台，包括 iReMeta 平台（AI 辅助数据挖掘平台）、iReChem 平台（化学诱导小分子化合物库）、iReXam 平台（小分子化合物功能验证平台）、iReDita（基因编辑功能拓展平台）和 iReCena（工程外泌体和 miRNA 拓展平台）。睿健团队表示，未来包括睿健医药在内的很多企业会通过独特的数据和算法获得 AI+的全新平台，基于 AI+技术获得的全新疗法会对细胞治疗产品的开发及再生医学带来变革，但数据积累与算法优化短期难以完全实现，更需要底层数据平台的持续性建设。在研发与开发中嵌入数字化和解析学，对于促使项目成功和为患者提供价值至关重要在研发与开发中嵌入数字化和解析学，对于促使项目成功和为患者提供价值至关重要。人工智能和先进分析将通过提高速度、减少临床失败、降低整个研发价值链的成本以及实现可持续的技术平台，成为提高细胞疗法价值链研发投入回报的重要推动者。2.2 再生材料：创新技术为材料开辟更多可能，应用场景成熟再生材料：创新技术为材料开辟更多可能，应用场景成熟生物医用材料在组织修复及再生医学中需要具备 3 个关键特征。第一，材料必须具备生物相容性或生物安全性，具有较低的宿主免疫反应，可支持或提高细胞生命活动促进组织修复再生；其次，材料具有适当的结构和良好的通透性，支持氧气、营养素运输，实现并维持细胞间的相互作用；第三，对再生修复材料需具有生物降解性或吸收性，降解速率应与组织再生速率相匹配。目前临床及临床前研究中涉及的再生材料的种类，主要有天然高分子、合成高分子、无机材料三大类，每种类型的代表材料在临床应用上均具有各自的优势性能。图表 21 再生材料部分代表种类的优势对比26/91数据来源：蛋壳研究院在实际研发中，既有单一来源，也有有复合来源。既有单一来源，也有有复合来源。2022 年 05 月 17 日，陕西佰傲再生医学有限公司自主研发的口腔颌骨再生产品“骨填充材料”成功获得国家药品监督管理局批准上市。该产品基于复合玻尿酸再生材料，用于拔牙创骨再生以及牙种植骨再生，为国内首款天然骨颗粒复合生物大分子透明质酸骨块填充材料。产品通过佰傲自主拥有的专利低温处理技术，保留天然骨结构特点及组成，相较其他处理工艺更仿生，骨诱导性更强；复合玻尿酸能够提高早期成骨因子表达，更快促进新骨生成，成骨速度快，成骨质量好。图表 20 再生材料企业（部分）名录及采用的主要材料与技术特点27/91数据来源：蛋壳研究院2.2.12.2.1 胶原蛋白胶原蛋白：再生材料企业的研发与临床中，成为行业的高频选择再生材料企业的研发与临床中，成为行业的高频选择（1 1）胶原蛋白的胶原蛋白的材料特性材料特性通过统计部分我国再生医学材料制造类企业的情况，目前研究和应用频次较高的材料之一为胶原蛋白，胶原蛋白是人体重要的功能性蛋白质，广泛分布于结缔组织中，如皮肤、28/91软骨和骨、肌腱、韧带、角膜、器官被膜、硬脑膜等。图表 22 胶原蛋白的三螺旋结构数据来源：公开资料胶原约占真皮结缔组织的 95%；人体正常骨骼中含有 80%的胶原；肌腱组织中胶原含量高达 85%。截至目前已发现有 27 种胶原蛋白，最常见的为型、型、型、型和型，其中人体内含量比较高的型、型、型胶原，占总胶原含量的 80-90%，均为成纤维胶原。胶原蛋白的三螺旋构象是其理化特性和生物学活性的基础，使其具备高拉伸强度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低细胞毒性,同时胶原可直接与细胞表面受体结合，也可间接与其它中介分子结合后，参与细胞表面受体识别及信号传导过程，具备促进细胞生长、促进细胞粘附、与新生细胞和组织协同修复创伤等特性，诺普再生、思元生物、美柏生物、湃生生物、蓝皓生物等再生医学领域企业均有布局胶原蛋白管线。（2 2）提取技术进一步发展，重组表达、通过人源化细胞体外表达提取技术进一步发展，重组表达、通过人源化细胞体外表达等等表达技术相继出现表达技术相继出现按提取来源和方式，胶原蛋白可分为天然和人工合成，传统的天然胶原蛋白主要来源于动物，多从猪皮、牛跟腱和鱼皮等动物组织中提取，存在一定的疾病风险，同时存在人体排异性