出血性疾病概述-PPT.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,出血性疾病概述,武汉大学中南医院 血液内科,肖晖,概念：,由于遗传性或获得性原因，导致患者止血、凝血及纤维蛋白溶解机制缺陷或抗凝机制异常所致的一组疾病。,特点：,自发性或轻微外伤出血难止；,出血常发生于多部位或非寻常部位，呈广泛性或局部性；,病情反复发作，且持续时问较长；,不能解释的手术或创伤时出血严重；,一般止血药物效果差，血液制品效果佳；,部分病人有明显的过去出血史或家族史。,血管中流动的血液为什么不凝固,破损的血管为什么能止血,生理状态下,机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统,血栓,止血、凝血,抗凝、纤溶,出血,止凝血,抗凝血,止凝血与抗凝血的平衡,概述：,作为一个临床医生,如何正确选择实验室检查项目,如何正确判断检验结果,首先应弄清正常的凝血与抗凝机制,正常止血机能,两个方面,四个因素,凝血机制,抗凝机制,血管壁,（,vessel wall,）,血小板,（,platelet,）,凝血系统,（,coagulation system,）,抗凝及纤溶系统,（,anticoagulation,and fibrinolytic,）,凝血与抗凝机制的病理生理基础,一、血管壁的止血与抗凝作用,（一）血管壁的止血作用,1.,血管壁的完整性,是防止出血的重要保证,血管内皮细胞之间及内皮下胶原,与,Vit,c,有关,血小板参与血管壁的完整性和维持通透性,血管壁完整性破坏的出血机制,当,Vit,c,缺乏或,plt,减,少时，管壁抵抗力下降,内皮细胞间隙增大,脆性、通透性增加,RBC,及血液成分外溢,出血,良好的弹力纤维,-,保持血管壁的柔韧性,健全的神经纤维,-,维持血管壁的舒缩性,带负电荷的胶原纤维,-,启动凝血过程,2.,血管内皮下层,3.,血管内皮细胞产生,Von Willebrand Factor vWF(vW,因子,),Fibronectin,Fn(,纤维结合蛋白,),Tissue Factor TF(,组织因子,FIII),Endouthelin,ET(,内皮素,),.,神经反射 管腔收缩,血流变慢,出血,/,停止,.,内皮细胞分泌,vWF,、,Fn,促进,plt,粘附,.,释放,FIII,启动外源性凝血途径,.,暴露内皮下胶原,当血管壁受损后,促进血小板粘附,启动内源性凝血途径,当血管壁受损后的一系列变化,.,神经反射,管腔收缩,血流变慢,出血,/,停止,.,内皮细胞分泌,vWF,、,Fn,促进,plt,粘附,.,释放,FIII,启动外源性凝血途径,.,暴露内皮下胶原,促进血小板粘附,启动内源性凝血途径,（二）正常血管壁抗血栓形成能力,血管内皮细胞合成,前列环素,(PGI,2,),扩张血管、抑制,plt,功能,纤溶酶原激活物,(PA),激活纤溶酶、清除小凝块,血栓调节素,(thrombomodulin,TM),参与蛋白,C,系统的抗凝作用,肝素或类肝素物质 具有多种抗凝活性,创伤、炎症,中毒、缺氧,管壁抗凝作用,病理性血栓形成,血小板来自骨髓成熟的巨核细胞,（一）静态下血小板形态,蛋白质,glycoprotein GP,如：,GPI,a,I,b,II,b,a,代谢产生花生四烯酸、血栓烷,A,2,磷脂,(TXA,2,),、血小板 活化因子等,提供催化表面（,PF,3,）,二、血小板在止血机能中的作用,包膜,（一）静态下血小板形态,膜下：微管与微丝框架 变形 活化,胞浆：血栓收缩蛋白 血凝块缩小、加固,三种特殊颗粒：,-,颗粒、致密颗粒、溶酶体,1.,粘附功能（,adhesion function,）,指血小板具有粘附于血管内皮下胶原及其他,异物表面的能力,需要物质,GPIb,-,vWF,III,型胶原,纤维结合蛋白（,Fn,）,（二）血小板功能,指活化后的血小板与血小板之间相互连接,的特性,参加因素,GPIIb/IIIa,纤维蛋白原,钙离子,聚集诱导剂,：,ADP,、肾上腺素、,TXA,2,、花生四烯酸,2.,聚集功能（,aggregation function,）,IIb,IIb,粘附与聚集的结果,血小板大量聚集、,粘附于血管破损处,形成白色血栓,暂时止血,3,释放功能：,(release reaction),指血小板在诱导剂的作用下，将胞浆内特殊,颗粒中的内含物释放出血小板的反应,-,颗粒,致密颗粒,溶酶体,与血小板粘附、聚集、炎症反应、创伤修复,动脉粥样硬化等作用有关,4,血块收缩功能,血凝块,血小板,血栓收缩蛋白,纤维蛋白网 收缩,血清被挤出,血块缩小加固,血小板第,3,因子（,PF3,）提供凝血因子催化表面,5,血小板促凝活性,血小板止血功能（小结）,维持血管壁的完整性，毛细血管的通透性,粘附、聚集在血管破损处，形成白色血栓,释放活性物质，促进血小板聚集，增强,血管收缩,促进凝血过程,血块收缩，形成稳固血栓,三、凝血因子与凝血过程,血液由流动状态变为凝胶状态称血液,凝固。是由一系列凝血因子参加的、复杂,的酶促反应和分子聚合过程,分为三个阶段，两个途径（内源性、外源性）,第一阶段：凝血酶原激活物形成,第二阶段：凝血酶形成,第三阶段：纤维蛋白形成,目前公认的凝血因子共,14,个，按罗马字命名的有,12,个，尚有高分子量激肽原,(HMWK),，激肽释放酶原,(PK),大多数由肝脏产生，其中,II,、,VII,、,IX,、,X,合成依赖于,Vitk,，称,Vitk,依赖因子,正常情况下，所有因子都处于无活性状态,凝血反应是凝血因子通过酶促反应而相继被激活，以瀑布效应形成纤维蛋白的过程,二、凝血机制,(,瀑布学说,),内源性凝血途径,外源性凝血途径,共同途径,(,一,),内源性凝血途径,内源,性,凝血途径,是指从,F,激活至,Fa-a-Ca,2+,-PF,3,的形成（内源性,因子激活物,a,）。,内源性凝血途径,a,表面接触,(,胶原纤维、白陶土、玻璃表面,),固相激活,KK,HMWK,PK,液相激活,a,a,a,a,Ca,2+,PF3,a,因子激活物,(,二,),外源性凝血途径,外,源,性,凝血途径,是指从,F,释放至,F-a-Ca,2+,(,外源性,因子激活物,),的形成,。,外源性凝血途径,组织损伤,Ca,2+,a,a,a,a,Ca,2+,a,因子激活物,(,三,),共同凝血途径,包括三个阶段：,(1),凝血活酶的生成,(2),凝血酶的形成,(3),纤维蛋白的形成,a,共同凝血途径,a,Ca2+,a,PF3,凝血活酶,(,凝血酶原,)a(,凝血酶,),(,纤维蛋白原,),纤维蛋白单体,(FM),可溶性纤维蛋白,Ca,2+,Ca,2+,a,不溶性纤维蛋白,(,交联纤维蛋白,),FVII(a,),血管损伤,TF,TF-VIIa,-Ca,+,表面接触,FXII,FXIIa,FXI,FXIa,HMWK,FIX,FIXa,FVIIIa,FVIII,Ca,+,PL,Ca,+,FXa,FVa,Ca,+,PL,FX,FII,FV,Fg,Fb,FXIIIa,Ca,+,FXIII,外源凝血系统,内源凝血系统,FIIa,凝血机制图,四、正常抗凝及纤溶系统,（一）细胞抗凝机制,单核,-,巨噬细胞,吞 噬,清 除,凝血过程有关 物质和产物,（二）体液抗凝机制,血液中存在多种抗凝物质及抗凝系统,1,抗凝血酶,III,（,antithrombin,III,，,AT-III,）,AT-III,灭活,IIa,、,IXa,、,Xa,、,a,、,XIIa,、激肽释放酶,肝素,2.,组织因子途径抑制物,(tissue factor pathway inhibitor TFPI),TF,a,a,TFPI,灭活,a,、,TF,、,a,TF,a,3.,蛋白,C,系统,蛋白,C,（,Protein C,PC,）,蛋白,S,（,Protein S,PS),血栓调节素（,thrombomodulin,TM,）,活化蛋白,C,抑制物,(activated protein C inhibitor,APCI),血管内皮细胞,蛋白,C,蛋白,C,a,凝血酶,血栓,调节素,APCI,灭活,Va,、,a,激活纤溶系统,血管内皮细胞,蛋白,S,蛋白,C,系统抗凝机制,4,其它,肝素辅因子,-,（,HC-,）,抗凝谱同,AT-,活性仅,AT-,的,1/3,在肝素协同下作用可扩大,1000,倍,肝素（,heparin,）,生理状态下血液中含量甚微,最重要的抗凝作用是增强,AT-,和,HC-,效应,（三）纤维蛋白溶解系,（,fibrinolysis,，纤溶系统）,主要作用：分解纤维蛋白（原），清除血管,内由于纤维蛋白沉积引起的阻塞，保持血流通畅,最重要的生理性抗凝系统,XIIa,PK,纤溶酶原,纤溶酶,u-PA t-PA,纤维蛋白原 纤维蛋白单体 稳固纤维蛋白,纤溶酶 纤溶酶 纤溶酶,B,1-42,B,15-42,D,二聚体、多聚体,A,、,B,、,C,、,H A,、,B,、,C,、,H,X,、,Y,、,D,、,E X,、,Y,、,D,、,E,X,、,Y,、,D,、,E,被降解的纤维蛋白（原）产物统称为,FDP,凝血因子,纤溶系统 血小板 抗凝系统,血管内皮细胞,出血性性疾病的发病机制及分类,血管壁结构与功能异常,血小板质与量异常,凝血因子质与量异常,抗凝及纤溶系统异常,循环中抗凝物质增加,复合因素,血管壁结构与功能异常,由血管壁结构及其周围支撑组织功能异常或受损所致,遗传性：临床少见，如遗传性毛细血管扩张 症、巨大海绵状血管瘤,获得性：包括免疫性,(,过敏性紫癜,),、感染性,(,败血症细菌栓塞性紫癜,),血小板质与量异常,数量减少,生成减少：指各种原因导致巨核细胞,(,血小板,),生成障碍，如再生障碍性贫血、急性白血病、肿瘤骨髓浸润等。,消耗过多：如弥散性血管内凝血,(DIC),、血栓性血小板减少性紫癜,(TTP),、溶血尿毒综合征,(Hus),等。,破坏过多：如免疫性血小板减少性紫癜,(ITP),。,血小板增多症 常伴有血小板功能下降,见于反应性血小板增多症、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征的克隆性血小板增多症,血小板功能缺陷,先天性：,粘附异常,(,巨大血小板综合征、血管性血友病 等,),；,分泌异常,(,灰色血小板综合征、贮存池病等,),；,活化异常,(,环氧化酶缺乏症、,TxA,：合成酶缺乏症等,),；,聚集异常,(,血小板无力症等,),；,促凝功能缺陷,(PR,缺乏症,),。,获得性：如药物、尿毒症、免疫性疾病、肝病、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、异常蛋白血症及抗血小板抗体等。,凝血因子质与量异常,获得性：多见，,主要包括：,重症肝病：缺乏纤维蛋白原、凝血酶原、因子,V,、,、,、,X,、,、,、,),皿等；,维生素,K,依赖性因子,、,、,、,X,缺乏，见于胆道疾病、长期应用广谱抗生素、口服抗凝剂等。,遗传性：最多见的是血友病甲,(,因子,缺乏,),；其次为血友病乙,(,因子,缺乏,),抗凝及纤溶系统异常,原发性：组织型纤溶酶原激活物,(t,PA),或尿激酶型纤溶酶原激活物,(u,PA),释放人血,(,前列腺、甲状腺、胰腺手术过度挤压,),或抗纤溶酶活性降低,(,肝病、肿瘤,),所致的纤溶亢进；,继发性：凝血反应启动后因子,a,激活激肽释放酶原生成激肽释放酶，后者激活纤溶系统，见于,DIC,及各种血栓性疾病。,先天性少见,循环中抗凝物质增加,因子,抑制物,血友病性，指反复输注因子,产生抗体后致病；,非血友病性，见于妊娠、自身免疫性疾病、淋巴系统恶性增殖性疾病、药物反应等。,高肝素血症,见于肝素应用过量、重症肝病,(,肝素灭活能力下降,),等。,复合因素,弥散性血管内凝血。,重症肝病性出血。,出血性疾病的实验检查,一、毛细血管抵抗力试验,(capillary resistance Test,CRT),又称毛细血管脆性试验或束臂试验,毛细血管壁完整性,内皮结构与功能,血小板质与量,异常,脆 性,通透性,压力,易出血,原 理,方 法,血压计袖带,上臂加压,8min,在前臂直径,5cm,圆圈内计数出血点,(,收缩压,+,舒张压,),2,参考值,男性,0-5,个 女性,0-10,个,10,个为异常,意 义,本实验观察血管壁、血小板的综合止血作用,1.,异常提示：毛细血管脆性、通透性,2.,常见于：,血管壁结构与功能异常,血小板质与量异常,二、出血时间,（,bleeding time,BT,）,原 理,测定毛细血管被刺破后至自然止血所需,时间主要反映血管壁和血小板相互作用,方 法,用标准弹簧针或刀片刺破皮肤,2-3mm,深，观察出血自然停止的时间,参考值,Duke,法,1-3 min 4min,为延长,Ivy,法,2-6min 7min,为延长,BT,测定器法,6.9,2.1min 9min,为延长,意 义,1.,BT,长短主要受血小板因素和血管壁,因素的影响,意 义,2.,BT,延长,血小板明显,50,10,9,/L,血小板功能异常：血小板无力症或药物,影响（如阿斯匹林、潘生丁）,血管壁异常：遗传性毛细血管扩张症,综合：血管性假性血友病（,VWD,）、,DIC,意 义,3,BT,缩短,某些严重高凝状态或血栓性疾病,心梗、脑梗、,DIC,高凝期,三、血小板计数,（,Platelet count,）,参考值,100-300,10,9,/L,400,10,9,/L,为增加,意 义,1,血小板减少,生成障碍：再障、白血病、骨纤、放射病,破坏过多：,ITP,、,SLE,、脾亢,消耗过多：,DIC,、,TTP,2,血小板增多,一过性增多：,急性大出血、溶血或脾切除术后,持续性增多：,骨髓增生性疾病：慢粒、真红、,原发性血小板增多症,意 义,血凝块,血小板,血栓收缩蛋白,纤维蛋白网 收缩,血清被挤出,血块缩小加固,原理,四、血块退缩试验,（,clot retraction test,CRT,）,方法,全血标本注入试管中，静置，观察,析出的血清占原有全血量的 百分比,表示血块退缩的程度,参考值,30min-1h,开始退缩,18h-24h,完全退缩,退缩完全：,析出的血清,全血量,40-50%,意义,1,主要用于血小板功能测定的初筛试验,2,退缩不良见于：,a),血小板功能异常或量,（尤其,正常对照,10s,以上者 延长,正常对照,5s,以上者 缩短,六、活化部分凝血活酶时间,（,activated partial thromboplastin time,APTT,）,与,CT,意义相同,延长：,1.,主要检测内源性途径的凝血因子缺陷,（如,、,、,/,血友病甲、乙、丙）,2.,其次检测第二、三阶段因子，如凝血,酶原、纤维蛋白原,3.,严重肝病、,DIC.,4.,循环中抗凝物质增多,5,普通肝素应用的首选监测指标,意 义,缩短,：,高凝状态,(hypercoagulation,state),（脑血栓、心梗、,DIC,高凝期）,七、血浆凝血酶原,（,Prothrombin,time,PT,）,原 理,组织因子,(,兔脑、胎盘、肺组织浸液,),Ca,2+,血浆,参考值,QUIK,法：,11-13s,意 义,为外源性途径的筛选试验,延长：,1,因子,II,、,V,、,VII,、,X,单独或联合缺乏,2,严重纤维蛋白原降低（尤其,1g/L,时）,3,Vitk,缺乏症、严重肝病,4,纤溶亢进（如,DIC,后期）,5,循环中抗凝物质增加，如,SLE,6,口服抗凝剂的首选监测指标：,INR 2-3,缩短：,高凝状态,（,hypercoagulation,state,）,八、凝血酶凝固时间,（,thrombin clotting time,TT,）,原 理,标准凝血酶,血浆,参考值,16-18s,超过正常对照,3s,为延长,意 义,主要检测凝血过程第三阶段,1,纤维蛋白原质与量异常,2,FDP,增多，如纤溶亢进,3,循环中抗凝物质增多，如,AT-,、肝素,样物质,4,异常球蛋白增多，如多发性骨髓瘤,九、血浆纤维蛋白原定量,参考值,双缩脲法：,2-4g/L,4g/L,为异常,意 义,减少：,1,先天性纤维蛋白原缺乏症,2,DIC,（消耗过多）,3,严重肝病,增高：,1,高凝状态：血栓性疾病，急性炎症,手术创伤、恶性肿瘤等,2,生理性：部分正常老人，妊娠晚期,十、血浆鱼精蛋白副凝试验,原 理,纤溶过程中,FDP,鱼精蛋白,十 游离,纤维蛋白单体 凝集,参考值,正常人阴性,（,plasma protamine paracoagulation,test PPPT,3P,试验）,意 义,阳性：,1,提示血中,FDP,增多，见于,DIC/,纤溶亢进,2,溶栓治疗后,3,假阳性：大出血（创伤、手术、咯,血、呕血），恶性肿瘤、人工流产等,阴性：,1,正常人,2,原发性纤溶,3,DIC,晚期,初筛试验 筛选试验,确诊试验,实验项目的选择,N N N N,凝血因子异常可能,+,延长,N,不良 血小板功能异,常、,vWD,+N/,N N,血管因素,+,延长,不良 血小板量减少,束臂,Plt,血块收缩 结 果,试验,BT,计数 试验 判断,APTT,、,PT,、,TT,、纤维蛋白原定量检测,进一步做以下筛选试验：,APTT,、,PT,、,TT,、纤维蛋白原定量,1.,仅有,APTT,延长,提示内源性途径因子异常：尤其是,、,IX,、,XI,不能用正常血浆纠正：提示抗,、,抗,IX,抗体存在,2.,仅有,PT,延长,提示外源性因子异常,(FII,、,V,、,VII,、,X,）,Vitk,缺乏（,II,、,VII,、,IX,、,X,为,Vitk,依赖因子）,严重肝病,延长不被正常血浆纠正：循环中抗凝物质增多,APTT,、,PT,、,TT,、纤维蛋白原定量,3.,全部异常,纤维蛋白原缺乏症,FDP,增多,血中抗凝物质增多,肝功能衰竭,进一步做有关因子的测定,(,确诊试验,),APTT,、,PT,、,TT,、纤维蛋白原定量,出血性疾病的临床诊断,(,一,),病史特征,(,二,),出血频度、程度,(,三,),临床表现,(,一,),病史特征,1,年龄,出生后出现的出血如脐带断端出血、幼年期出血是遗传性疾病的特征，见于各种凝血因子缺乏；,产后数小时出现的紫癜和淤斑伴血小板减少，应考虑同种免疫性血小板减少性紫癜。,年轻或成年后出血多为获得性因素所致，如免疫性血小板减少性紫癜、凝血因子抑制物出现。轻度血友病可在成年后发病。,老年期出血常与血管病变有关。,随年龄增加而改善的出血，是血管性血友病及先天性血小板功能缺陷的临床特征,老年人的免疫性血小板减少，应警惕继发于淋巴系统恶性增殖性疾病,(,恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病,),的可能，凝血因子活性下降应考虑循环中存在病理性抗凝物质。,2,性别,血管性血友病属于常染色体遗传，男女均可患病，随着检测水平提高，证实该病在遗传性疾病中发病率最高。,血友病甲在男性中占绝大多数，女性甚为罕见。,青年女性常患免疫性血小板减少,。,3.,手术和创伤,无诱因的出血或临上原发病不能解释的出血，常提示患者有严重的出血性疾病，如重型血友病或,DIC,。,小手术或轻度外伤后出血，特别是渗血不止是遗传性疾病的重要特征。,小手术或轻度外伤后延迟出血见于凝血机制障碍，而不常见于血管一血小板性出血。,大型手术，特别是联合器官移植、严重创伤后的出血如果排除大血管损伤，表明可能伴发,DIc,。,子宫、卵巢、前列腺、胰腺、甲状腺是纤溶酶原活化剂,(t,PA),含量最丰富的部位，这些部位手术后出血应考虑原发性纤维蛋白原溶解亢进的可能。,小伤口或注射部位出血不止，常提示有血小板减少、严重凝血机制缺陷或复合性止凝血机制紊乱。,4,药物,药物过敏性紫癜，相关药物如青霉素、链霉素、磺胺药、异烟肼等；,药物免疫性血小板减少性紫癜，相关药物包括水杨酸类解热镇痛药、多种抗生素,药物致血小板生成减少，如抗肿瘤药物引起骨髓抑制；氢氯噻嗪、雌激素类选择性抑制巨核细胞生长。,影响血小板功能的药物，包括：影响前列腺素合成的药物如阿司匹林，增加血小板,cAMP,类的药物如双嘧达莫、肝素及纤溶剂,(,二,),出血频度、程度,1,经常性严重出血提示有遗传性凝血机制障碍、重症血管性血友病、重症肝病。,2,间歇性反复出血 为血小板减少性疾病的常见表现。固定部位的反复出血，表明局部血管性病变如遗传性毛细血管扩张症。,3,一过性出血通常提示获得性疾病，如：病毒感染导致急性特发性血小板减少性紫癜；凝血因子抑制物的形成；药物免疫性血小板减少及过敏因素等。,4,暴发性出血 多为严重血小板减少及复合性止凝血障碍所致。,(,三,),临床表现,1,皮肤粘膜出血,2,深部器官出血,3,内脏出血,出血性疾病的治疗,(,一,),毛细血管,-,血小板型止血缺陷,局部治疗：压迫冷敷、凝血酶及应用明胶海绵等,降低血管壁脆性和通透性的药物包括,路丁：黄酮类，可增强毛细血管壁抗力；,安络血：可增强毛细血管及周围组织中的酸性粘多糖，降低 血管壁通透性；,止血敏,(dicynone,),：增强血小板粘附，降低血管壁通透性；,维生素,c,：作为羟化酶的辅酶参与胶原组织中脯氨酸和赖氨酸羟化；,肾上腺皮质激素：可降低血管壁脆性和通透性。,另外可选用血管收缩药，如垂体后叶素等。,促进血小板生成药物：,血小板生成素,(TP0),可刺激骨髓巨核细胞生长发育成熟及血小板生成；,止血敏尚有促进血小板由骨髓释放作用。,增强血小板功能药物：,巴曲酶,(,立止血,),，为血液凝固酶，促进血小板活化，诱导血小板聚集。,肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、大剂量免疫球蛋白、脾切除，对免疫性血小板减少有效,血小板输注的适应证,严重血小板减少症,(20,10,9,L),或,(,和,),血小板功能缺陷。,(,二,),凝血障碍一抗凝物质型止血缺陷,维生素,K,：参与因子,、,、,、,X,的合成。,新鲜冷冻血浆：富含因子,、,V,、,、,、,X,、,、,；,冷沉淀物：富含因子,I,、,、,、,vWF,、,Fn,；,纤维蛋白原制剂；,因子,浓缩物；,适应证：严重肝病、血友病、维生素,K,缺乏、,DIC,、溶血性贫血、血栓形成、病毒性肝炎、,AIDS,等。,(,三,),纤维蛋白溶解活性增强,氨基己酸,(EACA),：竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白的结合，使纤溶酶原不被其活化剂激活，,适应证：全身纤溶亢进,(,高纤溶酶血症、肝病、肿瘤、手术,),、局部纤溶亢进,(,节育环月经过多、蛛网膜下腔出血、前列腺术后,),；,同类药物有氨甲苯酸,(PAMBA),和氨甲环酸,(AMCA),。,谢 谢！,