二甲双胍与VB12代谢.pptx

書式設定,書式設定,第,2,第,3,Footer Text,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2018/6/1,#,二甲双胍和,VB,12,代谢,1,目录,二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成,VB12,水平低下,VB12,水平低下与多种疾病的发生有关联,补充,VB12,能预防和降低糖尿病并发症的发生率,2,目录,二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成,VB12,水平低下,VB12,水平低下与多种疾病的发生有关联,补充,VB12,能预防和降低糖尿病并发症的发生率,3,历史悠久、疗效确切：,UKPDS,研究证明二甲双胍疗效显著、有大血管收益,Lancet 1998,352.854-865,4,二甲双胍是,2,型糖尿病治疗的基石,American Diabetes Association.Diabetes Care,2014,37 Suppl 1:S14-80.,5,权威指南：二甲双胍为治疗,T2DM,的一线药物,2013AACE,指南推荐二甲双胍为,T2DM,患者一线首选药物及二三线首选药物,2013ADA,指南推荐，如无禁忌症，二甲双胍为,T2DM,患者一线治疗药物,Garber AJ,et al.ENDOCRINE PRACTICE.2013,19(2):327-336.,American Diabetes Association.DIABETES CARE,2013,36(suppl 1):s11-s66.,6,7,生活方式干预,一线药物治疗,二线药物治疗,三线药物治疗,四线药物治疗,二甲双胍,-,糖苷酶抑制剂,/,胰岛素促泌剂,/,噻唑烷二酮类,/DPP-4,抑制剂,-,糖苷酶抑制剂,/,胰岛素促泌剂,-,糖苷酶抑制剂,/,胰岛素促泌剂,/,噻唑烷二酮类,/DPP-4,抑制剂,/GLP-1,受体激动剂,基础胰岛素,/,每日,1-2,次预混胰岛素,基础胰岛素,/,每日,1-2,次预混胰岛素,基础胰岛素,+,餐时胰岛素,/,每日,3,次预混胰岛素类似物,如血糖控制不达标（,A1C7.0%,）则进入下一步治疗,主要治疗路径,备选治疗路径,2013,版中国,2,型糖尿病防治指南,二甲双胍是应用最广泛的口服降糖药,2011,年,CDS,会议报告：,周强 杨立勇,等，,2,型糖尿病口服降糖药物治疗模式及影响因素分析,福建医科大学附属第一医院选取,2010,年,6,月至,12,月在医院门诊就诊并使用口服降糖药的,156,例,2,型糖尿病患者，对其服药习惯的分析结果,8,半数以上患者服用二甲双胍超过,5,年,解放军 总医院曾对,1996,年,1,月至,2006,年,12,月住院的,2,型糖尿病老年患者服用二甲双胍的安全性进行评估，共纳入,243,例患者,田慧等,.,中华内科杂志,.2008,47(11):914-918.,9,6,成糖尿病患者按中、高剂量服用二甲双胍,Ting RZ,et al.Arch Intern Med.2006(166):1975-1979,10,二甲双胍和维生素,B,12,Emmanuel Andrs,et al.CMAJ.2004;171(3):251-9,W,illiam,A.B,auman,et al.Dia Care.2000,23:12271231.,通过影响钙依赖性膜运动来降低回肠对维生素,B,12,的吸收,回肠粘膜细胞对维生素,B,12,内因子复合物的摄取呈钙依赖性,二甲双胍的疏水端可进入细胞膜的脂质核心，可影响钙依赖性膜运动,11,短期使用二甲双胍导致,VB12,水平显著下降,P0.0001,P=0.272,Wulffele MG,et al.Journal of Internal Medicine 2003;254:455463.,纳入,390,例,T2DM,患者的随机、安慰剂对照研究，,196,例患者接受二甲双胍治疗，,194,例患者接受安慰剂，测量基线时和第,16,周的,VB12,、叶酸和,Hcy,浓度，比较试验前后的变化。,12,长期服用二甲双胍会致,VB12,水平严重下降，且呈剂量依赖性,Ting RZ,et al.Arch Intern Med.2006(166):1975-1979,VB12,水平低下的患者比例（,%,）,二甲双胍剂量（,g/,天）,香港一项巢式病例对照研究纳入,465,例服用二甲双胍的,T2DM,患者，患者资料来源于,2003,年,1,月,2005,年,11,月的资料库，服用二甲双胍的时间为,25,年（中位数为,4,年），分析,VB12,水平与二甲双胍服用剂量的关系。,二甲双胍服用时间：,2-5,年（中位数为,4,年）,13,目录,二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成,VB12,水平低下,VB12,水平低下与多种疾病的发生有关联,补充,VB12,能预防和降低糖尿病并发症的发生率,14,维生素,B12,缺乏的致病机制,导致脊髓及周围神经脱髓鞘,维生素,B12,缺乏引起的神经病学损害可能由于不能产生蛋氨酸和,SAM,（,S-,腺苷甲硫氨酸）而使甲基基团缺乏，或由于同型半胱氨酸堆积对脑的毒性,研究表明，血清同型半胱氨酸水平增高具有神经毒性和血管毒性，促进血栓形成、卒中、心脏病发作和周围血管闭塞,Ueland,1991,J.Lab Clin Med 114(5):475-501,Stampfer,1992,JAMA 269:897-901,15,VB12,水平低下与多种疾病的发生有关联,VB12,缺乏,高,Hcy,血症,认知功能障碍,多神经病,糖尿病神经病变,脊髓亚联合变性,Hunter,舌炎,巨幼红细胞贫血,Andres E,Loukili NH,Noel E,et al.CMAJ,2004,171(3):251-259.,Hankey GJ.Lancet,，,1999,354,：,407-413,Eikelboom JW,et Al.Stroke,2000,31,(5):1069-1075,Moller J,et al.Scand J Clin Lab Invest,2000,60(6):491-500,Moore EM et al.Diabetes Care.2013,36:29812987,.,16,二甲双胍导致的,VB12,水平低下可加重糖尿病神经病变,VB12,水平（,pmol/L),TCSS,评分,二甲双胍累积剂量（,g,）,二甲双胍累积剂量（,g,）,Wile DJ,et al.Diabetes Care.2010,33:156161,.,P=0.001,P0.001,一项前瞻性病例对照研究纳入,59,例经二甲双胍治疗,6,个月以上,T2DM,患者和,63,例未接受二甲双胍治疗,T2DM,患者，采用多伦多临床评分系统（,TCSS,）评估糖尿病神经病变（,DN,）恶化程度。确定二甲双胍与,VB12,水平低下及,DN,恶化程度的关系,17,使用二甲双胍可显著升高同型半胱氨酸水平,Jolien de Jager,et al.BMJ.2010;340:c2181,一项多中心随机安慰剂对照研究，共纳入,390,例患者，,196,例患者接受二甲双胍治疗，,194,例患者接受安慰剂。检测,VB12,、叶酸和同型半胱氨酸在基线时及第,4,、,17,、,30,、,43,和,52,周时的浓度。,二甲双胍组,安慰剂组,建议长期服用二甲双胍的病人，常规补充,VB12,18,高,Hcy,是心血管疾病的危险因素且是心源性卒中的独立危险因素,广义相加模型,回归分析,门限模型,同型半胱氨酸（,mol/L,）,1.Killian Robinson,et al.,Circulation.,1995 Nov 15;92(10):2825-30.,2.Tascilar N,et al.Tohoku J.Exp.Med.,2009,218:293-300.,CES,：心源性卒中,P=0.007,左图：,一项随机对照研究通过对比,304,名冠心病患者和,231,例对照组受试者，分析同型半胱胺浓度与心血管疾病的关系，结果表明高同型半胱氨酸血症,(Hcy,）与心血管疾病的发病风险呈正相关,1,右图：,另一项随机对照研究纳入,140,例患者，其中,37,例是心源性卒中患者，评估同型半胱氨酸与心源性卒中的关系，结果表明高,Hcy,血症是心源性卒中的独立危险因素,心血管疾病发生风险,高,Hcy,组,19,VB,12,水平低下加重,T,2,DM,患者认知障碍,Moore EM,et al.Diabetes Care,2013,36:29812987.,在一项评估糖尿病患者服用二甲双胍、血清,VB12,、钙补充剂和认知障碍的研究中，亚组分析比较,VB12250pmol/L,和,VB12,250pmol/L,患者的简易智能精神状态量表（,MMSE,*）评分。结果表明,VB12,水平低下的患者,MMSE,评分更低,*,MMSE,评分标准,:,无障碍，,28-30,轻微障碍，,24-27,中等障碍，,18-23,严重障碍，,18,(n=91),(n=35),20,目录,二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成,VB12,水平低下,VB12,水平低下与多种疾病的发生有关联,补充,VB12,能预防和降低糖尿病并发症的发生率,21,二甲双胍联合,VB12,可预防,T2DM,并发症的发生,李有佳等,.,中国药物经济学,.2012(2):97-100.,一项随机对照研究共纳入,T2DM,患者共,90,例，随机分为三组，对照组仅给予二甲双胍，治疗一组给予叶酸片联合二甲双胍，治疗二组给予,VB12,、叶酸片和二甲双胍，比较一年后,3,组患者并发症的发生情况。,并发症患者数：对照组,vs.,治疗一组，,P0.05,；对照组,vs.,治疗二组，,P0.05,并发症患者数,22,二甲双胍联合,VB12,可降低,Hcy,浓度,*,*P0.001,#,P=0.04,*,#,Kilicdag,EB,et al.Human Reproduction,.2005,20(6):1521-1528.,一项前瞻性随机研究纳入,60,名女性患者，随机分为三组，第,1,组给予二甲双胍,850mg,，每天两次；第,2,组给予二甲双胍,850mg,，每天两次联合维生素,B;,第,3,组给予二甲双胍,850mg,，每天两次联合叶酸。比较治疗前后患者血中同型半胱氨酸、维生素,B12,及叶酸浓度的变化。,23,二甲双胍联合维生素,B,12,可改善,T2DM,患者的血管功能,P0.05,P0.05,鞠海兵等,.,中国医师进修杂志,.2012,35(10):7-10.,颈动脉,IMT,是动脉粥样硬化的早期标志，可以预测大血管和周围血管疾病的发生。,FMD,是反映血管内皮细胞功能的敏感指标,一项随机对照研究纳入,100,例新诊断的,T2DM,患者，随机分为两组，对照组给予口服二甲双胍,250500mg,，,3,次,/,天；治疗组在二甲双胍治疗的同时，给予口服叶酸,5mg,，维生素,B,12,500g,，均为,3,次,/,天，为期,6,个月，比较两组颈动脉内膜,-,中层厚度（,IMT,）及,g,肱动脉血流介导的动脉舒张功能（,FMD,）的差异。,24,补充高剂量,VB12,能显著降低心脑血管事件的发生率,研究设计：,VISP,研究是一项在,3680,名老血管病患者中展开的多中心，随机，双盲研究。比较在药物、手术治疗以外，补充维生素，对缺血性脑卒中,冠状动脉疾病及死亡的影响,Spence JD,Bang H,Lloyd E et al.,Vitamin Intervention for Stroke Prevention Trial An Efficacy Analysis.Stroke 2005;36:2404-9,25,补充高剂量,VB12,能显著降低心脑血管事件的发生率,Spence JD,Bang H,Lloyd E et al.,Vitamin Intervention for Stroke Prevention Trial An Efficacy Analysis.Stroke 2005;36:2404-9,结果：,高剂量维生素组复合终点事件（包括缺血性卒中，冠脉疾病和死亡）的危险比低剂量组下降,21%,，,P=0.049,结论：,使用高剂量,VB12,降低同型半胱氨酸水平能够提高脑血管患者的生存率,累积生存比例,26,非活性,活性,B,12,肝脏,血清、脑脊液,CN,Co,OH,Co,CH,3,Co,OH,OH,CH,2,Co,VitB,12,家族,氰钴胺,羟钴胺,腺苷钴胺,甲钴胺,27,Minot,和,Murphy,因为发现,肝提取物,治疗,恶性贫血而获得,Nobel,奖,Karl Folkers,鉴定出,vitamin B12,vitamin B12,的应用,扩展到了神经病变,腺苷钴胺被发现,1925 1948 1950 1958 1963 1978,VitB,12,的发现,甲钴胺被发现,The Nobel Prize in,Physiology or Medicine 1934,28,1.Brown KS,et al.The thymidylate synthase tandem repeat polymorphism is not associated with homocysteine concentrations in healthy young subjects.,Hum Genet.2004 Jan;114(2):182-5.,2.Maron BA,et al.The treatment of hyperhomocysteinemia.Annu Rev Med.2009;60:39-54.,3.,黄承夸,等,.,甲钴胺和神经生长因子在相关疾病中的应用进展,.,现代中西医结合杂志,.2012 Jul;21(20):2277-2279.,4.,蒋雨平,等,.,甲钴胺代谢及其相关性疾病,.Clin J Clin Neurosci.2010;18(2):203-207,212.,5.Lippi G,et al.Hyperhomocysteinemia in health and disease:where we are now,and where do we go from here,？,Clin Chem Lab Med.2012 Dec;50(12):2075-80.,蛋氨酸,合成酶,弥可保,有效修复三种神经病理损伤,29,甲钴胺促进轴突生长和神经元存活,MeCbl=Methylcobalamin,，甲钴胺,MS=Methionine synthase,，蛋氨酸合成酶,SAM=S-adenosylmethionine,，,S,腺苷甲硫氨酸,Okada K,et al.Exp Neurol.2010 Apr;222(2):191-203.,30,维生素,B12,缺乏,（不仅以,B12,水平为准）,血清,B12,水平,15mol/L,血清甲基丙二酸（,MMA,）水平,0.4mol/L,31,甲钴胺作为,DPN,神经修复药物，被神经科和内分泌科两大指南推荐,糖尿病周围,神经病诊断和治疗共识,（,2013,年版）,中国,2,型,糖尿病,防治指南,（,2013,年版）,推荐,甲钴胺,作为,对因治疗,的神经修复药物,1.,中华医学会糖尿病学分会,.,中国,2,型糖尿病防治指南（,2013,年版）,.,中华糖尿病杂志,.2014,6(7)447-498.,2.,中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组,.,糖尿病周围神经病诊断和治疗共识,.,中华神经科杂志,.2013;46(11):787-789,甲钴胺,作为,神经营养修复药物,被单独列出,32,VB12,缺乏症的治疗,-,甲钴胺用法用量,OH R,Brown D.Vitamin B12 Deficiency.Am Fam Physican 2003;67:979-86,说明：,VB12,低下的相关研究近期颇受临床关注，其最佳治疗方案可参考,VB12,缺乏症的治疗原则,33,总结,二甲双胍是应用最广泛的一线降糖药，但会引起,VB12,缺乏,VB12,缺乏会导致各种危害，包括神经并发症和心脑血管并发症,服用二甲双胍患者合用,VB12,可减少并发症发生，对于长期服用二甲双胍的患者应补充,VB12,甲钴胺作为活性,VB12,，被内分泌科两大指南推荐,34,