传出神经系统药理学.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,传出神经系统药理,自主神经系统,运动神经系统,交感神经,副交感神经,支配心脏、平滑肌,和腺体,支配骨骼肌,传出神经系统,副交感神经,交感神经,运动神经,Ach,Ach,腺体,平滑肌,心脏,Ach,Ach,NA,血管,平滑肌,心脏,Ach,汗腺,Ach,肾上腺,Ach,骨骼肌,中,枢,递质与受体 -,递质,（,transmitter）,乙酰胆碱(,ACh,),去甲肾上腺素(,NE、NA),Loewi,(,德，,1921,）,AcCoA,胆碱,ACh,ACh,ACh,胆碱,+,钙通道,多巴,酪氨酸,DA,NE,DA,酪氨酸,钙通道,传出神经按递质分类,胆碱能神经,全部交感神经和副交感神经的节前纤维,全部副交感神经的节后纤维,极少数交感神经节后纤维,运动神经,去甲肾上腺素能神经,绝大部分交感神经节后纤维,副交感神经,交感神经,运动神经,Ach,Ach,腺体,平滑肌,心脏,Ach,Ach,NA,血管,平滑肌,心脏,Ach,汗腺,Ach,肾上腺,Ach,骨骼肌,中,枢,递质与受体,-,受体（,receptor,）,胆碱受体,M,受体（,M,1,、M,2,、M,3,、M,4,、M,5,）,N,受体（,N,1,、N,2,）,肾上腺素受体,受体（,1A,1B,1C,2A,2B,2C,）,受体 (,1,2,3,),M,胆碱受体亚型、分布及基本效应,M,1,M,2,M,3,组织,自主神经节,窦房结、心脏,外分泌腺,平滑肌,血管内皮,CNS,组织,分布,CNS,胃壁细胞,房室结、心室,神经末梢、突触前膜,CNS,效应,中枢兴奋,胃肠活动,胃酸分泌,减慢窦房结自发性除极,缩短心房动作电位时程,降低心房收缩强度,减慢房室结传导速度,增加分泌,平滑肌收缩,血管舒张,减慢窦房结自发性除极,缩短心房动作电位时程,降低心房收缩强度,减慢房室结传导速度,分子,机制,与,G,蛋白耦联,刺激,PLC,，,IP3,和,DAG,升高,去极化，增加,胞浆钙离子,抑制钾通道,与,G,蛋白耦联，抑制,AC,，,使,cAMP,减少，,抑制钙通道，,激活钾通道,与,M,2,相似,受体功能与分子机制,-,N,受体,N,受体分型、分布及分子机制,N,1,N,2,组织,分布,自主神经节,肾上腺髓质,骨骼肌细胞膜,终板去极化，,骨骼肌收缩,节后神经元去极化,髓质细胞去极化，,儿释放茶酚胺,效应,分子,机制,开启内源性阳离子通道,开启内源性阳离子通道,肾上腺素受体亚型特点,受体,组织,效应,1,血管平滑肌,尿道平滑肌,肝,肠平滑肌,心,收缩,收缩,糖原分解，糖异生,超极化和松弛,增强收缩力，心律失常,2,胰岛,细胞,血小板,神经末梢,血管平滑肌,减少胰岛素分泌,聚集,减少,NE,分泌,收缩,肾上腺素受体亚型特点,受体,组织,效应,1,心,肾小球旁细胞,增强收缩力、收缩频率,和房室结传导,增加肾素分泌,2,平滑肌（血管，支气,管，胃肠道，尿道）,骨骼肌,肝脏,松弛,糖原分解，钾摄取,糖原分解，糖异生,3,脂肪组织,脂肪分解,传出神经系统的生理功能,胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以,胆碱能神经,占优势,心肌和小血管则以,去甲肾上腺素能,神经占优势,传出神经系统药物的基本作用,直接作用于受体:,激动药、阻断药（拮抗药）,影响递质,影响递质的生物合成：,密胆碱,影响递质转运与贮存：,氨甲酰胆碱,、,麻黄碱,影响递质转化：,新斯的明,药物分类,拟似药,胆碱受体激动药：,毛果云香碱,抗胆碱酯酶药：,新斯的明,肾上腺素受体激动药：,肾上腺素,拮抗药（受体阻断药）,胆碱受体阻断药：,阿托品,胆碱酯酶复活药：,碘解磷定,肾上腺素受体阻断药：,普萘洛尔,第六章 拟胆碱药,胆碱受体激动药,抗胆碱酯酶药,拟胆碱药,直接作用,（胆碱受体激动药）,间接作用,（抗胆碱酯酶药）,完全拟胆碱药,（乙酰胆碱）,M,受体激动药,（毛果芸香碱）,N,受体激动药,（烟碱）,易逆性胆碱,酯酶抑制药,（新斯的明）,难逆性胆碱,酯酶抑制药,（有机磷酸酯类）,胆碱受体激动药,M,、,N,胆碱受体激动药：,乙酰胆碱,M,胆碱受体激动药：,毛果云香碱,N,胆碱受体激动药：,烟碱,乙酰胆碱,胆碱能神经递质,化学性质不稳定，遇水易分解,在体内被胆碱酯酶迅速破坏,作用十分广泛,药理作用,M,样作用,：心脏、血管、平滑肌、腺体、眼,N,样作用,：兴奋全部自主神经节和运动神经,M,受体激动药,-,毛果芸香碱,药理作用,眼,缩瞳,降低眼内压,调节痉挛,腺体,唾液腺、汗腺,睫状肌,晶状体,悬韧带,给予毛果云香碱后,M,受体激动药,-,毛果芸香碱,临床应用,青光眼（1%2%溶液）,虹膜炎,不良反应,N,受体激动药,-,烟碱（,nicotine）,可兴奋自主神经节和神经肌肉接头处的,N,胆碱受体,对神经节的作用呈双向性，开始使用时可短暂兴奋神经节,N,受体，随后可持续抑制神经节,N,受体,抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶,真性胆碱酯酶：水解乙酰胆碱,假性胆碱酯酶：可水解其他胆碱酯类,丝,氨,酸,组,氨,酸,抗胆碱酯酶药,与乙酰胆碱一样，能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性,乙酰胆碱堆积，产生,M,及,N,样作用,易逆性：,新斯的明,难逆性：,有机磷酸酯类,一、易逆性抗,AChE,药,药理作用,1.,平滑肌：,(1),胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃,酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内,容物排出。,(2),支气管,:,收缩,(3),输尿管和逼尿肌收缩，,膀胱括约肌：松弛,排尿。,2.,眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。,3.,腺体,:,分泌增加：,如支气管、泪腺、汗腺、,唾液腺、胃腺、小肠、,胰腺等。,4.,心血管系统,:,5.,骨骼肌神经肌肉接头：,ACh,增高,直接兴奋骨骼肌（新斯的明）,6.,中枢神经系统：,高剂量时引起抑制或麻痹,临床应用,1,重症肌无力：,新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵,2,腹气胀和尿潴留：,新斯的明（手术或其他原因引起的）,3,青光眼：,毒扁豆碱、地美溴铵,4,竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：,新斯的明、依酚氯铵,常用易逆性抗,AChE,药,新斯的明（,neostigmine,）,特点：,选择性高，对,骨骼肌、胃肠平滑肌作用,强,对腺体、眼、心血管、支气管作用,弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，,不易进入中枢和 眼前房,用途,：,1,治疗,重症肌无力,：,重症肌无力的特点：,属自身免疫性疾病，病人体内,有抗,ACh,受体的抗体）终板膜,Ach,受体的数目减少,70%-90,）,新斯的明：,(-),AchE,;,直接,(+)N,2,-R;,(+),运动,N,末梢释放,Ach,2,减轻腹气胀、减轻术后尿潴留,3,阵发性室上性心动过速。,4,非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱,给药途径：,口服,(15mg/,次，,3,次,/,日,),、皮下或肌肉,注射,(0.25-1.0mg/,次,3,次,/,日,),禁忌症：,机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮,喘等,不良反应：,主要为胆碱能,N,过度兴奋。,其他易逆性抗胆碱酯酶药,青光眼,毒扁豆碱,（,physostigmine,）：,作用快、强、久（1-2,d），,刺激性大,叔胺类，可进入中枢，吸收后全身毒性反应大,地美溴铵,（,demecarium,bromide）,缩瞳、降眼压作用久（1周）,中枢作用-,Alzheimers disease,他克林（,tacrine,）,其他易逆性抗胆碱酯酶药,重症肌无力,吡斯的明（,pyristigmine,）,作用较慢而久,依酚氯铵（,edrophoniium,chloride）,作用快、短,诊断,重症肌无力,鉴别,抗,AChE,药不足或过量,安贝氯铵（酶抑宁）：,作用较慢而久,加兰他敏：,肌无力、脊灰后遗症、竞争性肌松药,过量中毒,有机磷酸酯类的毒理,有机磷酸酯类为“不可逆性”,ChE,抑制剂,与,ChE,牢固结合并使之失活,导致,Ach,在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用,有机磷酸酯类,（,1,）剧毒类（,LD50,为,1,10mg/kg,）：,内吸磷，对硫磷,（,2,）强毒类（,LD50,为,10,100mg/kg,）：,敌敌畏,（,3,）低毒类（,LD50,为,100,1000mg/kg,）：,敌百虫、乐果、马拉硫磷,（,4,）超毒类（,LD,50,为,中枢症状,M,样症状,剧毒农药,敌敌畏,敌百虫,乐果,不良反应,1.,晕眩,乏力,恶心,心动过速,2.,过量引起有机磷中毒症状加重,但肌颤消失,常用药物比较,1.,碘解磷定水溶性差,溶液不稳定,需新鲜配制,2.,氯解磷定无此缺点,作用较强,可,im,抗胆碱药,胆碱受体阻断药,依,选择性,分：,M,受体阻断药,N,1,受体（神经节）阻断药,N,2,受体阻断药,依,用途,分：,平滑肌解痉药,神经节阻断药,骨骼肌松弛药,中枢抗胆碱药,胆碱受体阻断药,-,M,受体阻断药,阿托品和阿托品类生物碱,阿托品的合成代用品,阿托品类生物碱及其来源,植物名称,主要生物碱,颠茄,曼陀罗,洋金花,莨菪,唐古特莨菪,莨菪碱,莨菪碱,东莨菪碱,莨菪碱,山莨菪碱,关闭窗口,曼陀罗,:,是梵语的译音，,意是,“悦意花”,。,药理作用机制,对,M,受体有相当高的选择性，但对,M,受体亚型的选择性较低,大剂量或中毒剂量时也有阻断神经节,N,1,受体的作用,作,用广泛,，各器官对之敏感性不同：,剂量增加,腺,体,分泌减少,瞳孔,扩大和调节麻痹,胃肠道、膀胱,平滑肌,松弛,心率,加快,中毒可出现,中枢,症状。,阿托品作用与剂量的关系,剂量,作用,0.5 mg,轻度心率减慢，轻度口干，汗腺分泌减少,1.0 mg,口干、口渴感，心率加快，有时心率可减,慢，轻度扩瞳,2.0 mg,心率明显加快，心悸，明显口干，扩瞳，调节麻痹,5.0 mg,上述所有症状加重，说话和吞咽困难，不安，疲劳头痛，皮肤干燥，发热，排尿困难，肠蠕动减少,上述所有症状加重，脉细速，瞳孔极度扩大，极度视力模糊，皮肤潮红、热、干和猩红，运动失调，不安，激动，幻觉，谵妄和昏迷,10.0 mg,腺体,抑制腺体分泌,(-)M-R,分泌减少,唾液腺和汗腺最敏感（,0.5mg,），,表现口干，皮肤干燥。,对胃酸分泌影响较少,眼,（,1,）,扩瞳,：（,-,）瞳孔括约肌,M-R,瞳孔开大肌占优势,（,2,）,升高眼压,：扩瞳 虹膜根部变厚 眼前房变窄,阻碍房水回流 眼压增高,（,3,）,调节麻痹,：（,-,）睫状肌上,M-R,睫状环状肌松,弛,，退向外缘 睫状悬韧带拉紧,晶状体变扁平,看远物清楚,，视近物不清,平滑肌,松弛,（,1,）对,过度痉挛,的平滑肌最明显。,随胃肠道括约肌功能状态而定,（,2,）敏感性：,胃肠道,膀胱,胆道、输尿管、支气管,对子宫平滑肌影响极小。,与,功能状态相关,有选择性,心血管系统,（,1,）心脏,心率加快,：,（,-,）窦房结,M,2,-R,，,解除迷走神经对心脏的抑制,治疗剂量，少数人在心率加快前短暂减慢,促进房室传导,：,拮抗迷走张力过高所致的传导阻滞,哌仑西平,(,),突触前膜,M,1,受体！,（,2,）血管和血压,治疗量可完全拮抗,Ach,的扩血管作用,单独应用治疗量对血管和血压影响不大,大剂量可解除小血管痉挛，,其机制,与,M-R,无关,血管缺乏胆碱能神经支配,代偿性散热,或直接扩血管作用,中枢神经系统,随剂量增加,先兴奋,，,后抑制,较大剂量可轻度兴奋延髓和大脑,剂量再加大，出现焦虑不安，多言，谵妄,中毒剂量常致幻觉，运动失调和惊厥,由兴奋转入抑制，出现昏迷肌呼吸麻痹,体内过程,吸收,：口服、粘膜、皮肤均可吸收,生物利用度,50%,分布,：可透过血脑屏障,代谢,：部分与葡萄糖醛酸结合,排泄,：经尿液排泄,【,临床应用,】,（,1,）解除平滑肌痉挛,：可用于各种,内脏绞痛,但,选择性低，,多用,山莨菪碱,取代,（,2,）眼科应用,：,虹膜睫状体炎，,验光配镜，,检查眼底,但,维持时间长,(23,天,),，多用短效合成代用品取代,青光眼禁用,!,（,3,）抑制腺体分泌,：,全身麻醉前给药,:,防止呼吸道阻塞和发生吸入性肺炎,严重盗汗、流涎症,（,4,）抗心律失常,：,可用于治疗迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓等,缓慢性心律失常,。,禁用,于缺血性心律失常,!,（,5,）抗休克,：解除小动脉痉挛,不宜用于,伴有高热或心率过快者,!,多用,山莨菪碱,取代,（,6,）解救有机磷酸酯类中毒,：“阿托品化”,解除,M,样、,N,1,症状,但不能对抗,N,2,症状，,必须与胆碱酯酶复活药合用,阿托品（,atropine）,不良反应,选择性低，当某一种作用作为治疗作用时，其他的作用则成为副作用,剂量增加，可出现中毒症状,（,M N,中枢）,中毒解救：,排毒：洗胃、导泻,毒扁豆碱14,mg（,儿童0.5,mg),缓慢,iv,地西泮,其他对症治疗:人工呼吸、降体温,其他,M,受体阻断药,山莨菪碱（,anisodamine,）,一般药理作用弱于阿托品,对血管痉挛的解痉作用选择性高,用于,感染性休克,、内脏平滑肌绞痛,东莨菪碱（,scopolamine）,中枢抑制作用强,用于,麻醉前给药,、晕动病、妊娠呕吐、放射病呕吐,帕金森病,阿托品的合成代用品,合成扩瞳药,-短效,后马托品、托吡卡胺等,合成解痉药,季胺类,（如溴丙胺太林）：口服吸收差，宜饭前服用。可减少胃肠活动及胃酸分泌，用于消化性溃疡、胃肠泌尿道痉挛、遗尿等,叔胺类,（如贝那替秦）：口服易吸收，有中枢安定作用，用于伴焦虑症的溃疡病人,阿托品的合成代用品,选择性,M,1,受体亚型阻断药,哌仑西平、替仑西平,心、眼、腺副作用小，无中枢作用,用于消化性溃疡、支气管阻塞性疾病,N,胆碱受体阻断药,神经节（,N,1,受体）阻断药,能选择性竞争性与,NN-R,结合，使,Ach,不能引起神经节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节的传导。,综合效应取决于何种神经占优势！,临床少用！,美加明、咪塞芬,临床应用,作用广泛，不良反应多，,（,1,）顽固性高血压、高血压危象,（,2,）外科麻醉辅助药：,控制性降压，防止过多出血,N,2,胆碱受体阻断药,骨骼肌松弛药,阻碍,神经肌肉接头,处的神经冲动的正常传递，,导致骨骼肌松弛。,减少全麻药的用量：,应用肌松药后，可在较浅的全身麻醉下，,获得外科手术所需的肌肉松弛度,骨骼肌松弛药,除极化型肌松药,琥珀胆碱,非除极化型肌松药,筒箭毒碱,除极化型肌松药,与,N,2,受体结合，除极作用较,ACh,持久，阻断,ACh,与,N,2,受体的结合及激动效应。,特点,：,肌松前有短时肌束颤动,易快速耐受,抗胆碱酯酶药不能拮抗其效应，反而加强之,治疗量无神经节阻滞作用,除极化型肌松药,-,琥珀胆碱,药理作用,静注10-30,mg,后,：高峰,短暂肌束颤动 松弛 消失,肌松顺序,：,颈部 肩胛 腹部 四肢,肌松效果,颈部、四肢 （+）,面、舌、咽喉、咀嚼肌（+）,呼吸肌 （+）,除极化型肌松药,-琥珀胆碱,临床应用,静注,（5分钟内作用消失）：,气管内插管、气管镜、食管镜检查,静滴,：,较长时间手术,清醒患者禁用,除极化型肌松药,-,不良反应及注意,1.,呼吸肌麻痹：不能用新斯的明解救,2.,术后肌痛,3.,血钾升高,4.,眼内压升高,5.,遗传性血浆胆碱酯酶活性降低者及有机磷中毒者对此药高度敏感,6.,严重肝功能不全、营养不良、电解质紊乱慎用,非除极化型肌松药,竞争性,N,2,受体阻断剂,特点,：,肌松前不引起肌束颤动,肌松作用持续时间较除极化型长,过量可用新斯的明解救,非除极化型肌松药,筒箭毒碱,d-tubocurarine,作用机制,：竞争性阻断,N,2,受体,肌松顺序,：,眼 四肢、颈部、躯干 肋间肌 膈肌,其他作用,促进组胺释放,神经节阻滞作用,作用时间长,不良反应及应用注意,1.,呼吸肌麻痹，可用新斯的明解救,2.,神经节阻断和促进组胺释放的作用，禁用于支气管哮喘和严重休克患者,3.,重症肌无力患者禁用,4.,乙醚、氟烷等吸入性麻醉药与此药有协同作用,5.10,岁以下儿童禁用,其他非除极化型肌松药,短效,(1218min),：,米库铵,中效,(3040min),：,阿曲库铵、罗库铵,长效,(80min),：,多库铵、泮库铵、哌库铵,