妇科肿瘤标志物应用新进展PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,妇科肿瘤标志物应用新进展,中国女性恶性肿瘤现状,卵巢癌的发病率和死亡率居女性恶性肿瘤的第,9,位,数据来源：中国肿瘤登记年报,2012,盆腔肿块和,/,或腹水,腹胀和,/,或,早期症状表现不明显或缺乏特异性,，,例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状,“沉默的肿瘤”,-,卵巢癌,家族史,腹部,/,盆腔检查,CA-125,经阴道超声检查（,TVU,）,CT,胸片,胃肠功能评估,血常规,生化检查,探查手术,组织病理检查,良性,恶性,面临的挑战,：,1,、,卵巢癌症状非特异，多以消化道症状为表现,2,、,CA125,是目前公认的“金标准”标志物，但特异性不足,3,、,TUV,的检查依赖于,B,超检查人员的经验水平,2011 NCCN,卵巢癌诊疗指南中国版,70%,诊断时已是晚期卵巢癌,病理类型,Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)Database;Confirmed cases 2003-2007.,卵巢癌,(OvCa),非上皮性卵巢癌,10%,上皮性,OvCa(EOC),90%,浆液性,60%,子宫内膜样癌,10%,粘液性,6%,透明细胞瘤,5%,生殖细胞肿瘤,性索间质肿瘤,生殖细胞间质肿瘤,CA125,+,？,CA19-9,C,EA,CA125,cancer antigen&carbohydrate antigen,是一种糖蛋白性肿瘤相关抗原,存在于成人体腔上皮衍生而来的组织如胸膜、心包膜、腹膜间皮和苗勒氏管上皮如输卵管、子宫内膜和宫颈管，肺、乳腺、结膜,。,胎儿中除了体腔上皮外还存在于羊膜组织中。,正常婴儿和成人卵巢表面的上皮细胞不表达。,黏液性肿瘤不表达。,半衰期：,6,天。,卵巢癌,CA125,的作用,:,正方,推荐,CA125,联合经阴道超声对高危人群进行筛查，提早干预可改善预后,推荐,CA125,用于盆腔肿块良恶性的鉴别诊断，特别是绝经后女性,推荐,CA125,用于卵巢癌的监测，早期发现复发和转移,Catharine M.,Clinical Chemistry 54:12(2008),卵巢癌,CA125,的,作用,：,反方,筛查特异性和阳性预测值都低，即使联合B超，也不会增加卵巢癌的诊断率，因此不用CA125进行筛查,治疗监测：,术前,CA125,浓度与预后无关,III-IV,期,90%,阳性，但,I,期阳性只有,50%,黏液性癌不表达CA125,正确评价,CA125,初治化疗结束后,CA125,转阴的患者，仍有,50%,遗留肉眼可见的小病灶，对判断病灶残留程度，,CA125,敏感性有限,对发现复发,CA125,具有很好的敏感性,治疗过程中,CA125,的变化与疗效有很好的正相关性,上皮癌，,CA125,和影像学检查同时阴性即为临床缓解,正确评价,CA125,初治结束后频繁检测,CA125,不改善患者预后,单纯,CA125,升高即开始治疗不改善预后,CA125,升高到出现临床复发中位时间为,2,6,个月,CA125,在正常范围内发生倍增也是复发危险因素，倍增距复发中位时间为,6,个月,正确评价,CA125,初次手术后化疗第三疗程后,CA125,转阴是预后良好独立因素,术后无肉眼残留病灶但,CA12535U/mL,或有肿瘤残留且,CA12565U/mL,，提示预后差,III-IV,期患者，第二疗程化疗后,CA125,水平具有重要意义：,转阴者中位生存时间为,26,个月，阳性者仅,15,个月,下降,50%,中位生存时间为,21,个月，,50%,者仅,10,个月,正确评价,CA125,盆腔包块鉴别诊断,要结合患者年龄和绝经状态,绝经后女性若,CA125,升高则更有意义，绝经后女性和子宫切除术后女性，采用,20U/mL,、,26U/mL,作为上限,更为合适。,绝经前女性，,CA125,升高超过,200U/mL,时有意义。,因盆腔包块而就诊的患者中，引起,CA125,明显升高的最常见病因是子宫内膜异位症。,-Guidelines for referral of the patient with an,adnexal,mass,Clin,Obstet,Gynecol.2006,正确评价,CA125,手术对,CA125,水平的影响,妇科手术时激惹腹膜会诱发非感染性腹膜炎，使,CA125,异常升高，因此术后进行随访时应排除手术的影响。,CA125,半衰期为,6,天，,4,6,个半衰期后，即至少,4,周后再复查可排除手术的影响。,CA125,升高,恶性肿瘤,良性肿瘤和其他疾病,生理状态,上皮性卵巢癌,子宫内膜异位症,月经来潮,子宫内膜癌,子宫肌瘤,妊娠,宫颈癌,PID,手术后,肺癌,OHSS,放疗,肝癌,卵巢良性肿瘤,胃肠道恶性肿瘤,心衰、糖尿病,胰腺癌,腹膜炎、腹水、结肠炎,胆道癌,急性肝炎、胰腺炎,乳腺癌,肺炎、心包炎、肾病,有没有比,CA125,更优秀的指标？,1,NIH Consensus Development Conference Statement.,Gynecol Oncol,.1994,55,S4-S14.,2,ACOG Practice Bulletin.,Obstet Gynecol,.2007,110,201-213.,与,CA125,联合检测可以：,减少假阴性,优化敏感性和特异性,早期发现,I/II,期的卵巢癌,大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究,近期的研究发现有,多种标志物（包括,HE4,）在卵巢癌表达升高,卵巢癌标志物的研究,组织类型,样本量（,n,）,标志物,/7,项,良性卵巢肿块,166,HE4/CA125/CA72-4/SMRP/Activin/Inhibin/Osteopontin/EGFR/Her2,卵巢癌,67,Moore,et.al.,Gynecologic Oncology 108(2008)402408,Moore,et.al.,Gynecologic Oncology 108(2008)402408,单一标志物：,HE4,拥有最佳的性能（,ROC=0.908),7,种标志物单独和联合检测的性能,HE4,生物学特点,乳清酸性蛋白家族,(WAP,家族）,由,2,个乳清酸性蛋白域（,WAP,）和一个,4-,二硫中心,(WFDC2),组成,乳清酸性蛋白基因编码的,13KDa,的分泌性糖蛋白,N-,端糖基化：,20-25,kDa,（,CA 125,分子量,200,kDa,!),蛋白酶抑制剂家族,相应的底物和,HE4,的生物学功能未知,可能是抗菌、抗炎因子,Bouchard,D et al.,Lancet Oncol,2006;7,16774.,Hellstrm,I et al.,Cancer Res.,2003,63,36953700.,HE4,的发现之路,1991,HE4,在人附睾中发现（,Kirchoff,et al,）,1999,HE4,在卵巢癌组织呈过表达（,Schummer,at al,）,2002,HE4,单克隆抗体和,HE4 EIA,试剂的雏形,HE4,证实为卵巢癌的血清标志物（,Hellstrom,et al,）,Fujirebio,公司从,PNRI,获得,HE4,专利（,糖尿病及癌症研究机构即太平洋西北研究中心,PNRI,）,2007,HE4 IUO EIA,试剂研发,HE4,显示是卵巢癌发现最有效的标志物,ROMA,指数模型,2008,前瞻性多中心的,ROMA,验证研究完成,HE4 EIA,通过欧盟批准,HE4,用于卵巢癌监测通过,FDA,批准,2011,FDA,批准,ROMA,指数,欧盟批准,Elecsys,HE4,上市,2012,SFDA,批准,Elecsys,HE4,上市,HE4,对卵巢癌诊断的敏感性,来源于不同文献盆腔肿块良性,VS.,卵巢癌,(,所有分期,),的敏感性比较特异性,=95%(,绝经前和绝经后,),敏感性,%,Huhtinen et al,2008,1,Moore et al,2008,2,1,Huhtinen,K.et al.,J.Cancer,2009,100,1315-1319.,2,Moore,R.G.et al.,Gynecologic Oncology,2009,112,40-46.,敏感性,%,HE4,标志物,最佳的,cut-off,I/II,期的敏感性,III,期的敏感性,特异性,（,n=133)%,(n=67)%,(n=396)%,HE4,82.7,92.5,86.3,Glycodelin,63.2,64.2,79.0,MMP7,45.9,62.7,89.4,SLPI,54.2,71.6,71.7,Plau-R,69.9,74.6,75.8,Muc-1,53.4,55.2,73.0,Inhibin A,45.1,34.3,70.3,PAI-I,65.4,68.7,76.0,CA125,45.9,58.5,98.2,各个分期卵巢癌的诊断敏感性,就单一标志物而言，,HE4,拥有最佳的敏感性和特异性，尤其对早期卵巢癌（,I-II,期）,Laura J.,，,Gynecologic Oncology 110(2008)374382,HE4,水平,临床病理特征,例数,阳性率,%,（阳性数）,未绝经组,I+II,13,61.5%,（,8,）,III+IV,15,80.0%,（,12,）,无淋巴结转移,14,57.1%,（,8,）,有淋巴结转移,14,85.7%,（,12,）,总计,28,71.4%,绝经组,I+II,8,62.5%,（,5,）,III+IV,46,89.1%,（,41,）,无淋巴结转移,13,69.2%,（,9,）,有淋巴结转移,41,92.7%,（,38,）,总计,54,87%,HE4,与卵巢癌分期及转移的关系,郭林等，中华检验医学杂志,2009,年第,12,期,HE4,评估卵巢癌手术的效果,25,例卵巢癌患者术后,HE4,水平的变化,手术治疗的,25,例,EOC,手术后病情基本缓解,血清的,HE4,水平出现阴转：,21,例，符合率为,84%(21/25),，,HE4,水平降低,-20%,左右：,3,例,*,HE4,呈现升高：,1,例,郭林等,.,中国癌症杂志,2010,年第,9,期,HE4,预测肿瘤细胞减灭术是否满意,Tang ZJ,et al,HE4,界值：,473 pmol/L CA125,界值：,500 U/ml,敏感度（,%,）,特异度（,%,）,阳性预测值（,%,）,阴性预测值（,%,）,HE4,81,56,67,73,CA125,80,38,59,64,HE4+,CA125,65,69,70,64,1,、血清术前,HE4,值评估卵巢癌,PDS,满意度的价值可能优于血清,CA125,是术前评估的一个重要因素,2,、术前,HE4,值,473 pmol/L,的患者行,PDS,结局不满意的可能性大大增加，该值可作为预测初次肿瘤细胞减灭术结局的界值点,卵巢癌复发监测,卵巢癌术后患者进行为期,16-20,个月的随访监测,HE4,和,CA125,的水平变化,Emanuela,et al.,Tumor Biol.(2010)31:113119,未出现疾病复发的病例,HE4,和,CA125,保持在低水平,疾病复发的病例,HE4,和,CA125,出现升高，,HE4,比,CA125,提前,5-8,月出现升高,HE4,CA125,水平超过参考值的时间,月,月,卵巢癌的预后评估,卵巢癌化疗前,HE4,的水平高，无进展生存时间（,PFS,）和整体生存率（,OS,）降低,HE4,的水平是,PFS,和,OS,的独立预后因素,CA125,未显示为,PFS,和,OS,的独立预后价值,Karina Dahl Steffensen,.,Int J Gynecol Cancer 2011;21:1040Y1047,HE4,与,CA125,性能比较,异常升高,%,HE4(140pmol/L),CA125(35U/mL),健康人,1.1%,9.9%,良性疾病,12.3%,37%,肝脏疾病,4.5%,45.5%,肾衰或肌酐,115,mol/L,84.5%,59%,排除肾衰,肺部疾病或肌酐,115,mol/L,10.3%,24.1%,妇科良性疾病,1.3%,33.2%,其他良性疾病,7.1%,4.8%,HE4,在健康人群和良性疾病人群升高的比例低于,CA125,，特异性更好,HE4,的检测主要受肾脏疾病的影响,Molina.,Clinical Chemistry 57:11(2011),HE4,与,CA125,性能比较,阳性率,HE4(140pmol/L),CA125(35U/mL),卵巢癌,75.2%,80%,子宫内膜,/,内膜宫颈癌,28%,50%,宫颈鳞癌,0,16.7%,乳腺癌,5.6%,59%,消化道恶性肿瘤,11.3%,41.5%,肝癌,16.3%,33.3%,NSCLC,29.3%,83.3%,SCLC,26.9%,34.6%,泌尿系统肿瘤,21.5%,35.7%,CA125,在多种恶性疾病升高,HE4,主要在卵巢癌升高，子宫内膜癌和肺癌有部分的升高,针对良性疾病或恶性疾病和妇科疾病的鉴别诊断方面,HE4,特异性显著优于,CA125,Molina.,Clinical Chemistry 57:11(2011),HE4,和,CA125,在卵巢癌的分布,Yip et al.,Ovarian Cancer Biomarkers,2011,粘液性卵巢癌组无显著的统计学差异，提示应联合其他标志物如,CA19-9,HE4,是否可替代,CA125,？,多数卵巢癌,HE4,和,CA125,水平同时升高,HE4,和,CA 125,来源于不同的组织,-20%,卵巢癌,CA125,不表达或低表达,-HE4,升高的卵巢癌超过,50%,不表达,CA125,HE4,和,CA125,联合检测改善诊断价值,类别,ROC-AUC,敏感度,%,P,值,以盆腔良性疾病组,+,正常组作参照,HE4,0.902,67,0.000,CA125,0.881,7,0.000,HE4+CA125,0.920,50,0.125,以卵巢癌良性肿瘤作参照,HE4,0.983,70,0.000,CA125,0.890,10,0.031,HE4+CA125,0.904,30,0.002,以盆腔良性疾病作参照,HE4,0.900,70,0.000,CA125,0.840,7,0.000,HE4+CA125,0.894,50,0.070,以正常组作参照,HE4,0.904,67,0.031,CA125,0.914,87,1.000,HE4+CA125,0.914,87,0.031,崔恒等，中华妇产科杂志,2008,年,12,月,HE4,单项检测诊断卵巢恶性肿瘤的特异性优于,CA125,单项检测，两者联合检测可以提高诊断能力,HE4,和,CA125,联合应用,减少漏诊,卵巢癌,HE4(-),CA125(-),HE4 (-),CA125(+),HE4(+),CA125(+),HE4(+),CA125(-),EOC(n=129),总计,Brown et al,Differential expression of CA125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial,ovarian cancer;ASCO 2007,Moore RG et al.,Gynecologic Oncology,2008,111,402408,Allard WJ et al.,Clinical Laboratory International,2009,3,20-21,HE4 140 pmol,CA125 35 U/ml,9%(n=12),9%,11%(n=14),71%(n=92),9%(n=11),91%(n=117),CA125,联合,HE4,可以减少,30-50%,单一肿瘤标志物阴性导致的卵巢癌漏诊,联合应用更早发现早期卵巢癌,对照组,Stage I-II,Stage III-IV,Montagnana M et al.J Clin Lab Anal,2009,23:331-335,对照组,Stage I-II,Stage III-IV,ln(CA125),HE4:,对早期卵巢癌有很好的诊断作用,CA125:,仅对晚期卵巢癌有很好的诊断作用,更好的鉴别诊断子宫内膜异位症,HE4:,子宫内膜异位症不升高,HE4:,卵巢癌升高,CA 125:,子宫内膜异位症升高,CA 125:,卵巢癌也升高,Graph adapted according Tab.2 of Huhtinen et al.Br.J.Cancer,2009,100(8),联合,检测评估手术效果和生存预后,【,据,2012,年,6,月,ASCO,会议报道,】,HE4,联合,CA125,对原发性上皮性卵巢癌患者的手术结局和肿瘤无进展生存期及总生存期的预测价值（作者,Ioana Braicu,等）,德国多个医学中心随访了欧洲,OVCAD,项目登记的,275,位原发性上皮性卵巢癌根治减灭术和接受第一次以铂类为基础的联合化疗，治疗后,6,个月检测,HE4,和,CA125,的水平,结果：,HE4,联合,CA125,在预测卵巢癌手术结果和上皮性卵巢癌患者铂耐药有着显著的价值,第,1,次以铂类为基础的联合化疗治疗,6,个月后,HE4,和,CA125,水平与铂敏感患者总,生存期,和,无瘤进展生存期,显著相关,卵巢癌风险分级（,ROMA,）,盆腔肿块,:,R,isk of,O,varian,M,alignancy,A,lgorithm,(ROMA),绝经前,绝经后,PI=-12,0+,2,38,*LNHE4+,0,0626,*LNCA125,PI=-8,09+,1,04,*LNHE4+,0,732,*LNCA125,ROMA-value%=exp(PI)/1+exp(PI)*100,(exp(PI)=e,PI,),11.1%11.4%low riskhigh risk,29.9%29.9%low riskhigh risk,Cut-off value form Roche Elecsys HE4 package insert,ROMA,可改善,HE4,和,CA125,联合应用的价值,Menopausal status,Disease,low risk,High risk,Total,Sensivitity,Specificity,PPV,NPV,N,%,N,%,N,combined,Benign,263,93.9,89,39.9,352,88.7%,74.7%,60.1%,93.9%,Cancer,17,6.1,134,60.1,151,Total,280,100.0,223,100,503,Premenopausal,Benign,151,95.0,51,66.2,202,76.5%,74.8%,33.8%,95.0%,Cancer,8,5.0,26,33.8,34,Total,159,100.0,77,100,236,Postmenopausal,Benign,112,92.6,38,26,150,92.3%,74.7%,74.0%,92.6%,Cancer,9,7.4,108,74,117,Total,121,100.0,146,100,267,Moore,et al.,Gynecologic Oncology 112(2009)4046,ROMA,计算三要素：,HE4+CA125+,绝经状态,ROMA,对卵巢癌的临床意义,风险评估,妇科或妇瘤专科,妇瘤专科医师,妇瘤专科医师,(,更专业的医疗机构,),普外科,探查手术,诊断,二次手术,有临床症状的患者,提高患者在妇瘤专科的就诊率,减少不必要的手术,ROMA,对卵巢癌的临床意义,HE4,和,CA125,联合比单独应用具有更好的预后作用,盆腔肿块,R,isk of,O,varian,M,alignancy,A,lgorithm,(ROMA),绝经前,绝经后,HE4,权重更高,HE,4,特异性更高,HE4,和,CA125,权重相当,联合应用特异性更高,减少标志物阴性卵巢癌的漏诊,EOC-,风险,高风险人群：转诊至妇瘤专科医师,接受更好的治疗,/,提高生存率,低风险人群：,定期检查或接受后续的治疗,减轻患者心理压力,某院的检查结果,某院的检查结果,ROMA,是用于评估盆腔肿块上皮性卵巢癌风险的指标，,ROMA,的计算需要涉及以下哪些指标,A,、,HE4,B,、,CA125,C,、绝经期状态,D,、年龄,E,、性别,ROMA,是用于评估盆腔肿块上皮性卵巢癌风险的指标，,ROMA,的计算需要涉及以下哪些指标,A,、,HE4,B,、,CA125,C,、绝经期状态,D,、年龄,E,、性别,SFDA,于,2012,年,3,月罗氏批准,Elecsys HE4,在中国上市,正确,错误,SFDA,于,2012,年,3,月罗氏批准,Elecsys HE4,在中国上市,正确,错误,HE4,和,CA125,联合应用的临床意义有（,）,A.,减少单一生物标志物阴性卵巢癌的漏诊,B.,早期发现尚处于早期阶段的卵巢癌,C.,更好的鉴别诊断子宫内膜异位症,D.,女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估,HE4,和,CA125,联合应用的临床意义有（,ABCD,）,A.,减少单一生物标志物阴性卵巢癌的漏诊,B.,早期发现尚处于早期阶段的卵巢癌,C.,更好的鉴别诊断子宫内膜异位症,D.,女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估,罗氏免疫仪器上一管血可同时检测,HE4,和,CA 125,两个指标,正确,错误,罗氏免疫仪器上一管血可同时检测,HE4,和,CA 125,两个指标,正确,错误,Thank you for your attention,Roche Diagnostics Ltd.,CH-6343 Rotkreuz,Switzerland,This presentation is our intellectual property.Without our written consent,it shall neither be copied in any manner,nor used for manufacturing,nor communicated to third parties.,COBAS,ELECSYS and LIFE NEEDS ANSWERS are trademarks of Roche,