从临床研究到临床实践晚期NSCLC一线方案选择.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,从临床研究到临床实践,晚期,NSCLC,一线方案的选择,1,检测技术发展使肿瘤治疗趋于精准,Presented By Enriqueta Felip at 2015 ELCC,A,nne S,et al.J Thorac Oncol 2016;11(5):613-638,现在,选择少：,手术，放疗，,化疗,肺癌：,力比泰,治疗非鳞非小细胞肺癌,靶向,驱动基因变异,以病理为指导的治疗,以疾病为指导的治疗,以分子检测为指导的治疗,临床肿瘤学,分子肿瘤学,病理肿瘤学,精准医学,肺腺癌靶向驱动基因研究现状,（截止,2015,年）,2,新药研发使晚期,NSCLC,治疗选择多样化,化疗,靶向治疗,免疫治疗,W,an-Ling,Tan,et,al.,L,ancet,Oncology 2016;17:e347-62,K P,oliti,et,al.,Clin,Cancer Res 2015;21(10):2213-20,3,第一步：组织分型,第二步：分子分型,4,里程碑式的研究（,1,）,-JMDB,非鳞癌患者生存时间,(,月,),生存率,校正后,HR(95%CI):,0.81(0.70,0.94),力比泰,/,顺铂,健择,/,顺铂,11.8(10.4,13.2),10.4(9.6,11.2),中位,OS(95%CI),，月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,鳞癌患者生存时间,(,月,),生存率,校正后,HR(95%CI):,1.23(1.00,1.51),9.4(8.4,10.2),10.8(9.5,12.1),中位,OS(95%CI),，月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,JMDB,研究开启晚期,NSCLC,依据组织学分型治疗的时代,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51,5,贝伐单抗禁用于鳞癌,化疗,贝伐单抗只用于晚期非鳞患者,在一项随机,II,期研究中，有,9,例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等,贝伐单抗治疗患者中有,6,例发生咯血，其中,4,例为致命性的,该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此后期研究入组标准排除鳞癌患者,J,ohnson,DH,et al.J Clin Oncol.2004;22(11):2184-91,Alan Sandler MD,et al.N Engl J Med 2006;355:2542-50,Luis Paz-Ares,et al.Lancet Oncol 2012:13:247-55,ECOG 4599,关键排除标准,BEYOND,关键排除标准,组织学类型以鳞癌为主,组织学类型以鳞癌为主,咯血（咯血量每次至少,1/2,茶匙）,咯血（,3,个月内咯血量至少,1/2,茶匙）,凝血功能障碍或正接受抗凝治疗,凝血功能障碍或正接受抗凝治疗,药物不能控制的高血压,药物不能控制的高血压,心血管疾病,侵犯大血管,CNS,转移,CNS,转移,6,索拉非尼禁用于鳞癌,索拉非尼用于,NSCLC,治疗的探索,研究于,2008-2-18,宣布提早终止,中期分析没有生存获益,(10.7m vs.10.6m),，而索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加,(HR 1.85),鳞癌,非鳞癌,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2010;28(11):1835-1842,7,国内外指南均强调,组织学类型对晚期,NSCLC,治疗选择很重要,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51,ohnson,DH,et al.J Clin Oncol.2004;22(11):2184-91,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2010;28(11):1835-1842,1,、,Gregory A,et al.Journal of Oncology Practice 2006;12:90-942,、,Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009;27(36):6251-66.,3,、,NCCN G,uideline,2016 V4.4,、石远凯等，中国肺癌杂志,2016;19(1):1-14,疗效：培美曲塞对非鳞癌疗效更优,毒性：,在接受贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者中可发生潜在致命性大出血,索拉非尼禁用于鳞癌,8,客观缓解率,Mok,et al,N,E,ngl,J Med 2009;361(3):947-57.,Gefitinib,Carboplatin,/,paclitaxel,EGFR M+odds ratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001,EGFR M-odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013,总体反应率,(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,里程碑式的研究（,2,）,-IPASS,IPASS,研究开启晚期,NSCLC,依据分子分型治疗的时代,9,中国,EGFR,基因突变检测率提高,Xue C,et al.Lung Cancer 2012;77:371-375.,Yatabe Y,et al.J Thorac Oncol 2015;10:438-445.,2013,年调研结果,12,086,位患者记录,9,个城市,2010,年的调研结果,987,位患者记录,12,个城市,EGFR,基因突变检测率,(%),2016,年,LUCAS,研究结果,932,位患者记录,12,个城市,2016,年,LUCAS,研究,对全国,12,家综合医院,/,专科医院进行横断面调查，共纳入,897,例患者病例,10,2016NCCN,指南：晚期,NSCLC,治疗路径,NCCN guideline NSCLC 2016.V4,明确组织,学分型,明确分子,分型,11,从临床研究到临床实践,晚期,鳞状,NSCLC,一线治疗选择,12,健择,/,顺铂一线治疗晚期,NSCLC,鳞癌疗效卓越,方案,鳞癌,(N=224),腺癌,(N=647),大细胞癌,(N=74),其他,(N=194),P,值,mOS,(m),紫杉醇,/,顺铂,6.9,9.1,6.1,6,0.09,健择,/,顺铂,9.4,8.1,9.7,7.9,0.63,多西紫杉醇,/,顺铂,8.1,7.7,6.8,8.2,0.91,紫杉醇,/,卡铂,9.3,7.6,8.3,6.9,0.37,P,值,0.18,0.39,0.39,0.82,PFS,(m),紫杉醇,/,顺铂,2.6,3.7,3.5,2.8,0.43,健择,/,顺铂,4.4,4.4,4.5,3.4,0.43,多西紫杉醇,/,顺铂,3.1,3.7,4.2,3.6,0.54,紫杉醇,/,卡铂,3.7,3.5,3.9,2.2,0.25,P,值,0.2,0.19,0.56,0.68,WCLC 2009-Tien Hoang,et al.Abstract#PD6.4.1.,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.,Scagliotti GV,et al.The Oncologist 2009;14:253-263.,ECOG 1594,回顾性研究,PFS,P=0.002,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,6,12,18,24,30,mPFS 95%CI,CP 4.4,月,4.1-4.9,CG 5.5,月,4.6-5.9,校正,HR,：,1.36,95%CI,：,1.12-1.65,时间,(,月,),JMDB,鳞癌亚组,校正后,HR(95%CI):,1.23(1.00,1.51),9.4(8.4,10.2),10.8(9.5,12.1),中位,OS(95%CI),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,13,Brodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,KPS80:n=99,KPS80:n=107,HR=2.1,(95%CI:1.23.8),HR=0,8,(95%CI:0.51.3),HR=2.1,(95%CI:1.23.8),HR=0,8,(95%CI:0.51.3),全程,(,始于诱导,),维持,(,始于维持,),整体研究,维持治疗期,研究终点,GEM,组,（,138,例）,BSC,组,（,68,例）,P,值,GEM,组,（,138,例）,BSC,组,（,68,例）,P,值,TTP,6.6,（,5.9-7.2,）,5.0,（,4.5-5.7,）,0.001,3.6,(2.8-4.1),2.0,(1.6-2.6),80,分患者,OS,*该研究中一线诱导治疗阶段鳞癌患者比例为,42.3%,，健择继续维持治疗阶段鳞癌患者比例为,42%,14,健择同药维持治疗显著延长患者,PFS,Prol M,et al.J Clin Oncol.2012;30(28):3516-24.,进展后结束,健择,/,顺铂,4,周期化疗,观察，,N=155,健择，,N=154,1.25g/m,2,D1/8,q3w,DCR,随机,N=464,PD,厄洛替尼，,N=155,150 mg,力比泰,PD,力比泰,PD,力比泰,A,B,C,主要终点：,PFS,次要终点：,OS,、毒性反应和症状控制,IFCT-GFPC 0502,15,2016NCCN,指南推荐健择同药维持治疗晚期肺鳞癌,NCCN guideline NSCLC 2016.V4,16,Yang et al.2014 ESMO Abstract 1256P,IIIB/IV,期,NSCLC,未经针对转移性疾病的治疗,a,ECOG PS 0-1,N=120,白蛋白紫杉醇,135 mg/m,2,d1,8+,卡铂,AUC 5 d1,q3w,健择,1250mg/m,2,d1,8+,卡铂,AUC 5 d1,q3w,nab-PC,GC,P,值,ORR,46.3%,30.4%,0.085,PFS(month),5.7,4.8,0.657,OS(month),11.9,14.4,0.970,AE,白细胞减少症,中性粒细胞减少症,41.7%,70.0%,17.2%,42.2%,0.010,0.010,结论,未证实白蛋白紫杉醇疗效优于健择,白蛋白紫杉醇组的白细胞和中性粒细胞减少发生率高于健择组,PD,CTONG 1002,研究未证实白蛋白紫杉醇一线疗效优于健择,白蛋白紫杉醇在中国肺鳞癌患者中的,II,期研究,17,2014,东亚鳞癌患者真实临床实践,晚期鳞癌患者一线治疗方案以健择,/,铂类方案为主,一项在,2004-2007,年台湾登记的,2790,例晚期,NSCLC,鳞癌患者的真实临床实践,一线治疗接受标准含铂化疗的晚期,NSCLC,鳞癌患者为,983,例,0.0,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,12,24,36,48,60,化疗,非化疗,P0.001,时间,(,月,),0.0,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,12,24,36,48,60,铂类,非铂类,P5拷贝),23,从临床研究到临床实践,晚期非鳞,NSCLC,一线治疗选择,野生型？突变型？,24,EGFR,野生型患者：化疗疗效优于,TKI,DELTA,多西他赛,(n=90),：中位,2.9,个月,厄洛替尼,(n=109),：中位,1.3,个月,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,HR=1.452,95%CI:1.090-1.939,P=0.010,时间,(,月,),0,1,2,3,4,5,6,7,时间,(,月,),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS,HR=0.69,95%CI:0.52-0.93,P=0.014,多西他赛,(n=110),：中位,3.4,个月,厄洛替尼,(n=109),：中位,2.4,个月,TAILOR,PFS,Okano,et al 2013 ASCO Abstr 8006,.,Garassino,et al 2012 ASCO Abstr.LBA7501,Zhou Q,et al.2013 WCLC O15.07.,.,0,10,20,30,40,0,20,40,60,80,100,PFS,时间,(,月,),力比泰,(n=76),：中位,4.8,个月,吉非替尼,(n=81),：中位,1.6,个月,HR=0.51,95%CI:0.36-0.733,P0.001,CTONG0806,25,Lee.et al.JAMA 2014;311(14):1430-1437.,0.1,1.0,10,11.57,10.90,6.81,10.64,8.12,11.67,6.56,11.66,11.45,10.62,100,123,85,15,75,27,117,20,110,90,76,737,106,91,21,75,27,119,18,109,109,81,756,1.24(0.94-1.64),2.85(2.05-3.98),0.50(0.25-0.97),1.25(0.88-1.78),1.42(0.82-2.47),2.07(1.58-2.71),0.56(0.28-1.13),1.39(1.06-1.82),1.45(1.09-1.94),1.96(1.37-2.78),1.41(1.10-1.81),INTEREST 2008,2010,IPASS 2009,2011,ML20322 2012,TITAN 2012,First-SIGNAL 2012,TORCH 2012,KCSG-LU08-01 2012,TAILOR 2013,DELTA 2013,CTONG-0806 2013,总体,I,2,=79.1%;P0.001,数据来源,TKI,化疗,EGFR,野生型，例数,PFS,HR(95%CI),倾向,TKI,倾向化疗,权重，,%,2014 JAMA,荟萃分析,TKI,治疗野生型患者显著增加,41%,的疾病进展风险,一线,“,尝试,”,EGFR-TKI,显著增加疾病进展风险,26,化疗是晚期野生型或未知型,NSCLC,一线标准方案,1,、,Gregory A,et al.Journal of Oncology Practice 2006;12:90-942,、,Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009;27(36):6251-66.,3,、,NCCN G,uideline,2016 V4.4,、石远凯等，中国肺癌杂志,2016;19(1):1-14,ASCO2016,指南,考虑用,EGFR TKI,进行一线治疗的非小细胞肺癌患者,应该进行肿瘤,EGFR,突变检测,来确定适合一线使用,EGFR TKI,还是一线使用化疗药物治疗,ESMO2014,指南,进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测,在疾病进展时应考虑,重新检测,应当,系统检测,EGFR/ALK,在晚期非鳞非小细胞肺癌患者组织中,进行标准检测,I,A.,NCCN2016,指南,对晚期非鳞,NSCLC,及不吸烟,/,小标本鳞癌的治疗强调了,治疗前必须检测,EGFR/ALK,，并指出,“,多重,/,下一代测序项目应该包含这,2,个靶点的检测,”,中国晚期原发性肺癌诊治专家共识,2016,版,对于晚期,NSCLC,、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌推荐进行,EGFR/ALK,检测,EGFR,敏感突变阴性或,突变状况未知,的患者，,首选化疗,27,目前晚期非鳞癌,TKI,使用趋于规范,治疗方案,突变阳性,野生型,状态未知,EGFR-TKI,166,（,53%,）,24(3%),120(39%),Xue C,et al.Lung Cancer 2012;77:371-375.,Yatabe Y,et al.J Thorac Oncol 2015;10:438-445.,治疗方案,突变阳性,野生型,状态未知,EGFR-TKI,205,（,92%,）,6(3%),12(5%),2013,年的调研结果,2016LUCAS,研究,真实世界中晚期,NSCLC,一线,TKI,治疗情况,突变未知型晚期非鳞患者一线尝试,TKI,的比例显著降低,28,晚期非鳞,NSCLC,化疗方案的选择,-,疗效,Treat J et al.Lung Cancer 2012;76(2):222-7,晚期非鳞,NSCLC,患者一线化疗方案比较：,力比泰疗效更优,力比泰,/,顺铂,比较对象,全组,非鳞癌组,鳞癌组,健择,-,顺铂,0.94(0.84,1.05),0.85(0.75,0.97),1.23(1.01,1.51),紫杉醇,-,卡铂,0.91(0.71,1.17),0.78(0.58,1.05),1.34(0.84,2.11),长春瑞滨,-,顺铂,0.80(0.62,1.03),0.67(0.50,0.91),1.25(0.78,2.02),29,晚期非鳞,NSCLC,化疗方案的选择,-,安全性,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51,.,Hanna N,et al.J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,.,中性粒细胞减少,p.001,贫血,P=.001,血小板减少,P.001,白细胞,减少,P=.019,恶心,P=.004,呕吐,p=1.0,脱水,(,任何分级,),P=.075,脱发,(,任何分级,),P.001,疲乏,P=.143,发热性中性粒细胞减少,P=.002,JMDB,研究：力比泰,/,顺铂显著低于健择,/,顺铂,JMEI,研究：力比泰显著低于多西他赛,贫血,P=.99,中性粒,细胞减少,p.001,发热性,中性粒,细胞减少,p.001,中性粒,细胞减,少合并,感染,P=.004,血小板,减少,P=.116,恶心,P=0.57,呕吐,P=.72,肺部,疾病,P=NA,脱发,(,任何,分级,),P.001,疲乏,P=.99,体重,减轻,P=NA,ALT,升高,P=.028,腹泻,P=.069,感觉神,经异常,P=NA,口腔炎,P=.99,皮疹,P=1.00,水肿,P=NA,力比泰安全性更好,30,Paz-Ares LG,et al.,J Clin Oncol.2013;31(23):2895-902.,力比泰持续治疗进一步改善晚期非鳞,NSCLC,生存,13.9 vs 11.0,月,P=0.0195,16.9 vs 14.0,月,P=0.0191,自随机化起,自开始治疗起,31,目前晚期非鳞癌化疗一线方案以培美曲塞方案为主,Xue C,et al.Lung Cancer 2012;77:371-375.,2010,年的调研结果,2016LUCAS,研究,培美曲塞是目前晚期非鳞,NSCLC,临床第一化疗用药,吉西他滨是当时晚期,NSCLC,临床第一化疗用药,真实世界中晚期,NSCLC,化疗方案的选择,32,研究,患者,人群,TKI,病例数,PFS(,月,),OS(,月,),TKI,化疗,HR(95%CI),TKI,化疗,HR(95%CI),III,期临床中,EGFR,突变亚组人群,IPASS,亚裔、,不吸烟,G,261,9.5,6.3,0.48,(0.36-0.64),21.6,21.9,0.78,(0.50-1.20),First Signal,韩裔、,不吸烟,G,42,8.0,6.3,0.61,(0.31-1.22),27.2,25.6,0.82,(0.352-1.922),EGFR,突变人群中进行的,III,期临床,NEJ002,日本,G,228,10.8,5.4,0.322,(0.236-0.438),27.7,26.6,0.88,(0.634-1.241),WJTOG3405,日本,G,172,9.6,6.6,0.52,(0.378-0.715),35.5,38.8,1.185,(0.767-1.829),OPTIMAL,中国,E,154,13.1,4.6,0.16,(0.10-0.26),32.1,37.5,1.065,ENSURE,亚裔,E,217,11.0,5.5,0.34,(0.22-0.51),26.3,25.5,0.91,（,0.63-1.31,）,EURTAC,高加索裔,E,173,9.7,5.2,0.37,(0.25-0.54),19.3,19.5,0.80,(0.47-1.37),Lux-lung 3,高加索裔、亚裔,A,345,11.1,6.9,0.58,(0.43-0.78),28.2,28.2,0.88,（,0.66-1.17,）,Lux-lung 6,亚裔,A,364,11.0,5.6,0.29,(0.20-0.33),23.1,23.5,0.93,（,0.72-1.22,）,EGFR,突变型晚期非鳞患者一线,TKI,治疗,PFS,更长,1.Mok,et al.NEJM 2009;2.Han et al.JCO 2012.30(10).3,Maemondo,et al.NEJM 2010;4.Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;5.Zhou,et al.Lancet Oncol 2011;6.Wu YL,et al.Ann Oncol.2015.7.Rosell et al.Lancet Oncol 2012.8.CH Yang,et al.Lancet Oncol.2015.9.Wu YL,et al.Lancet Oncol 2014,15.10.BJ.Solomon,et al.NEJM 2014,33,晚期非鳞癌靶向治疗发展迅速,2009,An and Wu.PLoS ONE 2012,ALK-TKI,研发公司,作用靶点,可逆,/,不可逆,AP26113,Ariad,EGFR/ALK,双靶点,可逆,CO-1686,Clovis,EGFR,不可逆,AZD9291,Astra Zeneca,EGFR,不可逆,EGF816,Novartis,EGFR,不可逆,ASP8273,Astellas,EGFR,不可逆,目前正在研究的第三代,EGFR,抑制剂,34,第三代,EGFR-TKI,一线治疗疗效值得期待,J Clin Oncol 33,2015(suppl;abstr 8000),FLAURA,研究：,AZD9291,对比吉非替尼或者厄洛替尼一线治疗,EGFR,敏感突变晚期,NSCLC,的随机对照,III,期研究,18,岁（日本,20,岁,）,初治肺腺癌,局部晚期,/,转移性,EGFR Ex19del,或,L858R,PS:0-1,R,1,：,1,AZD9291,80 mg qd,gefitinib250 mg OR,erlotinib150 mg,PD,或符合终止标准,PD,或符合终止标准,TIGER-1,研究：,rociletinib vs,厄洛替尼一线治疗,EGFR,敏感突变的晚期,NSCLC,的随机对照,/,研究,18,岁（日本,20,岁,）,未接受,TKI,治疗,局部晚期,/,转移性,NSCLC,EGFR,敏感突变,PS:0-1,R,1,：,1,CO-1686,erlotinib,PD,或符合终止标准,PD,或符合终止标准,第三代,TKI,跨线治疗，能否带来,EGFR,突变患者,OS,的获益，仍需等待与第一代,TKI,头对头比较的研究结果,第三代,TKI,一线治疗同样会发生耐药，耐药后如何进行二线治疗,对原发存在,T790M,以及,EGFR,少见突变患者第三代,TKI,一线治疗是否优于第一、二代,TKI,35,ALK,阳性,NSCLC,克唑替尼,Shaw AT,et al.N Engl J Med 2013;368(25):2385-2394.,0,5,10,15,20,25,0,20,40,60,80,100,时间,(,月,),克唑替尼,化疗,HR=0.49,95%CI=0.37-0.64,P0.001,PFS(%),驱动基因,发生率,EGFR,60.5%,KRAS,12.0%,EML4-ALK,4.0%,ROS1,1.5%,BRAF,1.0%,MET,2.5%,KIF5B-RET,1.5%,HER2,1.7%,PROFILE 1014,：多中心、随机开放性,III,期研究,在,ITT,人群和伴,/,不伴基线脑转移的患者中前瞻性评估颅内疗效,主要入组标准,(N=343),ALK,阳性,(,根据中心,FISH,检测,a,局部晚期、复发性或转移性非鳞,NSCLC,针对晚期疾病无既往全身性治疗,ECOG PS 0-2,可测量疾病,允许接受过治疗的稳定性脑转移患者,克唑替尼,250mg BID PO,(n=172),培美曲塞,500mg/m,2,+,顺铂,75mg/m,2,或卡铂,AUC 5-6 q3w,治疗,6,个周期,(n=171),R,终点,主要终点,PFS(RECIST 1.1,，独立的放射学评估,IRR),次要终点,ORR,OS,颅内,TTP,a,安全性,患者报告结局,疾病进展后允许,唑替尼交叉治疗,a,使用标准,ALK,分离,FISH;b,无需皮质类固醇治疗,2,周,c,分层因素：,ECOG PS(0/1 vs.2),，亚洲人,vs.,非亚洲人，脑转移,(,有,vs.,无,),d,根据,IRR,进行评估,;e,筛选时和每,6,周,(,当存在脑转移时,),进行脑扫描，,如果没有脑转移，则每,12,周进行脑扫描,Solomon BJ,et al.2015 WCLC Abstract MINI31.04.,对比,Alectinib,和克唑替尼在未经,ALK,抑制剂治疗的,ALK,阳性,NSLCLC,患者的研究：,J-ALEX,主要研究结果,DoR:duration of response,反应持续时间,TTR,：,time to response,反应发生时间,QoL:quality of life,生活质量,IIIB/IV,期或复发的,ALK+NSCLC,接受,ALK,统一检测（,IHC,，,FISH,或,RT-PCR,方法）,ECOG PS 0-2,根据研究者评估,1,个可测量病灶,已治,/,无症状性脑转移允许入组,1,线化疗,Alectinib 300mg,PO BID,每周期,28,天,(N=100),克唑替尼,250mg PO BID,每周期,28,天,(N=100),主要研究终点,PFS,（独立评审）,次要研究终点：,OS,ORR,药代动力学,QoL,CNS PFS,安全性,分层因素：,ECOG PS(0/1 vs 2),是否化疗,(,无,vs,一线,),疾病分期（,IIIB/IV vs,复发）,随机,1:1,Nokihara,et al.ASCO 2016 Abstract 9008.,.,安全性,Alectinib,(N=103),克唑替尼,(N=104),任何,AEs,100,（,97.1%,）,104,（,100.0%,）,3/4,级,AEs,27,（,26.2%,）,54,（,51.9%,）,治疗相关死亡,0,0,严重,AEs,15(14.6%),27(26.0%),AEs,导致治疗中止,9(8.7%),21(20.2%),AEs,导致剂量中断,30(29.1%),77(74.0%),Nokihara,et al.ASCO 2016 Abstract 9008.,.,主要终点：,ORR,、,PFS,（,ITT,人群）,Alectinib,（,N=103),克唑替尼,(N=104),事件数,n(%),25(24.3%),58(55.8%),中位，月,95%CI,NR20.3-NR,10.28.2-12.0,P,值,20(20.3-NR),12.9(11.1-NR),/,5.7(5.4-7.6),/,11.4(3.4-16.6),/,43,C,ri,z,o,t,ini,b,Ceritinib,Alectinib,L,1,196,M,I1171N F1174CN C1156Y,Ceritinib Alectinib,Ceritinib,F,1174,C,N,I,1171,N,G,1202,R,Alectinib,Ceritinib,G,1202,R,Lorlatinib,C1156Y+l1198F,L,o,rl,a,t,i,n,i,b,L,o,rl,a,t,ini,b,C,ri,z,o,t,i,n,i,b,L,o,rl,a,t,i,n,i,b,?,A,l,ec,t,ini,b,A,lec,t,i,n,i,b,I,1171,N,G1202R,MET amp,?,Ceritinib,Lorlatinib Crizotinib,B,ri,g,a,t,i,n,i,b,ALK-Positive Lung CancerWhich Drug to Choose First?,44,45,从临床研究到临床实践,晚期,NSCLC,一线治疗选择,免疫治疗的价值？,46,免疫抑制剂一线治疗晚期,NSCLC,疗效值得期待,https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02041533?term=Checkmate-026&rank=1,https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02142738?term=KEYNOTE-024&rank=1,Checkmate-026,：,Nivolumab,单药对比化疗一线治疗晚期,NSCLC,的随机对照,III,期临床研究,18,岁（日本,20,岁,）,初治晚期,NSCLC,有可测量病症,免疫组化检测,PD-L1+,PS:0-1,R,1,：,1,Nivolumab,单药,传统化疗方案,PD,或符合终止标准,PD,或符合终止标准,KEYNOTE-024,：,Pembrolizumab,单药对比化疗一线治疗,PD-L1,高表达晚期,NSCLC,的随机对照,III,期临床研究,18,岁（日本,20,岁,）,初治晚期,NSCLC,无,EGFR,或,ALK,突变,IHC,确认的,PD-L1,高表达,PS:0-1,R,1,：,1,化疗,PD,或符合终止标准,PD,或符合终止标准,主要研究终点：,PFS,次要研究终点：,ORR,、,OS,等,主要研究终点：,PFS,次要研究终点：,ORR,、,OS,等,未达到主要研究终点,达到主要研究终点,Pembrolizumab,单药,47,虽然,Keytruda,不是第治疗肺癌的,免疫药物，但它弯道超车，,成为世界首个治疗肺癌的一线免疫药物,“,PD-L1,高表达,”,，,“,无,EGFR,或,ALK,突变,”,“,非小细胞肺癌,”,肺癌治疗正式迈进了,“,免疫时代,”,48,单药,T,吉非替尼,厄罗替尼,埃克替尼,A+T,TKI+Angiogenesis,C+T,化疗,+TKI,同步,序贯,单药,EGFR M+,一线治疗,T A+T C+T,T,A+T,C+T,OS,EGFR M-,一线治疗,C,化疗,I,免疫治疗,C+A,化疗,+,抗血管生成,C+I,随着免疫疗法加入，非小细胞肺癌一线治疗用药将越来越精确：,有,EGFR,，,ALK,等主流突变，考虑优先使用靶向药物。,没有主流突变，但,PD-L1,表达高，考虑优先使用免疫药物。,没有主流突变，且,PD-L1,表达低，考虑优先使用化疗，或者组合疗法。,49,总 结,组织学类型对晚期,NSCLC,治疗策略起着决定作用，晚期,NSCLC,治疗应首先确定组织学类型,力比泰是晚期,NSCLC,非鳞癌患者化疗一线优选方案，成为第一个证明组织学类型与疗效相关的药物,健择是晚期肺鳞癌患者一线优选方案,对,EGFR-TKI,和,ALK-TKI,等靶向药物应用于临床治疗，需先明确基因突变状态,晚期肺鳞癌的靶向治疗还需要更多探索,晚期非鳞癌靶向治疗发展迅速，新一代,TKI,一线治疗疗效值得期待,免疫抑制剂一线治疗晚期,NSCLC,开创新时代,50,谢 谢！,51,