全身炎症反应综合征与多器官功能障碍.ppt

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第一节 概述,Heat Redness Swelling Pain Loss Of,Func,.,2,慢性炎症,蔓延扩散,急性炎症,痊愈,Injury,3,女，,36,岁，因烧伤入院，烧伤面积达,85%,（,III,度占,60%,），并有严重呼吸道烧伤。入院时,表情淡漠，呼吸困难，血压,75/55mmHg,。入院,后，经气管切开、给氧、补液及其他处理，病情,好转。入院第,28,天发生创面感染（绿脓 杆菌），,血压降至,70/50mmHg,，出现少尿甚至无尿，虽,经积极救治，病情仍无好转，直至死亡。,临床病例,4,指病原微生物从局部病灶入血后，不仅没有被清除，,反而大量繁殖，并产生毒素，引起全身的中毒症状。,1.,败血症,（,sepsis,）,.,多器官功能障碍综合征,multiple organ dysfunction syndrome,MODS,在严重创伤、感染、休克、烧伤等急性危重病,时或在其复苏后，同时或相继出现,两个,或,两个以上,原无功能障碍,的器官损害，以致机体内环境的稳定,必须靠临床干预才能维持的综合征，称为,MODS,。,5,是指,感染,或,非感染,因素作用于机体而引起的一种,难以控制,的,全身性瀑布式,炎症反应综合征。,败血症,（,sepsis,）,指由感染引起的全身炎症反应综合症。,.,全身炎症反应综合征,(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS),6,SIRS with a presumed or confirmed infectious process,败血症,SIRS,感染,重度,败血症,Bacteremia,7,重度败血症,MODS,The presence of altered organ function in an acutely ill patient such that homeostasis cannot be maintained without intervention,Death,Sepsis with,1 sign of organ failure,Cardiovascular,(refractory hypotension),Renal,Respiratory,Hepatic,Hematologic,CNS,Metabolic acidosis,Shock,8,感染、败血症、之间的关系,9,4.1991,年,ACCP/SCCM,公布的,SIRS,临床诊断标准,指标,诊断标准,体温,38,或,90,次,/min,呼吸,20,次,/min,或高通气使,PaCO,2,12,000/mm,或,10%,10,（,3,）过度的炎症反应,耗氧量、通气量增加、高血糖症、蛋白消耗增多、负氮平衡以及高乳酸血症等,高心输出量,低外周血管阻力,多种炎症介质的失控性释放,（,1,）持续高代谢,（,2,）高动力循环状态,主要临床特征：,11,5.SIRS,的分期,(2),有限性全身炎症反应阶段,(3)SIRS/CARS,失衡阶段,杀死细菌，中和毒素，清除坏死细胞，促进组织恢复,促炎和抗炎两种力量基本持平，促炎稍占上风,(1),局限性炎症反应阶段,12,代偿性抗炎反应综合征,（,compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS,）,指创伤、休克和感染等因素作用于机体,时，体内释放抗炎介质过量而引起的免疫功,能降低及对感染的易感性增高的内源性抗炎,反应综合征。,13,Initial insult,Bacteria.,Viral,trauma,Local,Pro-inflammatory,response,Local,Anti-inflammatory,response,Systemic spillover of,pro-inflammatory mediators,Systemic spillover of,anti-inflammatory mediators,Systemic,Reaction,SIRS (pro-inflammatory),CARS(anti,-inflammatory),Homeostasis,SIRS&CARS,balanced,Cardiovascular compromise,（,shock,）,SIRS,predominates,Apoptosis,(cell death),SIRS,predominates,Organ,dysfunction,SIRS,predominates,Suppression of the immune,system,CARS,predominates,14,第二节 全身炎症反应综合征,病因,始动环节,发病机制,15,一、病因,感染性因素,非感染性因素,细菌,其他,真菌,寄生虫,病毒,其他,胰腺炎,外伤,烧伤,感染,败血症,SIRS,16,二、始动环节,1.,内毒素的全面启动作用,17,CD14,TLR4,MyD88,IRAK,TOLLIP,TRAF6,MAPKK,TAK,p,IKK,p,MAPK,IB,TNF,IL-1,单核巨噬细胞,MD-2,NFB,CREB,AP-1,CREB,AP-1,NFB,LBP,LBP,LPS,18,2.,器官血流量减少和再灌注损伤,创伤、失血、休克,器官血流减少,组织缺血缺氧,器官组织损伤,复苏,血液再灌注,氧自由基,炎症介质,19,3.,肠屏障功能受损及肠细菌移位,细菌移位,20,（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血,1.,炎症细胞激活,(activation of inflammatory cells),三、发病机制,中性白细胞、单核,-,吞噬细胞、血小板、内皮细胞,细胞变形、脱颗粒,分泌炎症介质,表达粘附分子,炎症细胞激活,21,2.,炎症介质泛滥,来源于细胞和血浆,通过受体介导发挥作用,可使靶细胞产生第二级炎症介质,一种介质可作用于一种或多种靶细胞,有潜在的致损伤能力,炎症介质的特点,:,在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为,炎症介质,(inflammatory mediators),。,22,炎症介质的种类,细胞源性,血浆源性,细胞因子,补体,脂类炎症介质,缓激肽,粘附分子,纤维蛋白原降解产物,氧自由基与,NO,23,(1),细胞因子泛滥,细胞因子,(cytokine),是多种细胞所分泌的能调节,细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创,伤愈合等小分子多肽的统称。,细胞因子都是蛋白质,主要由免疫细胞分泌,通过靶细胞上的高亲合性受体作用,24,细胞因子按其功能分类,肿瘤坏死因子,白细胞介素,干扰素,集落刺激因子,转化生长因子,-,家族,趋化因子,25,Tumor,Necrosis Factor,TNFa,P.Bruns,发现细菌感染后肿瘤坏死（,1900,）,W.Coley,用细菌提取物进行肿瘤治疗,Shear,从细菌提取物分离到与肿瘤坏死有关的,LPS,（,1944,）,G.Algire,发现,LPS,通过诱发低血压、肿瘤细胞,缺氧而导致肿瘤出血性坏死,O,Malley,发现,LPS,的作用是由一种血清因子,（,tumor-negrotizing factor,）,介导,1985,被命名为肿瘤坏死因子,(TNF),26,细胞来源,:,各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等,启动瀑布式炎症级联反应,参与组织细胞损伤,激活凝血系统和补体系统,参与创伤后的高代谢,27,TNFa,启动瀑布式炎症级联反应,Complex I,Intracellular,Extracellular,TNFR1,DD,DD,DD,DD,DD,TRADD,RIP1,DD,RIP1,DD,TRAF2,TRAF2,TNF,a,Activation of,NF,B,MAPK,Nucleus,P,NF,B,CREB,AP-1,促进炎症介质的生成,28,Intracellular,Extracellular,TNFR1,DD,DD,DD,cPLA,2,=,Ca+dependent,cytosollic,phospholipase,A2,cPLA,2,Activation of,花生四烯酸,Phosphatidylcholin,cPLA,2,前列腺素类,白三烯类,二十烷类,敏感的受体,Oxygen radical-containing lipids and reactive oxygen species(ROS),破坏线粒体膜,TNF,a,TNFa,参与组织细胞损伤,29,白介素,1,（,interleukin 1,IL-1),IL1,&IL1,17Kd mw,主要由单核,-,巨噬细胞产生,引起发热,激活巨噬细胞和内皮细胞参与炎症反应,30,干扰素,(,interferon,IFN),1957,年发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可,干扰另一种病毒的感染和复制,单核细胞分泌,IFN,成纤维细胞分泌,IFN,活化,T,细胞,/NK,细胞分泌,IFN,(II,型,),激活巨噬细胞、中性粒细胞、,NK,细胞和血管内皮细胞,抑制病毒复制,抑制细胞增生,参与免疫调节,抗肿瘤,(I,型,),31,其他的细胞因子,细胞因子,来源,主要作用,IL-2,T,淋巴细胞,活化淋巴细胞、巨噬细胞,IL-6,巨噬细胞,活化淋巴细胞和其他细胞,IL-8,巨噬细胞,趋化,PMN,类化学趋化因子,广泛,趋化,PMN,类化学趋化因子,广泛,趋化单核细胞,32,细胞因子泛滥的机制,33,炎症介质的种类,细胞源性,血浆源性,细胞因子,补体,脂类炎症介质,缓激肽,粘附分子,纤维蛋白原降解产物,氧自由基与,NO,34,花生四烯酸,白三烯类,环加氧酶,5-,脂加氧酶,前列腺素类,血栓烷类,Cell Damage,Cell Membrane Phospholipids,（,2,）脂类炎症介质泛滥,活化,PMN,平滑肌收缩,促进血小板聚集,血管收缩,血管扩张,血管壁通透性增加,35,血小板活化因子,(,platelet activating factor,PAF),Modified,phospholipid,(,C12-C18 fatty acid),由多种细胞产生,活化血小板，引起血小板粘附、聚集；,活化和巨噬细胞分泌细胞因子；,增加血管的通透性。,36,炎症介质的种类,细胞源性,血浆源性,细胞因子,补体,脂类炎症介质,缓激肽,粘附分子,纤维蛋白原降解产物,氧自由基与,NO,37,内皮损害,血管阻塞,缺血,水肿出血,血栓形成,抗黏附分子单抗,黏附,聚集,炎症,刺激,中性粒细胞黏附引起器官损伤的机制,（,3,）粘附分子类表达增多,38,炎症介质的种类,细胞源性,血浆源性,细胞因子,补体,脂类炎症介质,缓激肽,粘附分子,纤维蛋白原降解产物,氧自由基与,NO,39,（,4,）氧自由基与,NO,次黄嘌呤,黄嘌呤,+H,2,O,2,+,O,2,尿酸,+H,2,O,2,+O,2,O,2,O,2,黄嘌呤氧化酶,O,2,NADPH,oxidase,NADPH,NADP,+,n,e,u,t,r,o,p,h,i,l,细胞结构和功能损伤,40,炎症介质的种类,细胞源性,血浆源性,细胞因子,补体,脂类炎症介质,缓激肽,粘附分子,纤维蛋白原降解产物,氧自由基与,NO,41,C,3a,C,5a,PMN,（,5,）血浆源性炎症介质大量活化,内毒素,内皮细胞,靶细胞,氧自由基,溶酶体酶,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,组胺,扩张血管,增加血管通透性,42,血管内皮细胞损伤,组织损伤,内、外源性凝血途径激活,凝血酶,广泛的微血栓形成，,器官微循环障碍,43,（二）促炎介质,/,抗炎介质平衡失调,抗炎物质,主要作用,PGE,2,抑制免疫功能,IL-4,抑制巨噬细胞产生细胞因子,IL-10,抑制巨噬细胞产生细胞因子,IL-13,抑制巨噬细胞产生,TNF,、,IL-1,STNFR,降低血中,TNF,浓度,IL-1ra,与,IL-1,同源，但无活性，可占据,IL-1,受体位置,糖皮质激素,抑制炎症介质的释放,44,创伤、感染、休克、烧伤等,细菌内毒素、氧自由基、补体、激肽、凝血系统活化,局限炎症,足够的免疫反应,全身过度反应,炎症控制,炎性细胞因子失控性释放,组织、器官损伤,MODS,其他激发因素,SIRS/CARS,Bone,提出促炎与抗炎介质平衡失调学说,45,一、对,MODS,的认识过程,Tilney(1973)sequential system failure,(,序贯性系统衰竭,）,Eiseman,(1976)multiple organ failure,（,MOF,）,Border,(,1976)multiple system organ failure,（,MSOF,）,Demling,（,1988,）,创伤后多系统器官衰竭,ACCP/SCCM(1991)MOF,MODS,第三节 多器官功能障碍,46,4th International Shock Congress,(1999,费城）,MODS=SIRS?,赞成派,（,John Marshall),怀疑派,（,Arthus,Baue,),SIRS MODS MOF,sick sicker very sick,SIRS,是一个过程，,MODS,是它的结局,MODS,发生的本质是,SIRS,.,47,二、分型,1.,单相速发型（原发性）：原始损伤直接引起。,创伤、休克,迅速,2.,双相迟发型（继发性）：,并非损伤直接引起，主要是机体异常反应的结果。,创伤、休克,缓解期,SIRS,CARS,MODS,MODS,48,MODS,区别于其它器官衰竭的临床特点,MODS,患者发病前器官功能良好。,衰竭的器官往往不是原发因素直接损伤的器官。,从最初打击到远隔器官功能障碍有几天的间隔。,MODS,病情发展迅速，死亡率高。,除非到终末期，,MODS,可以逆转，治愈后功能,完全恢复。,49,三、机体主要器官的功能和代谢障碍,肝,肾,系统器官衰竭的发生率,50,衰竭器官数目,急症外科,脾创伤,拟杆菌属脓毒症,腹内脓肿,2,个,60%,41%,67%,63%,3,个,85%,59%,80%,79%,4,个,100%,100%,100%,100%,553,例,MSOF,衰竭器官的数目与死亡率的关系,51,（一）肺功能不全,(,respiratory insufficiency,),发生急性呼吸窘迫综合征,(,acute respiratory distress syndrome,，,ARDS,),进行性呼吸困难和紫绀,PaO,2,34.2mol/L,ALT,、,AST,、,LDH,、,AKP,在正常值上限的,2,倍以上,（二）肝功能不全,(hepatic,insufficiency),原因：,各种病因引起肝血流量减少,肝库普弗细胞释放炎症介质,54,血清肌酐,177mol/L,血清尿素氮,18mmol/L,（三）肾功能不全,(,renal,insufficiency,),原因：,肾血液灌注减少,循环中毒素的损伤作用,55,发生应激性溃疡,溃疡出血,600ml/24h,（四）胃肠道功能不全,突然发生低血压,心指数,2L/min.m,2,对正性肌力药物不起反应,（五）心功能不全,56,血小板,5010,9,/L,凝血酶原时间延长为正常值的,2,倍以上,纤维蛋白原,200mg/dl,血中出现,FDP,（六）凝血系统功能障碍,（七）免疫系统功能障碍,MODS,早期,免疫系统被激活,MODS,晚期,免疫系统处于抑制状态,57,高分解代谢：高耗氧量、高血糖症、负氮平衡,组织氧债增大,机体所需的氧耗量与实测氧耗量之差称为氧债。,组织摄取氧障碍,组织利用氧,障碍,（八）代谢障碍,（九）中枢神经系统功能障碍,蛋白质分解产生的氨基酸中，支链氨基酸,较少，芳香族及含硫氨基酸较多。,58,病死率,败血症,休克,53-63%,20-53%,重度败血症,750,000,7-17%,败血症,2,000,000,发病率,第四节,防治原则,59,二、及时补足血容量，防治休克和缺血,-,再灌注损伤,选择性消化道去污染法,（,SDD,）,一、防治感染和创伤,三、尽可能由胃肠道进食,60,五、代谢支持,四、阻断炎症瀑布反应,61,“,Death by Cytokine Storm,”,62,Randomised Controlled Trials of Immunotherapy in Sepsis and Septic Shock,IL-1-RA3189835%31%,Antibradykinin,275536%39%,Anti-PAF287050%45%,Anti-TNF8413241%40%,Soluble TNR268838%40%,NSAIDs,351440%37%,Steroids9126735%39%,All studies,3312,034,38%38%,Mortality,No.of TrialsTotal Patients PlaceboTherapy,63,Cytokines:The web with no spider,64,Anti-TNF,Obstructing the Sepsis Cascade:,Attack Multiple hubs.,Drug Companies will have to co-operate!,Anti-,NFkB,Anti-HMG1,65,THE END,66,