抗肿瘤药物医学课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗恶性肿瘤药物,内容提要,一、抗恶性肿瘤药,二、影响免疫功能的药物,学习目标：,1.,熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义,。,2.,掌握抗癌药物作用的,细胞生物学机制与生化,机制及共同的不良反应,。,3.,了解肿瘤细胞的耐药机制。,4.,熟悉各类,抗癌药的主要适应证及用药原则,。,5.,了解影响免疫功能的药物。,概 述,肿瘤的发病情况,目前治疗措施：,化疗、放射、手术,、中医、免疫疗,法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体,五年生存率,化疗前 化疗后,妊娠滋养细胞疾病,绒毛膜癌,20 8590,恶性葡萄胎,20 90,急性白血病,0 50,药理学基础,一、抗肿瘤药作用机制,（一）抗肿瘤作用的细胞细胞生物学机制,肿瘤细胞的特点：,与,细胞增殖有关的基因被开启或激活，而,与,细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为,不受机体控制的无限增殖状态,。,1,、增殖细胞群,-,治疗靶向,增长迅速的肿瘤,其,GF,较大,对药物敏感。,2,、非增殖细胞群,肿瘤细胞的组成：,包括静止期细胞、无增殖力细胞,(,已分化,细胞,),和死亡细胞三部分，其中,静止期细,胞,对药物不敏感,是肿瘤复发的根源,。,GF,(growth fraction),生长比率,:,增殖细胞群在全细胞群,中的比率。,增殖周期中的细胞分期：,1.DNA,合成前期（,G1,期）：,DNA,的合成准备时期,2.DNA,合成期（,S,期）：,DNA,复制的时期,3.DNA,合成后期（,G2,期）：为有丝分裂作准备,4.,丝状分裂期（,M,期）：细胞一分为二,细,胞,增,殖,动,力,学,（二）抗肿瘤作用的生化机制,1.,干扰核酸的生物合成：,通过阻止,DNA,合成，,抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡,。,2.,直接影响,DNA,的结构与功能：,通过破坏,DNA,结构或抑制拓扑异构酶活性，影响,DNA,的复,制和修复功能。,3.,干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,：,药物可嵌入,DNA,碱基对之间，干扰转录过,程，阻止,m,RNA,的形成,。,4.,干扰蛋白质合成与功能,：,药物可干扰,微管装配和纺锤丝形成，干扰,核蛋白体功能，影响氨基酸供应。,药物可通过,补充或拮抗,调节体内激素平,衡,，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。,5.,调节体内激素平衡,：,二、抗肿瘤药的分类,周期非特异性药物,对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线,呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。,周期特异性药物,能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的,肿瘤细胞,量效曲线呈渐进线型。如作用于,S,期的抗代谢药物和作用于,M,期的长春碱等。,根据作用周期或时相分,其它,（,1,）影响核酸合成,(,抗代谢药,);,抗,肿瘤药的分类,根据抗肿瘤作用的生化机制,干扰核酸,合成药,二氢叶酸还原酶抑制药：甲胺蝶呤,胸苷酸合成酶抑制药：氟尿嘧啶,嘌呤核苷酸合成酶抑制药：巯嘌呤,核苷酸还原酶抑制药：羟基脲,DNA,多聚酶抑制药：阿糖胞苷,（,2,）直接破坏,DNA,结构和功能,;,破坏,DNA,的药,DNA,交联剂,:,氮芥,环磷酰胺,塞替哌,破坏,DNA,的铂类配合物：,顺铂,破坏,DNA,的抗生素,:,丝裂霉素,博来霉素,拓朴异构酶抑制药,:,喜树碱,鬼臼毒素衍生物,DNA,多聚酶抑制药：阿糖胞苷,（,3,）,干扰转录过程阻止,RNA,合成,;,如,多柔比星,、,放线菌素,D,等。,（,4,）影响蛋白质合成与功能；,如,长春碱类、紫杉醇类、三尖杉生,物碱类、,L-,门冬酰胺酶,等,。,（,5,）影响体内激素平衡,;,如,糖皮质激素、雌激素、雄激素、选,择性雌激素受体拮抗药,-,他莫昔芬。,（,6,）其它。,抗,肿瘤药的分类,根据药物化学结构和来源分,烷化剂,：,氮芥，环磷酰胺,抗代谢药,：,甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基 脲，阿糖胞苷,抗肿瘤抗生素,：,阿霉素，丝裂霉素,抗肿瘤植物成分药,：,长春新碱，喜树碱,激素类药,：,地塞米松，他莫昔芬,其它药物,：,顺铂，门冬酰胺酶，干扰素,全身性肿瘤,如,：,造血系统恶性肿瘤,白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤,2.,某些化疗效果好的实体瘤：,皮肤癌、绒,癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。,3.,作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗,4.,晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法,三、抗,肿瘤药的适应征,耐药性,毒性反应大,四、化疗的存在的问题,天然耐药性,（,natural resistance,）,：,对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的,G0,期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。,获得性耐药性,（,acquired resistance,）,：,有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。,五、耐药性及耐药机制,多药耐药性,（,multidrug resistance,，,MDR,）,多向耐药性,（,pleiotropic,drug resistance,）,：,是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。,耐药机制：,1,、改变跨膜转运机制,使药物不能通过正常方式到达肿瘤细,胞的作用部位。,2,、产生特殊的膜蛋白,如糖蛋白，加速药物从细胞内泵,出细胞外。,3,、改变代谢途径,使药物作用靶点发生变化，失去抗,代谢作用。,4,、产生耐药基因,其表达产物可修复药物损伤的,DNA,，,使障碍肿瘤细胞凋亡。,（一）近期毒性之一,共有的毒性反应,骨髓毒性,白细胞，血小板减少,特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶,胃肠毒性,恶心、呕吐（尤其是烷,化剂，抗代谢药多见）,毛囊毒性,皮肤及毛发损害，脱发,六、抗肿瘤药的不良反应,（二）近期毒性之二,特有的毒性反应,肾毒性及膀胱毒性,环磷酰胺,（出血性膀胱炎）,肺毒性,：,博来霉素，环磷酰胺,心肌毒性,：,阿霉素，柔红霉素，顺铂,神经毒性,：,长春新碱,耳毒性,：,顺铂,免疫抑制、肝毒性,（三）远期毒性,不育、致突变、致畸,致癌：,第二原发性肿瘤,七、抗恶性肿瘤药的用药原则,临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，以提高疗效，延缓耐药性的产生，减弱药物毒性等。,一般原则如下：,1,根据细胞增殖动力学规律,增长,缓慢的实体瘤,，其,G,0,期细胞较多，,一般,先用周期非特异性药物,，杀灭增殖,期及部分,G,0,期细胞，使瘤体缩小而驱动,其余,G,0,期细胞进入增殖周期。,继用周期,特异性药物,杀死之。,相反，对,生长比率高的肿瘤,如急性白血病，则,先用,杀灭,S,期或,M,期的,周期特异性药物,，,以后再用周期非特异性药物,杀灭其他各期细胞。待,G,0,期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。,2,从抗肿瘤药物的作用机制考虑,不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能,增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合,用,。,3,从药物的毒性考虑,多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼,松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制,作用较少，可合用以降低毒性并提高,疗效。,4,从抗瘤谱考虑,胃肠道腺癌,宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝,裂霉素等。,鳞癌,可用博来霉素、甲氨蝶呤等。,肉瘤,可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。,主要作用于,S,期，属周期特异性药物。,一、干扰核酸生物合成的药物,常用抗肿瘤药,共性：,主要干扰,DNA,合成，也能抑制,RNA,合成，从而抑制蛋白质合成，,瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。,选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。,目前较常用的药物有：,1,.,二氢叶酸还原酶抑制药,甲氨蝶呤（,MTX,）,2,.,阻止嘧啶类核苷酸形成的药,5-,氟尿嘧啶（,5-FU,）,3.,嘌呤核苷酸互变抑制药,6-,巯基嘌呤（,6-MP,）,4.,核苷酸还原酶抑制药,羟基脲（,HU,）,5.DNA,多聚酶抑制药,阿糖胞苷（,Ara,-C,）,药物,作用时期,作用机制,临床应用,甲氨蝶呤,（,MTX,）,（,-,）脱氧胸苷酸合成,儿童急白；绒癌；实体瘤,骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌,5-,氟尿嘧啶,（,5-FU,）,S,期,（,-,）脱氧胸苷酸合成,消化道癌；女性癌；,皮肤癌；头颈部肿瘤,6-,巯嘌呤,（,6-MP,）,S,期,（,-,）嘌呤核苷酸合成,急淋；慢粒；绒癌,羟基脲,（,HU,）,S,期,（,-,）核苷酸还原酶,慢粒；,黑色素瘤；结肠癌；,头颈部癌,阿糖胞苷,（,Ara,-C,）,S,期,-DNA,多聚酶,干扰,DNA,复制,急粒；,消化道癌,单核细胞白血病,二、影响,DNA,结构与功能的药物,1.,烷化剂,特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。,抗瘤谱广,选择性高,作用机制：与,DNA,或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应,交叉联结或脱嘌呤,DNA,链断裂或复制时碱基配对错码,DNA,结构和功能损害,/,细胞死亡。,药物,作用时期,作用机制,临床应用,氮芥,（,HN,2,）,非特异性,破坏,DNA,结构,霍杰金病；,非霍杰金淋巴瘤,环磷酰胺,（,CTX,）,非特异性,经,C,色素,P-450,氧化生成醛磷酰胺烷化,广谱；恶性淋巴瘤；,骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌,噻替派,（,TSPA,）,非特异性,破坏,DNA,结构,广谱；乳腺癌；卵巢癌,肝癌；恶性黑色素瘤膀胱癌,白消安,（马利兰）,非特异性,破坏,DNA,结构,慢性粒细胞白血病,慢粒急性变无效,卡莫司汀,非特异性,破坏,DNA,结构,脑瘤；骨髓瘤,；,恶性淋巴瘤,2.,破坏,DNA,的铂类配合物,药物,作用,时期,作用机制,临床应用,顺铂,DDP,非特异性,与,DNA,交叉联结,广谱：头颈部磷癌；卵巢癌非精原细胞性睾丸肿瘤；,膀胱癌；前列腺癌；,淋巴肉瘤；肺癌等。,卡铂,DCP,非特异性,与,DNA,交叉联结,小细胞肺癌；头颈部肿瘤；,卵巢癌，睾丸癌等。,3.,破坏,DNA,的抗生素类,药物,作用时期,作用机制,临床应用,丝裂霉素,MMC,非特,异性,断裂,DNA,单链，,抑制其复制,广谱；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；,恶性淋巴瘤等。,博莱霉素,BLM,非特,异性,（,G,2,;S,期）,与,Cu,2+,或,Fe,2+,络合，,促进氧自由基生成,断裂,DNA,单链,磷状上皮细胞癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈）,4.,拓朴异构酶（,I,或,II,）,抑制药,药物,作用时期,作用机制,临床应用,喜树碱,（,CTP,）,非特,异性,（,S,期）,干扰,DNA,拓扑异构酶,胃癌；绒癌；急慢粒,恶性葡萄胎；,恶性淋巴瘤；膀胱癌,鬼臼毒素类,依托泊苷,S;G,2,期,干扰,DNA,拓扑异构酶,II,肺癌；睾丸癌；,恶性淋巴瘤等。,三、干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,药物,作用时期,作用机制,临床应用,放线菌素,DACT,非特,异性,(G,1,期,),嵌入,DNA,（,G-C,）,碱基对之间，,阻碍,RNA,多聚酶的功能，,抑制,RNA,的合成,绒癌；恶性葡萄胎；,霍杰金病；,恶性淋巴瘤；,多柔比星,ADM,非特,异性,(S,期,),嵌入,DNA,碱基对之间，阻碍,RNA,转录，抑制,RNA,的合成,急慢粒；恶性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小细胞肺癌；胃癌,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,药物,作用时期,作用机制,临床应用,长春碱类,（,VLB,）,M,期,干扰纺锤丝微管蛋白的合成，影响微管装配和纺锤丝的形成,VLB,：,急性白血病恶性淋巴瘤、绒癌,VCR,：,儿童急淋。,紫杉醇,paclitaxel,M,期,与微管蛋白结合，影响纺锤丝的形成,卵巢癌；,乳腺癌有特效。,三尖杉,酯碱,M,期,干扰核蛋白体功能,急性粒细胞白血病,急单核细胞白血病,门冬酰,胺酶,G,2,期,水解血清中的门冬酰胺，缺乏门冬酰胺供应，抑制癌细胞生长,急性粒细胞白血病,药物,作用时期,作用机制,临床应用,雌激素,1.,负反馈抑制下丘脑,-,垂体,-,皮质释放,雄激素,2.,直接对抗雄激素,前列腺癌；,绝经期乳腺癌,雄激素,抑制垂体前叶分泌促卵泡激素减少雌激素分泌，,对抗雌激素,晚期乳癌或,乳癌骨转移,他莫昔芬,雌激素竞争,性拮抗剂,乳腺癌；卵巢癌,肾上腺皮质激素,抑制淋巴组织，,使淋巴细胞溶解,急慢淋；,霍杰金病,恶性淋巴瘤；,非霍杰金,淋巴瘤,五、调节体内激素平衡的药物,影响免疫功能的药物,免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。,当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。,免疫应答反应分：,感应期,是巨噬细胞和免疫活性细胞处,理和识别抗原阶段；,增殖分化期,是免疫活性细胞被抗原激,活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段,；,效应期,致敏淋巴细胞或抗体与相应靶,细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液,免疫效应。,影响免疫功能的药物：,1,、免疫抑制药,（,immunosuppressive drugs,）,2,、,免疫增强,（,immunopotentiating,drugs,）,一、免疫抑制药,共同特点,：,缺乏选择性和特异性，对正,常和异常免疫反应均有抑制作用；对初,次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次,则弱；药物作用与给药时间、抗原刺激,时间间隔和先后顺序密切相关；多数有,非特异性抗炎作用。,1.,器官移植,:,防止排斥反应，有良好的治疗效果,2.,自身免疫性疾病,:,只能缓解症状,不能根治,免疫抑制药的临床适应证及评价,感染,致癌,致畸及不育,免疫抑制药的共同不良反应,主要药物,：,环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，,抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、,6-,巯,嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴,细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。,二、免疫增强药,特点：,增强机体特异性免疫功能。,主要用途,1.,免疫缺陷病,2.,慢性感染性疾病,3.,肿瘤的辅助治疗药。,主要药物：,免疫佐剂，干扰素，依他西脱，,胸腺素，转移因子，左旋咪唑，,白细胞介素,2,，异丙肌苷等。,