抗真菌药物疗效总结.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗真菌药物疗效总结及指南推荐,1,主要内容,特殊人群药物应用,曲霉菌感染及指南,念珠菌感染及指南,治疗原则及药物简介,侵袭性真菌感染现状,2,定义,侵袭性真菌感染,（,invasive fungal infection,IFI,）又称深部真菌感染，指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程。当前国内外学者把,IFI,称为侵袭性真菌病（,IFD,）,浅部真菌感染,主要侵犯皮肤表层、角质层、毛发、和指甲。,3,念珠菌血症,器官移植受者,艾滋病患者,已跃居院内血源性感染的第四位,发病率为,20%,40%,约占医院获得性感染的,8,15%,发病率上升,ICU,患者,发生真菌感染的可能性高达,90%,发病率,4,病死率达,30%,60%,，有报道称侵袭性念珠菌感染的归因致死率高达,47%,，其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其它念珠菌。,病死率高达,58%,90%,，明显高于念珠菌感染。,侵袭性念珠菌感染,侵袭性曲霉感染,病死率高,*,2007,年中性粒细胞减少发热管理指南尚未发表,病死率,5,又称,假丝酵母菌,以念珠菌为主（约,80%,），其中白色念珠菌是最常见的病原菌,(,占,40%,60%),。,但近年来非白念珠菌,(,如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等,),感染的比例在逐渐增加。,居第二位约占（,5.9%,12%,）,最常见的是烟曲霉，其次是黄曲霉和黑曲霉，焦曲霉和土曲霉较少见。,念珠菌,曲霉菌,主要致病菌,6,主要内容,特殊人群药物应用,曲霉菌感染及指南,念珠菌感染及指南,治疗原则及药物简介,侵袭性真菌感染现状,7,深部真菌病治疗原则,合理,选择,药品,积极治疗原发病,增强机体免疫功能,疗程需,较长,一般,6-12,周,或更长,根据病情有指征时进行外科手术治疗,8,合理选择抗真菌药物,药物,选用,药物特点,药物的抗真菌谱，抗菌活性,各种抗真菌药物体内过程的差异及毒性反应,病原真菌及感染类型,念珠菌、曲霉、隐球菌等,是否为耐药菌,感染的部位，类型等,病情,是否有粒细胞减少,确诊、临床诊断、拟诊、高危患者,以前是否应用过抗真菌药物,价格,疗程长，价格贵患者难以承受,9,抗真菌药物发展的过程,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,#of drugs,Nystatin,B,两性霉素,B,Griseofulvin,5-FC,Miconazole,Ketoconazole,Year,Fluconazole,氟康唑,Itraconazole,伊曲康唑,Caspofungin,科赛斯,Voriconazole,伏立康唑,Micafungin,米卡芬净,Anidulafungin,Posaconazole,泊沙康唑,MoAbs,?,两性霉素,B,脂质体,Terbinafine,10,抗真菌药物的分类,类别,药物,作用机制,特点,多烯类,两性霉素、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素,与细胞膜上麦角甾醇结合，引起钾离子和其它成分的过分流失而导致真菌细胞的死亡,通过肾脏代谢,副作用：对肾脏代谢毒性大，低钾,/,镁血症,棘白菌素,卡泊芬净、米卡芬净、安尼芬净、,aminocandin,非竞争性抑制大多数真菌细胞壁中重要物质,(1,3)-D-,葡聚糖的合成，导致细胞壁脆弱后细胞膨胀致死,肝脏代谢，但是不通过,CYP450,途径副作用小，药物安全性高,唑类,克霉唑、咪康唑、酮康唑,/,氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，雷氟康唑,完全抑制细胞膜上的麦角甾醇合成酶,P450,酶中,14,脱甲基酶的功能，导致真菌细胞死亡,肝代谢副作用：药物间相互作用对肝代谢的影响,11,主要抗真菌药物的抗菌谱,白色念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,光滑念珠菌,新型隐球菌,夹膜组织胞浆菌,皮炎牙生菌,粗球孢子菌,巴西副球孢子菌,卡氏肺孢子虫,曲霉菌属,毛霉菌属,根霉菌属,镰刀菌属,两性霉素,B,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑,雷夫康唑,卡泊芬净,米卡芬净,阿尼芬净,真菌,12,主要内容,特殊人群药物应用,曲霉菌感染及指南,念珠菌感染及指南,治疗原则及药物简介,侵袭性真菌感染现状,13,317,例随机接受氟康唑或两性霉素,B,治疗,显示：氟康唑的疗效与两性霉素,B,相当,Winston DJ et al.Am J Med.2000;108(4);282-289,.,P=NS,发生率,(%),念珠菌感染临床研究,14,念珠菌感染临床研究,研究设计,样本量,治疗分组,总有效率,P,值,Mora-Duarte,NEJM,2002,*,双盲,239,卡泊芬净,70/50 mg,80.7%,(71/88),0.03,两性,霉素,B,0.6-1.0 mg/kg/d,64.9%,(63/97),BJ,Kullberg,2005,$,随机,开放,对照,422,伏立康唑,6,3 mg/kg/12hr,44%,(101/248),0.78,两性,霉素,B,氟康唑,AMB:0.7-1.0 mg/kg/d,Flu,:400mg/d,46%,(50/122),*,：包括了粒细胞减少和非粒细胞减少患者；疗效评估为接受,IV,研究治疗,5,天,无合并抗真菌治疗,而且没有改变试验方案的,MITT,患者,$:,非粒细胞减少患者,;,疗效评估为治疗结束后周时的治疗成功率,1.Mora-Duarte et al.,N,Engl,J Med 2002;351:1391-4022.BJ,kullberg,et al.Lancet 2005;366:1435-1442,15,念珠菌感染临床研究,粒细胞减少患者,Walsh,NEJM 2004,(n=1095),Walsh,NEJM 2002,(n=837),对照,卡泊芬净,脂质体两性霉素,B,伏立康唑,脂质体两性霉素,B,病例数,539,556,422,415,研究设计,双盲,开放,治疗剂量,70,50mg/d,3mg/kg/d,6,3 mg/kg/12hr,3mg/kg/d,总有效率,*,33.9%,33.7%,26%,30.6%,95%CI,-5.6 6.0,-10.6-1.6,卡泊芬净经验性治疗中性粒细胞减少的发热患者，疗效与脂质体两性霉素,B,相当,由于与脂质体两性霉素,B,的比较超出了,10%,的非劣效界值，因此伏立康唑的经验性治 疗适应症未得到,FDA,批准,1.Walsh et al.,N,Engl,J Med 2004;351:1391-402,；,2.Walsh et al.,N,Engl,J Med 2002;346:225-234,16,2009IDSA,念珠菌病指南的推荐治疗,念珠菌血症,首选治疗,备选治疗,评论,念珠菌血症,(,非中性粒细胞缺乏,),(1),氟康唑,(A-I),(2),棘白菌素*,(A-I),(1),两性霉素,B,脂质体,(2),两性霉素,B(A-I),(3),伏立康唑,(A-I),(1),对于近期使用过唑类药物的中重度患者推荐选择棘白菌素,(2),棘白菌素初始治疗的患者,如症状稳定且对氟康唑敏感建议转换为氟康唑治疗,念珠菌血症,(,中性粒细胞缺乏,),(1),棘白菌素,(A-II),(2),两性霉素,B,脂质体,(1),氟康唑,(B-III),(2),伏立康唑,(B-III),(1),对于多数患者推荐棘白菌素或两性霉素,B,脂质体,(2),氟康唑推荐用于近期未使用过唑类药物且病情较轻的患者,(3),当需要覆盖霉菌时,推荐使用伏立康唑,17,2009IDSA,念珠菌病指南的推荐治疗,不同部位,尿路感染,首选治疗,备选治疗,评论,无症状膀胱炎,通常不需治疗,有症状膀胱炎,氟康唑,(A-III),200mg(3mg/kg)X14,天,(1),两性霉素,B(B-III),(2),氟胞嘧啶,(B-III),(1),备选治疗在氟康唑耐药时使用,(2),两性霉素,B,膀胱冲洗仅推荐用于治疗氟康唑耐药的念珠菌膀胱炎,肾盂肾炎,氟康唑,(B-III),200-400mg(3-6mg/kg)X14,天,(1),两性霉素,B,氟胞嘧啶,(2),氟胞嘧啶,14,天,(B-III),对患有念珠菌肾盂肾炎并怀疑播散性念珠菌病的患者，治疗同念珠菌血症,尿路真菌球,(1),首先考虑手术切除,(B-III),(2),氟康唑,(B-III),(3),两性霉素,B,氟胞嘧啶,对患有念珠菌肾盂肾炎并怀疑播散性念珠菌病的患者，治疗同念珠菌血症,18,2009IDSA,念珠菌病指南的推荐治疗,呼吸道分泌物中分离出念珠菌,首选治疗,备选治疗,评论,呼吸道分泌物中分离出念珠菌,不推荐治疗,(A-III),下呼吸道念珠菌感染罕见,确诊需要组织病理学证据,19,指南总结,氟康唑占重要地位,非粒缺念珠菌血症,非粒缺念珠菌病经验性抗真菌治疗,慢性播散性念珠菌病病情稳定者,首选氟康唑,泌尿系统、骨关节念珠菌感染,皮肤粘膜念珠菌感染,两性霉素,B,或棘白菌素治疗稳定后的序贯用药,20,指南总结,棘白菌素类地位显著提升,1.,棘白菌素类对所有念珠菌类都具有显著的抗真菌活性,2.,棘白菌素类,念珠菌血症治疗成功率约为,75%,3.,卡泊芬净经验性治疗疗效与,AmB,相当,4.,棘白菌素类安全性良好，药物间相互作用少,2004,2009,Clinical Infectious Disease 2004;38:161-89,棘白菌素类推荐力度加大的原因：,20042009,年间发表的研究显示,1.,棘白菌素类对所有念珠菌类都具有显著的抗真菌活性,2.,棘白菌素类,念珠菌血症治疗成功率约为,75%,3.,卡泊芬净经验性治疗疗效与,AmB,相当,4.,棘白菌素类安全性良好，药物间相互作用少,念珠菌血症,经验性治疗,非中性粒细胞减少,中性粒细胞减少,非中性粒细胞减少,中性粒细胞减少,首选,AmB,、氟康唑或卡泊芬净,首选,AmB,或,LFAmB,或卡泊芬净,AmB,或氟康唑,AmB,或伊曲康唑,（卡泊芬净和其他棘白菌素在该人群中的作用尚不明确）,首选棘白菌素类或氟康唑,首选棘白菌素类或,LFAmB,首选棘白菌素类或氟康唑,卡泊芬净、,LFAmB,或伏立康唑,21,主要内容,特殊人群药物应用,曲霉菌感染及指南,念珠菌感染及指南,治疗原则及药物简介,侵袭性真菌感染现状,22,患者百分比(%),95%CI(10.4-32.9)*,P=0.02,伏立康唑,治疗,侵袭性曲霉病,的疗效显著优于两性霉素,B,17.,Herbrecht,R et al.N Eng J Med.2002;347(6):408-415.,曲霉菌感染临床研究,23,有效率(%),17.,Herbrecht,R et al.N Eng J Med.2002;347(6):408-415.,曲霉菌感染临床研究,24,卡泊芬净治疗曲霉,在关于侵袭性曲霉菌感染的临床研究中,没有研究对单独使用棘球白素类药物作为初始治疗的治疗效果进行评估。,在使用棘球白素作为,补充治疗,的多中心研究中,卡泊芬净治疗两性霉素,B,、伊曲康唑等药物治疗无效的侵袭性曲霉菌病患者,总有效率达,45%,；,有效,45%,无效,55%,补充治疗,曲霉菌感染临床研究,25,感染类型,首选 备选,侵袭性肺曲霉病,伏立康唑（第一天,6mg/kgIV q12h,随后,4mg/kg IV q12h,；,口服剂量为,200mg q12h,一次）,L-AMB(3-5 mg/kg/d IV),ABLC(5 mg/kg/d IV),卡泊芬净（第一天,70mg IV,随后,50 mg/d IV),米卡芬净（,100,150 mg/d IV,；,尚未确定标准剂量,c,),泊沙康唑（初始剂量,200mg QID,病情稳定后改为,400mg BID,po.,d,),伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定,),e,a,大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。,b,备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者,c,已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。,d,泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。,e,伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为,600mg/dX3,天，随后,400mg/d,。,虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。,IDSA,曲霉病诊疗指南推荐,肺曲霉,26,在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时,及早,进行抗真菌治,疗,(A-I).,推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的,首选,初始,治疗,(A-I,).,补救治疗的药物包括,LFABs(A,-II),、,帕沙康唑,(B-II),、,伊曲康唑,(B-II),、,卡泊芬,净,(B-II),或米卡芬净,(B-II).,需在明确诊断的情况下进行补救治疗,.,然而在,伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺,曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗,.,由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗,(B-II).,对于侵,袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是,逆转免疫缺陷状态,(,如减少皮质激,素的剂量,),或从粒缺中恢复,.,IDSA,曲霉病诊疗指南推荐,27,感染类型,首选 备选,曲霉球,g,不需要药物治疗或外科切除,伊曲康唑或伏立康唑；与侵袭性肺曲霉病相似,曲霉性骨髓炎和脓毒性关节炎,f,与侵袭性肺曲霉病相似,中枢神经系统曲霉病,与侵袭性肺曲霉病相似,与侵袭性肺曲霉病相似,过敏性鼻窦曲霉病,无需治疗或伊曲康唑治疗,缺乏其它药物的资料,不同部位曲霉感染,IDSA,曲霉病诊疗指南推荐,f,在病例报告中大部分病例以两性霉素,B,脱氧胆酸盐为初始治疗。虽然在随机试验中以伏立康唑治疗的大部分病例由肺部侵袭性曲霉病构成，但伏立康唑在肺外或播散性曲霉感染中的成功治疗经验使我们推断伏立康唑在这些感染中同样有效，因此对这些感染的大部分患者推荐伏立康唑作为首选治疗。,28,治疗,侵袭性曲霉病的,首选用药,-,伏立康唑,伏立康唑初始治疗失败或不能耐受的患者可选用卡泊芬净，两性霉素,B,等，或联合用药,侵袭性曲霉菌,感染,经验性及抢先治疗可选两性霉素,B,，伏立康唑，伊曲康唑，卡泊芬净。,29,主要内容,特殊人群药物应用,曲霉菌感染及指南,念珠菌感染及指南,治疗原则及药物简介,侵袭性真菌感染现状,30,肝功能损害时抗真菌药物的选择,肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能,若无明显肝功能不全的临床表现，但转氨酶轻度升高，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；,若出现肝功能不全的临床表现且转氨酶升高至正常,5,倍，应考虑停药。停药后仍应密切监测肝功能。,伏立康唑在轻度或中度的肝功能不全患者中，第一天负荷量不变，之后维持剂量减半。,卡泊芬净中度肝功能障碍时需减量至,35mg/d,，若存在重度肝功能障碍应考虑进一步减量或停药。,31,肾功能损害时抗真菌药物的选择,主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整剂量,卡泊芬净,赋形剂磺丁,-,环糊精钠从肾脏代谢，肌酐清除率,50ml/min,时，不推荐静脉给药。口服制剂生物利用度达,95%,以上，可考虑改为口服用药,伏立康唑,赋形剂羟丙基,-,环糊精从肾脏代谢，肌酐清除率,50ml/min,，不需调整，,50ml/min,，剂量减半,氟康唑,32,药物名称,CVVH,CVVHD,或,CVVHDF,IHD,氟康唑,200,400 mg q24h,400,800 mg q24h,每次血透后给药一次,伏立康唑,4mg/kg,po,q12h,4mg/kg,po,q12h,伊曲康唑,血液透析前给药,卡泊芬净,无需调整剂量,两性霉素,B,两性霉素,B,脱氧胆酸盐,两性霉素脂质复合体,两性霉素,B,脂质体,0.4,1.0mg/kg,q12h,0.4,1.0mg/kg,q12h,3,5mg/kg q24h,3,5mg/kg q24h,3,5mg/kg q24h,3,5mg/kg q24h,血液透析用药,33,抗真菌药物的价格,名称,单价,常规日剂量价格,大扶康,257,514,伏立康唑片（进口）,4275,427,伏立康唑针（进口）,1335,2670,伏立康唑片（国产）,266,266,伏立康唑针（国产）,639,1268,卡泊芬净,1997,1997,米卡芬净,644,1932,两性霉素,B,50,50,两性霉素,B,脂质体,159,3180,34,国外近年陆续出台相关指南,EORTC/MSG,侵袭性真菌病定义,FUNGINOS,成人侵袭性真菌病治疗建议,EORTC/MSG,侵袭性真菌病修订定义,IDSA,曲霉病诊断指南,IDSA,念珠菌病诊断指南,ATS,成人肺部真菌感染治疗指南,-,35,-,2002,年,2011,年,2006,年,2009,年,2008,年,35,国内近年的侵袭性真菌诊治指南,2006,年,侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则（草案）,2007,年,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,2007,年,肺真菌病诊断和治疗专家共识,2009,年,儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南,-,36,-,2006,年,2009,年,2007,年,2007,年,36,谢谢,37,